Zespół Angelmana - objawy, leczenie, dziedziczenie

Prawidłowy kariogram diploidalnej komórki somatycznej człowieka przedstawia się w zapisie 46,XX lub 46,XY gdzie 46 oznacza prawidłową liczbę wszystkich chromosomów widocznych na płytce metafazowej, a symbole X lub Y oznaczają chromosomy płci. Prawidłowa liczba i struktura chromosomów gwarantują poprawny obraz fenotypowy, jednakże nie są czynnikami wystarczającymi.

Wieloletnie badania naukowe umożliwiły odkrycie zjawiska zależnej od płci metylacji DNA i określenie procesu „genetycznego piętna rodzicielskiego”. Zjawisko piętna genetycznego polega na „naznaczaniu” materiału genetycznego pochodzącego od ojca i od matki (każde z rodziców w momencie tworzenia się gamet takie piętno nakłada na DNA zawarty w komórkach rozrodczych).

Piętno genomowe jest jednym z czynników regulacji ekspresji genów – tylko właściwa metylacja całego materiału zapewnia właściwą ekspresję genów w rozwijającym się organizmie płodu. Wszelkie zaburzenia procesu metylacji mogą prowadzić do wystąpienia malformacji rozwojowych u potomstwa np. zespołu Angelmana.

Zespół Angelmana - co to jest?

Zespół Angelmana należy do schorzeń neurogenetycznych o nieustalonej ostatecznie etiologii – w chwili obecnej nie są znane konkretne geny, a co za tym idzie ich mutacje mogące mieć znaczny wpływ na wystąpienie objawów klinicznych u pacjentów. Częstość zespołu Angelmana wynosi około 1 na 20 tysięcy żywych urodzeń – w efekcie do dnia dzisiejszego opisano niewiele ponad 300 przypadków klinicznych. Pacjenci z zespołem Angelmana wykazują liczne nieprawidłowości rozwojowe, jednakże czas przeżycia w tej grupie nie odbiega znacząco od średniej przewidzianej dla zdrowej populacji.

Reklama

Zespół Angelmana - przyczyny

Jak wspomniano wcześniej w chwili obecnej nie jest znane dokładne podłoże genetyczne zespołu Angelmana (brak informacji o postulowanych genach i ich ewentualnych zmianach). Za główną przyczynę zespołu Angelmana uważa się zaburzenia związane z imprintingiem genomowym (aktywny jest tylko ojcowski wzór piętnowania, podczas gdy matczyny jest nieobecny) w obszarze długiego ramienia chromosomu 15. pary – sekwencje 15q11-q13. Pacjenci obciążeni zespołem nie stanowią grupy jednorodnej pod względem charakteru zmian chromosomowych, stąd poniżej zestawiono najczęstsze zmiany i zaburzenia.

Do pierwszej grupy (około 70% chorych) zalicza się przypadki wywołane delecją obszaru q11-q13 chromosomu 15. pary pochodzącego od matki. Delecja ma charakter zmiany de novo, czyli powstałej w trakcie tworzenia się gamet bądź zaraz po zapłodnieniu i dotyczy ona tylko osoby chorej.

Do drugiej grupy (3% chorych) zalicza się przypadki wywołane disomią chromosomów 15. pary pochodzenia ojcowskiego (w literaturze zjawisko to opisywane jest jako disomia uniparentalna bądź jednorodzicielska). Wystąpienie disomii uniparentalnej najczęściej spowodowane jest nondysjunkcją chromosomów w trakcie tworzenia się gamet, bądź w przypadku wypadnięcia jednego z chromosomów tuż po zapłodnieniu komórki jajowej na etapie pierwszego podziału komórkowego. W przypadku zespołu Angelmana do nondysjunkcji dochodzi najczęściej w trakcie podziału mejotycznego komórek szlaku gametycznego matki (powstała komórka jajowa jest monosomiczna – nie posiada chromosomu 15. pary). W przypadku zapłodnienia monosomicznej komórki jajowej przez plemnik może dojść do tzw. zjawiska ratowania zarodka i zduplikowaniu (skopiowaniu) ojcowskiego chromosomu 15. pary. Drugą możliwością jest zapłodnienie monosomicznej komórki jajowej disomicznym plemnikiem (posiadającym nie jeden, a dwa chromosomy 15. pary).

