Detimedac - skład
1 fiolka proszku do sporządzenia roztworu do wstrzyknięcia lub infuzji zawiera 100 mg lub 200 mg dekarbazyny w postaci cytrynianu (po odtworzeniu odpowiednio 10 mg/ml lub 20 mg/ml dakarbazyny).1 fiolka proszku do sporz. roztw. do inf. zawiera 500 mg lub 1g dekarbazyny w postaci cytrynianu (po odtworzeniu i końcowym rozcieńczeniu odpowiednio 1,4 - 2,0 mg/ml lub 2,8 - 4,0 mg/ml dakarbazyny).
Reklama
Detimedac - działanie
Dakarbazyna jest cytotoksycznym produktem leczniczym. Działanie przeciwnowotworowe jest wynikiem hamowania wzrostu komórek niezależnie od fazy cyklu komórkowego oraz blokowania syntezy DNA. Wykazano również, że ten produkt leczniczy ma działanie alkilujące, a ponadto może wpływać na szereg innych mechanizmów cytostatycznych. Uważa się, że dakarbazyna jako taka nie wykazuje działania przeciwnowotworowego. Jednak w wyniku demetylacji mikrosomalnej ulega ona szybkiej przemianie do 5-amino-imidazolo-4-karboksamidu i kationu metylowego, który odpowiada za działanie alkilujące produktu leczniczego. Po podaniu dożylnym dakarbazyna ulega szybkiej dystrybucji w tkankach. Wiązanie z białkami osocza wynosi 5%. Kinetyka w osoczu jest dwufazowa, przy czym okres półtrwania w fazie początkowej (faza dystrybucji) wynosi zaledwie 20 minut, a okres półtrwania w fazie końcowej wynosi 0,5 – 3,5 godzin. Dakarbazyna jest nieaktywna; w wyniku przemian metabolicznych w wątrobie, przebiegających z udziałem enzymów układu cytochromu P450, powstają N-demetylowane reaktywne formy HMMTIC i MTIC. Katalizowane są one przez CYP1A1, CYP1A2 i CYP2E1. MTIC ulega dalszym przemianom metabolicznym do 5-aminoimidazolo-4-karboksamidu (AIC). Dakarbazyna jest metabolizowana głównie w wątrobie, zarówno przez hydroksylację, jak i demetylację. Około 20 - 50% produktu leczniczego wydalane jest w postaci niezmienionej w procesie wydzielania w kanalikach nerkowych.
Reklama
Detimedac - wskazania
W monoterapii: czerniak złośliwy przerzutowy. W terapii skojarzonej: zaawansowana choroba Hodgkina, zaawansowane mięsaki tkanek miękkich u dorosłych (z wyjątkiem międzybłoniaka i mięsaka Kaposiego).
Reklama
Detimedac - przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Leukopenia i/lub małopłytkowość. Ciężka choroba nerek lub wątroby. Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce lub jednoczesne stosowanie fotemustyny. Ciąża i okres karmienia piersią.
Reklama
Detimedac - ostrzeżenia
W przypadku zaobserwowania objawów zaburzeń czynności wątroby lub nerek oraz objawów nadwrażliwości konieczne jest natychmiastowe przerwanie leczenia. Wystąpienie choroby wenookluzyjnej wątroby jest przeciwwskazaniem do dalszego leczenia dakarbazyną. Należy pamiętać o rzadko obserwowanych, ciężkich powikłaniach związanych z martwicą wątroby spowodowaną niedrożnością żył wątrobowych, które mogą wystąpić podczas stosowania dakarbazyny. Konieczne jest częste monitorowanie wielkości wątroby i parametrów czynnościowych oraz liczby krwinek (zwłaszcza granulocytów kwasochłonnych). W pojedynczych przypadkach u chorych z podejrzeniem choroby wenookluzyjnej wątroby, dobre efekty dawało wczesne leczenie dużymi dawkami kortykosteroidów (na przykład hydrokortyzonu w dawce 300 mg/dobę), w skojarzeniu z lub bez fibrynolitycznych produktów leczniczych takich jak heparyna lub tkankowy aktywator plazminogenu. Długotrwałe leczenie może prowadzić do skumulowanego działania toksycznego na szpik kostny. Potencjalne zahamowanie czynności szpiku wymaga starannego monitorowania liczby krwinek białych, erytrocytów i płytek. Toksyczny wpływ na hemopoezę może powodować konieczność czasowego odroczenia lub przerwania leczenia. Oprócz działania przeciwnowotworowego, dakarbazyna wykazuje również umiarkowane działanie immunosupresyjne. Pacjentów leczonych dakarbazyną nie należy szczepić żywymi szczepionkami. Można stosować szczepionki inaktywowane, jeżeli są dostępne. Nie zaleca się stosowania dakarbazyny w populacji dzieci i młodzieży do czasu uzyskania dodatkowych danych.
