Leflunomide Sandoz - skład
1 tabl. powl. zawiera 20 mg leflunomidu. Lek zawiera laktozę i lecytynę (pochodzącą z soi).
Reklama
Leflunomide Sandoz - działanie
Lek przeciwreumatyczny o właściwościach immunomodulujących i immunosupresyjnych, o działaniu antyproliferacyjnym i przeciwzapalnym z grupy DMARD (modyfikujących przebieg choroby). Wchłaniany w jelitach (82-95% dawki), szybko i prawie całkowicie jest metabolizowany (otwarcie pierścienia) w ścianie jelit i wątrobie (metabolizm pierwszego przejścia) do aktywnego metabolitu A771726 odpowiedzialnego za działanie terapeutyczne i wielu metabolitów o mniejszym znaczeniu klinicznym (w tym TFMA = 4-trifluorometyloanilina). A771726 hamuje aktywność dehydrogenazy dihydroorotanu (DHODH) i wykazuje właściwości antyproliferacyjne. Biotransformacja leflunomidu i dalszy metabolizm A771726 odbywają się w mikrosomach i cytoplazmie komórek przy udziale wielu enzymów. Enzymy z grupy cytochromu P-450 (CYP) tylko w niewielkim stopniu biorą udział w metabolizmie leflunomidu. Maksymalne stężenie we krwi A771726 osiąga po 1-24 h (po dawce jednorazowej). Ze względu na długi okres półtrwania A771726 (ok. 2 tyg.) zastosowanie dawki nasycającej 100 mg/dobę przez 3 doby pozwala szybko osiągnąć stan równowagi dynamicznej (bez zastosowania dawki nasycającej stan równowagi osiągany jest po ok. 2 miesiącach). Przy dawkach stałych 20 mg/dobę stan równowagi we krwi wynosi około 35 µg/ml; występuje ścisła zależność między efektem klinicznym, stężeniem metabolitu w osoczu i podawaną dawką dobową. Intensywnie łączy się z albuminami osocza (frakcja wolna około 0,62%) z liniową charakterystyką w zakresie dawek terapeutycznych. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) lub przewlekłym upośledzeniem czynności nerek wiązanie z białkami może być zmniejszone lub bardziej zróżnicowane. Główne metabolity wydalane w równych proporcjach z moczem i kałem: z moczem - pochodne glukuronowe leflunomidu i pochodne oksanilinowe A771726; główny metabolit wydalany z kałem to A771726. U pacjentów z niewydolnością nerek: leczonych hemodializą A771726 jest szybciej eliminowany i ma krótszy biologiczny okres półtrwania; leczonych dializą otrzewnową - parametry farmakokinetyczne jak u osób zdrowych. Brak danych farmakokinetycznych w odniesieniu do pacjentów z upośledzoną czynnością wątroby (ponieważ A771726 w dużym stopniu łączy się z białkami osocza, jest metabolizowany w wątrobie i wydalany z żółcią należy liczyć się z zaburzeniem tych procesów w niewydolności wątroby).
Reklama
Leflunomide Sandoz - wskazania
Leczenie dorosłych pacjentów z: czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, jako lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby (DMARD), czynną artropatią łuszczycową. Niedawne lub jednoczesne leczenie preparatami z grupy DMARD o działaniu hepatotoksycznym lub hematotoksycznym (np. metotreksatem) może zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych, dlatego decyzję o rozpoczęciu leczenia leflunomidem należy poprzedzić wnikliwą analizą stosunku korzyści do możliwego ryzyka. Ponadto zmiana leflunomidu na inny preparat z grupy DMARD bez przeprowadzenia procedury wymywania może również zwiększyć ryzyko działań niepożądanych, nawet długo po dokonaniu zmiany.