Kolejną grupę pacjentów (około 4%) stanowią przypadki wywołane utratą matczynego piętnowania genomowego, mimo iż region 15q11-q13 posiadają prawidłowy. U takich osób stwierdza się mikrodelcję w obszarze centrum metylacji regionu 15q11-1-q13. Zmiana jest zmianą de novo.

Ostatnią grupę (około 17%) stanowią pacjenci, którzy posiadają prawidłowy wzór metylacji chromosomów 15. pary – w badaniach można zidentyfikować chromosom pochodzenia matczynego i ojcowskiego. U pacjentów tych postuluje się obecność mikroaberracji niezrównoważonych w obrębie sekwencji 15q11-q13. W oparciu o badania prowadzone z tą grupą pacjentów postuluje się, iż za wywołanie zespołu Angelmana może odpowiadać nie cały zestaw genów, a zmiany pojedynczych sekwencji kodujących.

Ze względu na możliwość zaistnienia konkretnych sytuacji przedstawiono dwie ścieżki wizyty u lekarza specjalisty.

Reklama

Zespół Angelmana - czynniki ryzyka

Jak wspomniano wcześniej przyczyny zaburzeń prowadzących do wystąpienia zespołu Angelmana są różne – większość o charakterze zmian de novo (czyli występujących tylko u osoby chorej – dziecka).

Jednakże do czynników mogących mieć wpływa na wzrost ryzyka wystąpienia jednostki podaje się:

• Wiek rodziców - dotyczy to przypadków zespołu Angelmana wywołanych przez disomię uniparentalną (spowodowaną nondysjunkcjami chromosomowymi zachodzącymi w trakcie procesu rozchodzenia się chromosomów do powstających gamet). Wraz z wiekiem częstość nieprawidłowości tych relatywnie wzrasta (upośledzeniu ulegają systemy kontrolujące fizjologię komórki). Statystyki nie podają dokładnych danych tak jak w przypadku zespołu Downa czy Edwardsa – co wynika z malej liczby odnotowanych do tej pory przypadków.
• Obecność mikroaberracji (mikrodelcji) krytycznego regionu metylacji 15q11-q13 na jednym z chromosomów 15 pary u matki. Zmiany mikrodelecyjne są dziedziczne (kobieta zawsze dziedziczy ją po ojcu – sama nie choruje, ponieważ region ojcowskiego chromosomu 15. pary jest zawsze nieaktywny). Stwierdzenie obecności takiej zmiany na chromosomie 15. pary u matki podnosi szanse wystąpienia zespołu Angelmana do 50%.

Reklama

Zespół Angelmana - objawy

W początkowych momentach życia postnatalnego zespół Angelmana jest trudny do zaobserwowania i zdiagnozowania, jednakże w okresie 6-7 miesiąca życia mogą być już zauważalne niepokojące symptomy.

Poniżej zestawiono najczęstsze objawy zespołu Angelmana. Należą do nich:

• opóźniony rozwój ruchowy – pierwsze symptomy można zaobserwować w 7. miesiącu życia przy pierwszych próbach samodzielnego poruszania się dziecka;
• opóźniony rozwój intelektualny – chociaż chorzy nie maja problemów z odtwarzaniem przyswojonej już wiedzy/umiejętności;
• zaburzenia mowy lub jej zupełny brak – większość chorych zna i wymawia trzy, cztery słowa; sens i sytuacja, w jakiej wypowiadane są frazy w większości przypadków jest losowa;
• zaburzenia równowagi – jest to wynikiem nieprawidłowego napięcia mięśni szkieletowych, jak i obecnością wrodzonych, nieuleczalnych wad kręgosłupa;
• nietypowy sposób bycia – dzieci zachowują się jakby były wiecznie szczęśliwe; bardzo charakterystyczne są napady niekontrolowanego śmiechu/chichotu często wywołane przez bodźce nieadekwatne np. ból wywołany urazem mechanicznym;
• nadpobudliwość ruchowa – zwłaszcza w okresie dzieciństwa występują euforyczne napady gestykulacji;
• problemy z koncentracją uwagi;
• małogłowie – jest to wynikiem zaburzenia problemów wzrostu kośćca czaszki;
• napady padaczkowe w późniejszym okresie dzieciństwa około 3. roku życia;
• charakterystyczny zapis EEG.