Reklama
Detimedac - ciąża
Dakarbazyna wykazuje działanie mutagenne, teratogenne i rakotwórcze u zwierząt. Należy przyjąć, że również u ludzi występuje zwiększone ryzyko powstania wad wrodzonych, dlatego stosowanie produktu leczniczego jest przeciwwskazane w okresie ciąży oraz podczas karmienia piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia. Mężczyznom należy zalecić stosowanie antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu.
Reklama
Detimedac - efekty uboczne
Często: niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość, brak łaknienia, nudności, wymioty. Niezbyt często: zakażenia, wypadanie włosów, przebarwienia, nadwrażliwość na światło, objawy grypopodobne. Rzadko: pancytopenia, agranulocytoza, reakcje anafilaktyczne, bóle głowy, zaburzenia widzenia, dezorientacja, ospałość, drgawki, parestezje twarzy, nagłe zaczerwienieni skóry twarzy, biegunka, martwica wątroby spowodowana chorobą wenookluzyjną (veno-occlusive disease, VOD), zakrzepica żył wątrobowych (zespół Budda-Chiariego, potencjalnie prowadzący do śmierci), zaburzenia czynności nerek, rumień, wysypka plamisto-grudkowa, pokrzywka, podrażnienie w miejscu podania, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (np. fosfatazy, AspAT, AlAT), zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi. Zmiany liczby krwinek (niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość) są częste, zależne od dawki i występują z opóźnieniem (wartości minimalne niejednokrotnie pojawiają się dopiero po 3-4 tygodniach). W rzadkich przypadkach opisywano pancytopenię i agranulocytozę. Objawy grypopodobne z uczuciem wyczerpania, dreszczami, gorączką i bólami mięśniowymi obserwowano sporadycznie podczas podawania dakarbazyny lub często w ciągu kilku dni po podaniu. Objawy te mogą powracać w trakcie kolejnej infuzji. Martwicę wątroby spowodowaną niedrożnością żył wewnątrzwątrobowych (chorobą wenookluzyjną wątroby) obserwowano w rzadkich przypadkach po podaniu dakarbazyny w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym. Opisany zespół chorobowy występował przeważnie podczas drugiego cyklu leczenia. Do objawów zalicza się gorączkę, eozynofilię, bóle brzucha, powiększenie wątroby, żółtaczkę i wstrząs; pogorszenie stanu chorego następuje szybko, w ciągu kilku godzin lub dni. Opisywano przypadki śmiertelne.
Detimedac - interakcje
Jednoczesne stosowanie fotemustyny może powodować ostrą toksyczność płucną (zespół ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych). Fotemustyny dakarbazyny nie wolno stosować jednocześnie. Stosowanie dakarbazyny jest możliwe dopiero po upływie co najmniej tygodnia od podania fotemustyny. Możliwe są interakcje o charakterze mielotoksycznym w przypadku wcześniejszego lub równoczesnego leczenia wywierającego szkodliwy wpływ na szpik kostny (w szczególności cytostatyki, napromienianie). Dakarbazyna jest metabolizowana przez układ cytochromu P450 (CYP1A1, CYP1A2 i CYP2E1). Fakt ten należy uwzględnić w przypadku równoczesnego stosowania innych produktów leczniczych metabolizowanych przez te same enzymy wątrobowe. Dakarbazyna może nasilać działanie metoksypsoralenu ze względu na działanie fotouczulające. Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce jest przeciwwskazane z uwagi na ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu choroby układowej. Należy unikać jednoczesnego podawania żywych (lub atenuowanych żywych) szczepionek z uwagi na ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu choroby układowej. Ryzyko jest większe u pacjentów, u których choroba już wcześniej zmniejszyła odporność. Zaleca się użycie szczepionki inaktywowanej, jeżeli jest dostępna. W chorobach nowotworowych zwiększa się ryzyko zakrzepicy, a zatem częste jest jednoczesne stosowanie przeciwzakrzepowych produktów leczniczych. U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwzakrzepowe należy zwiększyć częstotliwość monitorowania wskaźnika INR z uwagi na dużą zmienność międzyosobniczą parametrów krzepliwości oraz potencjalne interakcje pomiędzy przeciwkrzepliwymi, a cytostatycznymi produktami leczniczymi. Jednoczesne stosowanie z fenytoiną może zmniejszać wchłanianie fenytoiny z przewodu pokarmowego i zwiększać skłonność pacjenta do drgawek. Należy starannie rozważyć jednoczesne podawanie cyklosporyny (i w niektórych przypadkach takrolimusu), ponieważ te produkty lecznicze mogą nadmiernie zaburzać odporność i wywoływać zaburzenia limfoproliferacyjne. Podczas chemioterapii należy unikać hepatotoksycznych produktów leczniczych i alkoholu.