Reklama
Leflunomide Sandoz - przeciwwskazania
Nadwrażliwość na leflunomid (zwłaszcza, jeśli u pacjenta występował wcześniej zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, rumień wielopostaciowy), na główny czynny metabolit (teryflunomid), na orzeszki ziemne lub soję, lub na którąkolwiek substancje pomocniczą. Zaburzenia czynności wątroby. Ciężkie niedobory odporności, np. AIDS. Znaczne zaburzenia czynności szpiku kostnego lub znaczna niedokrwistość, leukopenia, neutropenia lub małopłytkowość, spowodowana przez inne czynniki niż reumatoidalne zapalenie stawów lub artropatia łuszczycowa. Ciężkie zakażenia. Umiarkowana do ciężkiej niewydolność nerek ze względu na niedostateczne doświadczenie kliniczne w tej grupie pacjentów. Ciężka hipoproteinemia, np. w zespole nerczycowym. Ciąża, okres karmienia piersią. Kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia leflunomidem i tak długo po jego zakończeniu, dopóki stężenie czynnego metabolitu w osoczu jest większe niż 0,02 mg/l. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem konieczne jest wykluczenie ciąży.
Reklama
Leflunomide Sandoz - ostrzeżenia
Nie zaleca się stosowania u pacjentów poniżej 18 lat, ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo stosowania w tej grupie wiekowej nie było badane. Nie zaleca się równoczesnego podawania innych preparatów z grupy DMARD o działaniu hepatotoksycznym lub hematotoksycznym (np. metotreksat). Ciężkie działania niepożądane (np. uszkodzenie wątroby, toksyczne działanie na układ krwiotwórczy lub reakcje alergiczne) mogą wystąpić nawet po zaprzestaniu leczenia leflunomidem. Dlatego w razie wystąpienia takich działań lub gdy z jakiejkolwiek przyczyny konieczne jest szybkie usunięcie czynnego metabolitu leflunomidu (A771726) z organizmu, trzeba zastosować procedurę wymywania (procedurę tę można powtarzać, jeśli jest to uzasadnione klinicznie). Procedura wymywania - podaje się 8 g kolestyraminy 3 razy na dobę przez 11 dni lub alternatywnie 50 g węgla aktywowanego w proszku 4 razy na dobę przez 11 dni. U pacjentów leczonych leflunomidem notowano przypadki zapalenia jelita grubego, w tym mikroskopowego zapalenia jelita grubego. Należy zachować ostrożność w przypadku wystapienia biegunki z niewyjaśnionej przyczyny. Podczas leczenia leflunomidem zgłaszano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby (w tym zakończone zgonem). Pacjenci, u których przed leczeniem występowała niedokrwistość, leukopenia lub trombocytopenia, zaburzenia czynności szpiku - mają zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych w trakcie leczenia leflunomidem; jeżeli pojawią się tego typu zaburzenia należy rozważyć zastosowanie procedury wymywania leku. Przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie terapii - co 2 tyg. przez pierwsze 6 mies., a następnie co 8 tyg. należy monitorować morfologię krwi (w tym badanie obrazu białych krwinek oraz oznaczenie liczby płytek krwi) i aktywność transaminaz - gdy aktywność AlAT jest 2 do 3 razy wyższa od górnej granicy normy (GGN), należy rozważyć zmniejszenie dawki, monitorować enzymy wątrobowe w odstępach tygodniowych; jeśli aktywność AlAT utrzymuje się 2xGGN lub przekroczyła 3xGGN - należy odstawić lek i zastosować procedurę wymywania. Zaleca się kontynuację kontroli aktywności enzymów wątrobowych po przerwaniu leczenia leflunomidem, aż do uzyskania normalizacji wyników. Ponadto przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w jego trakcie należy kontrolować ciśnienie tętnicze krwi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania teryflunomidu i leflunomidu, gdyż leflunomid jest związkiem macierzystym teryflunomidu. Zamiana leflunomidu na inny lek z grupy DMARD bez zastosowania poprzedzającej procedury wymywania może zwiększać ryzyko działań niepożądanych nawet po długim czasie od momentu zmiany leków. Wystąpienie wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej, zmian skórnych lub zmian na błonach śluzowych które budzą obawę przekształcenia się w zespół Stevensa-Johnsona lub martwicę toksyczno-rozpływną naskórka, ciężkiego nie poddającego się leczeniu zakażenia, objawów ze strony układu oddechowego (kaszel, duszność), ciężkich zaburzeń hematologicznych w tym pancytopenii, neuropatii obwodowej - wymagają przerwania podawania leku i rozważenia zastosowania procedury wymywania leflunomidu. Należy uważnie obserwować pacjentów z dodatnim odczynem tuberkulinowym, ze względu na ryzyko uaktywnienia gruźlicy. Lekarzom przepisującym leflunomid przypomina się o ryzyku fałszywie ujemnych wyników skórnej próby tuberkulinowej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub z obniżoną odpornością. W trakcie terapii leflunomidem notowano śródmiąższową chorobę płuc a także rzadko przypadki nadciśnienia płucnego. Podczas leczenia należy unikać picia alkoholu, ze względu na możliwość dodatkowego działania uszkadzającego wątrobę. Lek zawiera laktozę - pacjenci z dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni zażywać leku. Preparat zawiera lecytynę (pochodzącą z soi), nie powinien być stosowany u pacjentów z uczuleniem na orzeszki ziemne lub soję. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabl. powl. i uznaje się go za „wolny od sodu”.