Częste są również objawy towarzyszące (dotyczą nawet 80% pacjentów), takie jak:

• płaska potylica,
• wypychanie/ wysuwanie języka,
• problemy z karmieniem w okresie niemowlęcym – brak odruchu ssania lub zaburzenia tego odruchu, możliwy refluks żołądkowo-przełykowy,
• problemy z oddychaniem – jest to pośredni wynik braku właściwych mechanizmów ssania,
• szerokie usta,
• nadmierne ślinienie z odruchem ciągłego żucia,
• zez,
• wiotkość mięśni tułowia,
• sztywnienie mięsni kończyn dolnych – charakterystyczny układ kończyn - szeroko rozstawione,
• charakterystyczny układ ramion – ramion zgięte i podniesione jak u „kukiełki na sznurkach”,
• zaburzenia snu – w nocy dzieci wykazują nadmierną aktywność,
• fascynacja wodą,
• nadmierna wrażliwość na wysoką temperaturę,
• hipopigmentacja skóry, włosów i oczu.

Reklama

Zespół Angelmana - wizyta u specjalisty

Wizyta w przypadku dziecka chorego na zespół Angelmana

W przypadku stwierdzenia jakichkolwiek nieprawidłowości rozwojowych i/lub mechanizmów poznawczych dziecka wizyta u lekarza specjalisty pediatry ma charakter porady oraz powinna być początkiem szlaku diagnostycznego prowadzącego do ustalenia diagnozy. W trakcie wizyty lekarz powinien zebrać dokładny wywiad z rodzicami na temat niepokojących sytuacji, jakie miały miejsce np. obecność drgawek czy problemy z karmieniem (pomocne w takiej sytuacji jest przygotowanie sobie takiej „listy” przed wizytą).

Lekarz powinien też zwrócić uwagę na stan dziecka oraz jego reakcję na bodźce zewnętrzne (nawet u półrocznego dziecka może wystąpić odruch śmiechu). Ponieważ ostateczne rozpoznanie choroby może nastąpić tylko i wyłącznie w wyniku przeprowadzenia badań genetycznych, lekarz powinien skierować dziecko do poradni genetycznej lub bezpośrednio wysłać próbkę materiału do analizy.

W przypadku potwierdzenia zespołu Angelmana pediatra powinien ustalić termin konsultacji z neurologiem oraz z rehabilitantem (niezwykle ważne jest określenie klinicznego stopnia zmian oraz wszczęcie postępowania rehabilitacyjnego małego pacjenta). W późniejszym okresie konieczny będzie kontakt z psychologiem w celu monitorowania rozwoju psychologicznego i emocjonalnego dziecka – specjalista ułatwi nam nawiązanie właściwego kontaktu z dzieckiem, dodatkowo może zaproponować szlak edukacyjny dostosowany do chwili i sytuacji.

Wizyta w przypadku par podwyższonego ryzyka wystąpieniem zespołu Angelmana (obciążenie rodzinne, wystąpienie zespołu we wcześniejszej ciąży)

W przypadku par o podwyższonym ryzyku wystąpienia zespołu Angelmana u dziecka (czy to spowodowane obciążeniem rodzinnym czy wcześniejszymi zdarzeniami przy poprzedniej ciąży), wizyta ma charakter poradniczo-prognostyczny. Lekarz genetyk bądź genetyk specjalista powinien skierować parę (a konkretnie przyszła matkę) na badania molekularne pod kątem zmian molekularnych w sekwencjach regionu 15q11-q13 (szczególnie regionu centrum piętnownia). Dodatkowo rodzice powinni „udzielić dokładnego wywiadu genetycznego” tyczącego się wystąpienia podobnych zdarzeń w najbliższej rodzinie. Populacyjne ryzyko wystąpienia zespołu Angelmana wynosi niecały 1%, jednakże w przypadku potwierdzenia zmian w obrębie regionu centrum piętnowania wynosi ono aż 50%.