Detimedac - dawkowanie
Dożylnie. Poniżej opisano możliwe schematy podawania dakarbazyny. Bardziej szczegółowe informacje znajdują się w piśmiennictwie naukowym. Czerniak złośliwy przerzutowy. W iniekcji dożylnej w dawkach od 200 do 250 mg/m2 p.c./dobę przez 5 dni w odstępach 3-tygodniowych. Zamiast iniekcji dożylnej (bolusa), dakarbazynę można podać w krótkiej infuzji (w ciągu 15 do 30 minut). Preparat można również podać w dawce 850 mg/m2 p.c. w 1. dobie, a następnie podawać co 3 tygodnie w infuzji dożylnej. Choroba Hodgkina. Dożylnie w dawce dobowej 375 mg/m2 p.c. w odstępach 15-dniowych w skojarzeniu z doksorubicyną, bleomycyną i winblastyną (schemat ABVD). Mięsak tkanek miękkich u dorosłych. Dożylnie w dawkach dobowych 250 mg/m2 p.c. przez 1-5 dni w odstępach 3-tygodniowych w skojarzeniu z doksorubicyną (schemat ADIC). Czas trwania leczenia. Indywidualnie, uwzględniając rodzaj choroby i stopień jej zaawansowania, zastosowane leczenie skojarzone oraz odpowiedź na dakarbazynę i występujące u chorego działania niepożądane. W zaawansowanej chorobie Hodgkina zwykle zalecane jest 6 cykli chemioterapii skojarzonej ABVD. W czerniaku przerzutowym i zaawansowanym mięsaku tkanek miękkich, czas trwania leczenia zależy od skuteczności i tolerancji preparatu u danego pacjenta. Szczególne grupy pacjentów. Izolowana łagodna lub umiarkowana niewydolność nerek lub wątroby zwykle nie wymaga zmniejszenia dawki. U pacjentów ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek i wątroby wydłuża się czas wydalania dakarbazyny. Jednak obecnie brak jest zatwierdzonych zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki. Z uwagi na niewystarczającą liczbę danych, brak jest zaleceń dotyczących stosowania dakarbazyny u osób w podeszłym wieku. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania dakarbazyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 15 lat. Do czasu uzyskania dodatkowych danych, brak jest zaleceń dotyczących stosowania dakarbazyny w populacji dzieci i młodzieży. Sposób podawania. Dawki do 200 mg/m2 można podawać w wolnej iniekcji dożylnej. Większe dawki (od 200 do 850 mg/m2) należy podawać we wlewie dożylnym trwającym 15 do 30 minut. Przed podaniem preparatu zaleca się skontrolowanie drożności żyły przez przepłukanie jej 5 do 10 ml 0,9% roztworu chlorku sodu lub 5% glukozy. Te same roztwory należy zastosować po zakończeniu wlewu w celu wypłukania pozostałości preparatu z rurek infuzyjnych. Roztwory dakarbazyny 100 mg i 200 mg uzyskane po odtworzeniu przez dodanie wody do wstrzykiwań, bez dalszego rozcieńczania 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% glukozy, są hipoosmolarne (ok. 100 mOsmol/kg), dlatego należy je podawać w powolnej iniekcji dożylnej (np. trwającej ponad 1 minutę), a nie w postaci bolusa (szybkiej iniekcji dożylnej trwającej kilka sekund).
Detimedac - uwagi
Dakarbazyna jest wrażliwa na światło. Po odtworzeniu roztwór należy odpowiednio zabezpieczyć przed światłem (również podczas podawania – należy stosować światłoodporny zestaw infuzyjny). Podczas wstrzykiwań należy zachować ostrożność w celu uniknięcia podania produktu leczniczego poza naczynie, ponieważ powoduje to miejscowy ból i uszkodzenie tkanek. W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego, a pozostałą część dawki należy podać do innej żyły. Podczas leczenia dakarbazyną należy często kontrolować liczbę krwinek, a także czynność wątroby i nerek. Ponieważ ciężkie reakcje żołądkowo-jelitowe są częste, zaleca się stosowanie środków przeciwwymiotnych i podtrzymujących. Z uwagi na możliwość występowania ciężkich zaburzeń żołądkowo-jelitowych i hematologicznych, przed każdym cyklem leczenia dakarbazyną należy dokładnie przeanalizować stosunek korzyści do ryzyka. Z powodu działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego oraz możliwość wywoływania nudności i wymiotów, dakarbazyna może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