Reklama
Leflunomide Sandoz - ciąża
Stosowanie leku w ciąży jest przeciwwskazane. Istnieje podejrzenie, że czynny metabolit leflunomidu (A771726) może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Badania na zwierzętach wskazują, że leflunomid lub jego metabolity przenikają do mleka matki, dlatego podczas karmienia piersią nie należy stosować leflunomidu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i do 2 lat po okresie leczenia lub do 11 dni po okresie leczenia jeśli zastosowano procedurę wymywania. W przypadku 2-letniego okresu oczekiwania należy zmierzyć po 2 latach stężenie A771726 w osoczu i powtórzyć pomiar po co najmniej 14 dniach - jeżeli wyniki stężenia obu pomiarów są mniejsze niż 0,02 mg/l nie ma zagrożenia teratogennym działaniem leku. Po zastosowaniu procedury wymywania (patrz Środki ostrożności) zaleca się przeprowadzenie 2 pomiarów stężenia czynnego metabolitu w odstępie 14 dni, a także zachowanie okresu karencji wynoszącego 1,5 miesiąca od momentu, w którym pierwszy raz stężenie metabolitu w osoczu wynosiło nie więcej niż 0,02 mg/l. Stosowane w procedurze wymywania - kolestyramina i sproszkowany węgiel aktywowany, mogą wpływać na wchłanianie estrogenów oraz progestagenów, stąd stosowanie hormonalnej antykoncepcji w tym czasie może być zawodne - zaleca się stosowania alternatywnych metod antykoncepcji. Należy uprzedzić mężczyzn, że mogą pośredniczyć w toksycznym działaniu leflunomidu na płód, dlatego podczas leczenia powinni stosować skuteczną antykoncepcję. Wyniki badań na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność samców i samic, ale w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze.