Reklama

Zespół Angelmana - powikłania

Zespół Angelmana charakteryzuje się wielopostaciową manifestacją zmian o podłożu neurogenetycznym. Ponieważ do chwili obecnej nie są znane dokładne czynniki genetyczne zespołu, trudno jest wnioskować o ostatecznym charakterze zmian jaki wywołuje choroba (chociaż postuluje się o powiązaniu z regulacją ekspresji białka zwanego ubikwityną – aktywna forma tego genu znajduje się tylko na chromosomie matki w regionie 15q11-q13). Zaburzenia imprintingu genomowego w przypadku sekwencji 15q11-q13 prowadzi do wystąpienia zaburzeń neuronalnych.

Nieprawidłowości w funkcjonowaniu układu nerwowego prowadzą w konsekwencji do patologicznych zmian w innych układach (w przypadku zespołu Angelmana mamy do czynienia z niewłaściwym napięciem mięśni prowadzącym do upośledzenia zdolności chodzenia lub jej zupełnego braku, a także takich objawów jak zez czy „kukiełkowe ułożenie ramion”).

Jak wspomniano wcześniej, chorzy wykazują szereg nieprawidłowości np.

• zaburzenia w ssaniu,
• drgawki z napadami padaczki,
• brak możliwości koncentracji

objawy te prowadzą do znacznej dysfunkcji oraz niosą realne zagrożenie uszkodzenia ciała (zwłaszcza w przypadku napadów padaczkowych).

Reklama

Zespół Angelmana - badania

Diagnostyka zespołu Angelmana jest oparta na badaniach chromosomów 15. pary u dziecka, jak i rodziców (pełną diagnostykę należy wykonać u matki w celu wykluczenia formy dziedzicznej zespołu) Materiał do badań stanowi krew obwodowa pobrana z żyły (objętości maksymalnie 10 ml). Pobrania powinny być co najmniej dwa do dwóch oddzielnych pojemników np. próżniowych probówek z korkiem (potrzeba pobrania dwóch pojemników wynika z różnego charakteru prowadzonych badań).

W pierwszej kolejności należy wykonać u pacjenta badanie cytogenetyczne kariotypu, ale typu HRT (wysokorozdzielcze badanie prążkowe umożliwiające detekcję zmian strukturalnych chromosomów). W przypadku dziecka poszukiwana będzie mikrodelecja fragmentu 15q11-q13, natomiast u matki poszukiwane będą zmiany translokacji zrównoważonych, które mogły w znaczący sposób wpłynąć na powstanie mutacji u dziecka. Jednocześnie z badaniami kariotypu należy wykonać badania typu FISH sondą skierowaną na wybrany region chromosomu 15. W badaniu tym analizuje się również obecność mikrodelecji u dziecka.

Badania molekularne polegają na analizie wzoru metylacyjnego chromosomów 15. pary u dziecka, jak również u rodziców – to badanie pozwoli wykluczyć/potwierdzić disomię uniparentalną oraz jednocześnie może dać podstawy do wnioskowania o zmianach genetycznych w obrębie centrum piętnowania. W przypadku podejrzeń zmian w centrum piętnowania niezbędna jest molekularna analiza sekwencji genu UBE3A (genu kodującego białko szlaku ubikwitynowego).

Ponieważ szlak diagnostyczny zespołu Angelmana wymaga wykonania wielu badań (zaleca się wykonanie wszystkich dostępnych badań cytogenetycznych i molekularnych regionu 15q11-q13 u dziecka), kompletne wyniki badań mogą trafić do rodziców nawet po dwóch miesiącach.

W przypadku badań prenatalnych diagnostyka zespołu Angelmana jest utrudniona. W badaniu ultrasonograficznym USG obraz płodu nie odbiega od normy, testy biochemiczne np. test potrójny również nie wskazuje żadnych nieprawidłowości. W przypadkach podejrzenia rodzinnej, dziedzicznej formy zespołu

Angelmana należy wykonać w/w badania na komórkach pobranych bezpośrednio od płodu. W tym przypadku konieczne jest wykonanie badań inwazyjnych takich jak amniopunkcja czy biopsja kosmówki – są to jedyne sposoby pozyskania komórek płodu. Biopsję kosmówki dokonuje się na drodze przezbrzusznej lub przezszyjkowej pod kontrolą ultrasonograficzną.

Amniopunkcja polega na przezskórnym pobraniu płynu owodniowego przy użyciu cienkiej igły, pod kontrolą ultrasonograficzną. Ze względu na ryzyko powikłań (poronienia w około 0,5-1% przypadków wynikające z uszkodzenia płodu, możliwe krwawienia, czy ryzyko immunizacji, gdy matka nie posiada czynnika Rh), badania takie proponuje się tylko kobietom, w przypadku których istnieje duże ryzyko wystąpienia choroby.

Zespół Angelmana - leczenie

Działania leczniczo-terapeutyczne w zespole Angelmana mają na celu łagodzenie objawów choroby, niż ich zupełną eliminację. W przypadku leczenia farmakologicznego chorzy na zespół Angelmana mogą być poddani następującym terapiom:

• Zaburzenia snu - stosowaną terapią jest podawanie melatoniny – hormonu odpowiedzialnego za właściwą reakcję mózgu na zmieniające się natężenie światła (pacjenci z zespołem Angelmana wykazują nadmierną pobudliwość w późnych porach dnia i nocy). Niekiedy chorym podawane są leki nasenne – jednakże nigdy terapie nie są długoterminowe.
• Napady padaczkowe, pojawiające się już w pierwszym roku życia leczone są farmakologicznie poprzez podawanie preparatów, takich jak klonazepam, etosuksymid i inne.
• Ślinotok - objawy silnego ślinotoku mogą się utrzymywać przez cały okres dzieciństwa. Chorym podaje się leki zmniejszające wydzielanie śliny, jednak doniesienia literaturowe nie podają skuteczności terapii.

Leczenie chirurgiczne w przypadku zespołu Angelmana najczęściej ma miejsce w przypadku korygowania wrodzonych wad kręgosłupa. W sporadycznych przypadkach silnych objawów refluksu żołądkowo-przełykowego interwencja chirurgiczna również może okazać się konieczna.

Zespół Angelmana - rehabilitacja

Głównym narzędziem „walki” z objawami klinicznym zespołu Angelmana jest rehabilitacja. Problemy z układem kostno-mięsniowym (wady postawy, wady kończyn, problemy z właściwym napięciem mięśni) mogą prowadzić u pacjentów do problemów z zachowaniem ciągłości ruchów motorycznych (około 15% chorych nie jest w stanie chodzić, a większość osób wykazuje bardzo charakterystyczny kołyskowy chód). Rehabilitacja obejmuje również trening aparatu mowy i mięśni żuchwy, co pozwala na niwelowanie problemów związanych z żuciem pokarmu i jego połykaniem.

Zespół Angelmana - zapobieganie

W przypadku zespołu Angelmana, jak również w przypadku innych chorób genetycznych, profilaktyka i zapobieganie są niezwykle utrudnione, a niekiedy wręcz niemożliwe. Jedynie w przypadku par obciążonych zwiększonym ryzykiem wystąpienia zespołu Angelmana (stwierdzonym rodzinnym nosicielstwie mikrodelecji regionu 15q11-q13) możliwe jest poradnictwo genetyczne i próba wyliczenia prawdopodobieństwa zdarzenia przy planowanej ciąży.