Reklama
Leflunomide Sandoz - efekty uboczne
Często: leukopenia (liczba leukocytów >2 G/l); lekkie reakcje alergiczne; zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK); parestezje, ból głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa; łagodne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi; biegunka, nudności, wymioty, zaburzenia dotyczące błony śluzowej jamy ustnej (np. aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej), bóle brzucha, zapalenie jelita grubego (w tym mikroskopowe zapalenie jelita grubego, takie jak zapalenie jelita grubego limfocytowe, kolagenowe); zwiększenie wartości parametrów czynności wątroby (aktywności aminotransferaz, zwłaszcza AlAT, rzadziej gamma-GT, fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny); nasilone wypadanie włosów, wyprysk, wysypka (w tym wysypka grudkowo-plamkowa), świąd, suchość skóry; zapalenie pochewek ścięgien; jadłowstręt, zmniejszenie masy ciała (zazwyczaj nieznaczne), osłabienie. Niezbyt często: niedokrwistość, nieznaczna małopłytkowość (liczba płytek <100 G/l), hipokaliemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia, niepokój; zaburzenia smaku, pokrzywka, zerwanie ścięgna. Rzadko: ciężkie zakażenia, w tym posocznica, która może zakończyć się zgonem, pancytopenia (prawdopodobnie spowodowana mechanizmem przeciwproliferacyjnym), leukopenia (liczba leukocytów <2 G/l), eozynofilia, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH), ciężkie zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi, śródmiąższowa choroba płuc (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc), która może zakończyć się zgonem, zapalenie wątroby, żółtaczka/cholestaza. Bardzo rzadko: agranulocytoza, ciężkie reakcje anafilaktyczne/rzekomoanafilaktyczne, zapalenie naczyń, w tym zapalenie naczyń z martwicą skóry, zapalenie trzustki, ciężkie uszkodzenie wątroby, takie jak niewydolność wątroby i ostra martwica wątroby, które mogą prowadzić do zgonu, toksyczne martwicze oddzielanie naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy. Częstość nieznana: hipourykemia, skórny toczeń rumieniowaty, łuszczyca krostkowa lub nasilenie łuszczycy, osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), niewydolność nerek, minimalne (odwracalne) zmniejszenie stężenia plemników, całkowitej ilości i ruchliwości plemników. Tak jak inne leki o działaniu immunosupresyjnym, leflunomid może zwiększać wrażliwość pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Dlatego może się zwiększyć częstość zakażeń (zwłaszcza zapalenia błony śluzowej nosa, zapalenia oskrzeli i zapalenia płuc). Stosowanie niektórych leków immunosupresyjnych zwiększa ryzyko nowotworów złośliwych, zwłaszcza zaburzeń limfoproliferacyjnych. Poprzedzające, jednoczesne lub następujące po podawaniu leflunomidu stosowanie preparatów o możliwym działaniu mielotoksycznym może być związane z większym ryzykiem niepożądanych działań hematologicznych.
Leflunomide Sandoz - interakcje
Nasilenie działań niepożądanych może wystąpić, jeśli preparaty o działaniu toksycznym na wątrobę lub układ krwiotwórczy podawane były krótko przed lub jednocześnie z leflunomidem albo gdy takie preparaty podawano po leczeniu leflunomidem bez okresu wymywania. Dlatego w początkowym okresie po zmianie preparatów zaleca się ścisłe kontrolowanie aktywności enzymów wątrobowych i parametrów hematologicznych. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów nie wykazano interakcji farmakokinetycznej między leflunomidem i metotreksatem. W trakcie terapii nie zaleca się szczepień szczepionkami zawierającymi żywe atenuowane drobnoustroje. Przy planowaniu zastosowania szczepionki zawierającej żywe atenuowane szczepy już po odstawieniu leflunomid, należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania leflunomidu. Podczas jednoczesnego podawania warfaryny lub innych przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny zaleca się ścisłą kontrolę międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) oraz monitorowanie stanu pacjenta. Zaleca się, aby pacjenci leczeni leflunomidem nie otrzymywali kolestyraminy lub węgla aktywowanego, gdyż prowadzi to do szybkiego i znaczącego zmniejszenia w osoczu stężenia A771726 (czynnego metabolitu leflunomidu). Pacjent otrzymujący NLPZ i (lub) kortykosteroidy może przyjmować je nadal po rozpoczęciu leczenia leflunomidem. Nie są dokładnie znane enzymy biorące udział w metabolizmie leflunomidu i jego metabolitów. Badania hamowania in vitro z zastosowaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wskazują, że w metabolizmie leflunomidu uczestniczą