Zespół Angelmana - życie z chorobą

Choroby genetyczne, w tym zespół Angelmana, mogą przyjmować różnie nasilone objawy kliniczne. Pacjenci cierpiący na zaburzenia kliniczne wynikające ze zmian w obszarze 15q11-q13 oraz ich najbliższe otoczenie muszą uporać się z wieloma problemami. Poniżej wymieniono najczęstsze i najbardziej charakterystyczne dla zespołu Angelmana wraz z opisem działań, jakie pacjent musi przedsięwziąć.

• Problemy z układami kostnym i mięśniowym zmuszają chorych do ciągłych i regularnych terapii rehabilitacyjnych. Dostosowanie najbliższego otoczenia pacjenta polega na odpowiednim doborze sprzętu rehabilitacyjnego czy przedmiotów codziennego użytku np. siedzisk, które niejednokrotnie towarzyszą choremu przez cały czas.
• Upośledzenie aparatu mowy niejednokrotnie wpływa na błędną ocenę zdolności poznawczych i umiejętności pacjentów (brak kontaktu werbalnego powoduje, iż wielu chorych zaliczanych jest do grupy wykazującej głębokie upośledzenie umysłowe). Dzieci oraz osoby już dorosłe powinny cały czas „kształcić” umiejętności kontaktu niewerbalnego z otoczeniem, co znacznie ułatwia funkcjonowanie.
• Możliwość wystąpienia napadów padaczkowych zmusza osoby z najbliższego otoczenia do ciągłej kontroli i czujności wobec chorego. Przestrzeń, w której znajduje się osoba chora na zespół Angelmana powinna być tak zaaranżowana, aby w razie ataku chory nie doznała żadnych poważnych urazów.
• Starsze osoby chore na zespół Angelmana wykazują duże zainteresowanie i potrzebę budowy kontaktów z innymi ludźmi (rodzina czy opiekunowie powinni umożliwić choremu taki sposób rozwoju).
• Ponieważ zespół Angelmana jest chorobą o podłożu neurogenetycznym, chory musi pozostawać w kontakcie z neurologiem (zwłaszcza w przypadku osób, u których występują napady padaczkowe), psychologiem (lub innym specjalistą zajmującym się prawidłowym rozwojem emocjonalnym i socjologicznym pacjenta), specjalistą pedagogiem (w okresie dziecięcym ważnym jest opracowanie algorytmu nauczania specjalnego) oraz rehabilitantem.
• Chorzy zmuszeni są również do przyjmowania różnej liczby leków – ich dokładne przyjmowanie, jak w przypadku każdej farmakoterapii, gwarantuje sukces terapeutyczny.
• Doniesienia naukowe i obserwacje kliniczne (jak również doświadczenie rodziców dzieci chorych) wykazały powiązanie pomiędzy dietą a nasileniem objawów padaczkowych. Pacjenci, u których stosuje się dietę ubogą w nabiał, wykazują spadek liczby epizodów napadów padaczkowych.
• Chorzy wykazujący znaczne problemy z przyjmowaniem pokarmów (plucie, wymioty, problemy z przełykaniem) mogą wykazywać obniżona masę ciała. U takich osób niezbędna jest suplementacja diety poprzez dodawanie preparatów, takich jak witaminy i minerały.

Zespół Angelmana - kto decyduje o leczeniu?

O losach osoby chorej na zespół Angelmana w głównej mierze decydują rodzice. Szlak terapeutyczny stosowany w powyższym zespole ma na celu ułatwienie choremu jak najlepsze dostosowanie się do otoczenia i egzystencję. Rodzice i najbliżsi przy współudziale lekarzy (bez diagnozy lekarskiej leczenie jest niemożliwe) powinni zaplanować już na początkowym etapie kolejne punkty i wytyczne, jakie w terapii chory powinien „przejść”. Rodzice powinni uwzględnić wszystkie za i przeciw danym zabiegom czy terapiom, mając na celu dobro dziecka.