izoenzymy cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C19 i 3A4. W badaniu in vivo z zastosowaniem leflunomidu i cymetydyny (niespecyficznego słabego inhibitora cytochromu P450 [CYP]) wykazano brak znaczącego wpływu na ekspozycję na A771726. Podanie pojedynczej dawki leflunomidu osobom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficznego induktora cytochromu P450) powodowało zwiększenie o około 40% stężenia A771726, przy czym wartość AUC nie zmieniła się znacząco. Mechanizm tego działania nie jest jasny. W badaniu, w którym zdrowe ochotniczki otrzymywały jednocześnie leflunomid i trójfazowy doustny środek antykoncepcyjny zawierający 30 µg etynyloestradiolu, nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności tabletki antykoncepcyjnej ani zmiany parametrów farmakokinetycznych A771726. Wielokrotne podanie A771726 powodowało zwiększenie średnich wartości Cmax i AUC repaglinidu (odpowiednio 1,7- i 2,4-krotne), co sugeruje, że A771726 jest inhibitorem CYP2C8 in vivo; zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie leki metabolizowane przez CYP2C8, takie jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon, gdyż ekspozycja na te leki może być u nich większa. Wielokrotne podanie A771726 powodowało zmniejszało średnich wartości Cmax i AUC kofeiny, substratu CYP1A2 ( odpowiednio o 18 % i 55 %), co sugeruje, że A771726 może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo. Leki metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) należy stosować ostrożnie, gdyż może to prowadzić do zmniejszenia ich skuteczności. Wielokrotne podanie A771726 powodowało zwiększenie średniej wartości Cmax i AUC cefakloru (odpowiednio 1,43- i 1,54-krotne), co sugeruje, że A771726 jest inhibitorem OAT3 in vivo. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania leku z substratami OAT3, takimi jak cefaklor, benzylopenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat, zydowudyna. Wielokrotne podanie A771726 powodowało zwiększenie średniej wartości Cmax i AUC rozuwastatyny (odpowiednio 2,65- i 2,51-krotne). Nie stwierdzono widocznego wpływu zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę w osoczu na aktywność reduktazy HMG-CoA. Jeśli leki są stosowane jednocześnie, dawka rozuwastatyny nie powinna być >10 mg raz na dobę. Należy również ostrożnie podejmować jednoczesne stosowanie innych substratów BCRP (tj. metotreksat, topotekan, sulfasalazyna, daunorubicyna, doksorubicyna) i substratów polipeptydów z rodziny OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HMG-CoA (tj. symwastatyna, atorwastatyna, prawastatyna, metotreksat, nateglinid, repaglinid, ryfampicyna); pacjentów należy ściśle monitorować i w razie potrzeby rozważyć zmniejszenie daki leków. Mimo że nieprzewiduje się niekorzystnego wpływu interakcji 0,03 mg etynyloestradiolu i 0,15 mg lewonorgestrelu z A771726 na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych; należy zwrócić uwagę na rodzaj stosowanego doustnego środka antykoncepcyjnego. Podczas jednoczesnego podawania A771726 z warfaryną obserwowano zmniejszenie o 25% maksymalnej wartości współczynnika INR w porównaniu z warfaryną podawaną osobno; podczas jednoczesnego podawania warfaryny zaleca się ścisłą kontrolę INR oraz monitorowanie stanu pacjenta.
Leflunomide Sandoz - dawkowanie
Doustnie. Dorośli. Leczenie rozpoczyna się od dawki nasycającej 100 mg, podawanej raz na dobę przez 3 doby. Reumatoidalne zapalenie stawów: zalecana dawka podtrzymująca wynosi 10-20 mg raz na dobę, leczenie można rozpocząć od dawki 10 mg lub 20 mg, zależnie od nasilenia choroby (pominięcie dawki nasycającej może zmniejszyć ryzyko działań niepożądanych). Artropatia łuszczycowa: zalecana dawka podtrzymująca wynosi 20 mg raz na dobę. Działanie lecznicze rozpoczyna się zazwyczaj po 4 do 6 tygodni, a stan pacjenta może się dalej poprawiać przez 4 do 6 miesięcy. Sposób podania. Tabl. należy połykać w całości, niezależnie od posiłku.
Leflunomide Sandoz - uwagi
Działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, mogą zaburzać zdolność koncentracji i szybkość reakcji pacjenta - w takich przypadkach pacjenci nie powinni prowadzić samochodu ani obsługiwać maszyn. Podczas leczenia leflunomidem i (lub) teryflunomidem (czynny metabolit leflunomidu) wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego w badaniu analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny). U tych pacjentów należy kwestionować wiarygodność zaobserwowanego zmniejszonego stężenia jonów wapniowych. W przypadku wątpliwości, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin.
