Aptivus - skład
1 kaps. miękka zawiera 250 mg typranawiru. Kapsułki zawierają etanol, makrogologlicerol rycynooleinianu i sorbitol (składnika mieszaniny sorbitolowo-glicerynowej).
Reklama
Aptivus - działanie
Typranawir jest niepeptydowym inhibitorem proteazy HIV-1 i powoduje zahamowanie replikacji wirusa poprzez niedopuszczanie do dojrzewania cząstek wirusa. Typranawir utrzymuje znaczące działanie przeciwwirusowe (<4-krotnej oporności) przeciwko większości wyizolowanych klinicznie szczepów HIV-1 wykazujących zmniejszoną po leczeniu wrażliwość na inhibitory proteazy: amprenawir, atazanawir, indynawir, lopinawir, rytonawir, nelfinawir i sakwinawir. Oporność na typranawir większa niż 10-krotna występuje < 2,5% wyizolowanych szczepów wśród wirusów uzyskanych od pacjentów z zaawansowanym leczeniem, otrzymujących wiele peptydowych inhibitorów proteazy. W celu uzyskania efektywnego stężenia typranawiru w osoczu oraz odpowiedniego dawkowania 2 razy na dobę, niezbędne jest jednoczesne podawanie małych dawek rytonawiru. Rytonawir działa poprzez hamowanie: wątrobowego cytochromu P-450 CYP3A, wypływu z komórki zależnego od jelitowej glikoproteiny P (Pgp) oraz prawdopodobnie również jelitowego cytochromu P-450 CYP3A. Rytonawir zwiększa AUC0-12h, Cmax i Cmin oraz zmniejsza klirens typranawiru. Podawanie typranawiru równocześnie z małymi dawkami rytonawiru (500 mg/200 mg 2 razy na dobę) było związane z 29-krotnym zwiększeniem się średniego geometrycznego porannego stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym w porównaniu do typranawiru podawanego w dawce 500 mg 2 razy na dobę bez rytonawiru. Po podaniu doustnym wchłanianie typranawiru u ludzi jest ograniczone, jednak nie jest znana całkowita ilość wchłanianego leku. Typranawir jest substratem Pgp, słabym inhibitorem Pgp oraz silnym induktorem Pgp. Chociaż rytonawir jest inhibitorem Pgp, wspólny efekt działania typranawiru, podawanego razem z małą dawką rytonawiru, według zaproponowanego schematu dawkowania w stanie stacjonarnym, powoduje indukcję Pgp. Cmax w osoczu osiągane jest po 1-5 h od podania, w zależności od zastosowanej dawki. Przy wielokrotnym dawkowaniu, stężenie w osoczu typranawiru jest mniejsze, niż można by się spodziewać po danych uzyskanych z dawki pojedynczej, prawdopodobnie z powodu indukcji enzymów wątrobowych. Stan stacjonarny osiągany jest u większości badanych osób po 7 dniach dawkowania. W tym stanie typranawir, w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru, charakteryzuje się liniową farmakokinetyką. Podawanie typranawiru w postaci kapsułek miękkich, w dawce 500 mg, jednocześnie z 200 mg rytonawiru 2 razy na dobę przez 2-4 tyg., bez ograniczeń dotyczących diety, powodowało występowanie Cmax typranawiru w osoczu po upływie około 3 h od podania leków. Średni T0,5 wynosi 5,5 h (kobiety) lub 6 h (mężczyźni). Przyjmowanie pokarmu polepsza tolerowanie typranawiru z rytonawirem. Typranawir bardzo silnie wiąże się z białkami osocza (>99,9%). CYP3A4 jest głównym izoenzymem CYP zaangażowanym w metabolizm typranawiru. Większość dawki leku wydalana jest z kałem, a jedynie około 4,4% dawki jest wydalane z moczem.
Reklama
Aptivus - wskazania
Preparat, podawany razem z małymi dawkami rytonawiru, wskazany jest w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej w zakażeniach wirusem HIV-1 u osób dorosłych lub młodzieży w wieku 12 lat lub starszych, poddanych wcześniej intensywnemu leczeniu, zakażonych wirusem opornym na wiele inhibitorów proteazy. Preparat należy stosować wyłącznie jako część aktywnej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej u pacjentów, u których nie można zastosować innych rodzajów terapeutycznych.
Podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu leczenia preparatem, podawanym razem z małą dawką rytonawiru, należy dokładnie zapoznać się z historią leczenia pacjenta, a także z rodzajami mutacji związanych z poszczególnymi lekami. Stosując lek należy kierować się wynikami testów genotypowych lub fenotypowych (gdy są dostępne) oraz historią leczenia. Na początku leczenia należy wziąć pod uwagę połączenia mutacji, które mogą niekorzystnie wpłynąć na odpowiedź wirusologiczną na typranawir podawany jednocześnie z małą dawką rytonawiru.
Reklama
Aptivus - przeciwwskazania
Nadwrażliwość na typranawir lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Umiarkowane lub ciężkie zaburzenie czynności wątroby (klasa B lub C w skali Child-Pugh). Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z typranawirem podawanym jednocześnie z małą dawką rytonawiru. Podczas przyjmowania typranawiru nie wolno stosować preparatów zawierających ziele dziurawca zwyczajnego, ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia w osoczu i osłabienia działania typranawiru. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie typranawiru razem z małą dawką rytonawiru z innymi substancjami czynnymi, których eliminacja w dużym stopniu zależy od CYP3A i których zwiększenie stężenia w osoczu może spowodować poważne i (lub) zagrażające życiu powikłania. Do tych substancji czynnych zalicza się leki przeciwarytmiczne (amiodaron, beprydyl, chinidyna), leki przeciwhistaminowe (astemizol, terfenadyna), pochodne ergotaminy (dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metyloergonowina), leki poprawiające motorykę żołądkowo-jelitową (cyzapryd), neuroleptyki (pimozyd, sertindol, kwetiapina, lurazydon), leki uspokajające i nasenne (doustnie podawany midazolam, triazolam) oraz inhibitory reduktazy HMG-CoA (symwastatyna i lowastatyna). Przeciwwskazane jest również stosowanie antagonisty receptora α1-adrenergicznego alfuzosyny oraz syldenafilu stosowanego w leczeniu nadciśnienia tętniczego płucnego. Dodatkowo przeciwwskazane jest stosowanie typranawiru i małych dawek rytonawiru z lekami, których eliminacja jest zależna od CYP2D6, takich jak leki przeciwarytmiczne (flekainid, propafenon) oraz metoprolol podawany w niewydolności serca. Nie stosować kolchicymy jednocześnie z preparatem podawanym z małą dawką rotynawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.
Reklama
Aptivus - ostrzeżenia
Stosowanie typranawiru razem z małą dawką rytonawiru jest niezbędne do uzyskania działania terapeutycznego. Nieodpowiednie dawkowanie typranawiru z rytonawirem spowoduje zmniejszenie stężenia typranawiru w osoczu, co może być niewystarczające do uzyskania pożądanego działania przeciwwirusowego. Należy dokładnie o tym poinformować pacjenta. Preparat nie leczy zakażenia HIV-1 i AIDS. Pacjenci otrzymujący preparat lub inne leki przeciwretrowirusowe mogą nadal zachorować na oportunistyczne infekcje lub inne komplikacje związane z zakażeniem HIV-1. U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B i C, leczonych skojarzoną terapią przeciwretrowirusową, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie śmiertelnych działań niepożądanych dotyczących wątroby. W tej grupie pacjentów preparat może być stosowany tylko wówczas, gdy potencjalne korzyści przeważają nad ewentualnym ryzykiem oraz przy wzmożonej kontroli klinicznej i laboratoryjnej. Należy uważnie monitorować pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (klasa A wg Child-Pugh). U pacjentów z istniejącymi uprzednio chorobami wątroby, włącznie z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, istnieje zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia zaburzeń czynności wątroby podczas terapii skojarzonej i należy ich kontrolować zgodnie z obowiązującymi zasadami. Terapię preparatem podawanym razem z rytonawirem należy przerwać natychmiast w sytuacji pogorszenia czynności wątroby u pacjentów z występującą wcześniej chorobą wątroby. Stosowanie preparatu razem z małą dawką rytonawiru, było związane z występowaniem klinicznie jawnego zapalenia wątroby i niewydolności wątroby, włączając przypadki zgonów. Występowało to głównie u pacjentów z zaawansowaną chorobą HIV, przyjmujących jednocześnie wiele leków. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami dotyczącymi enzymów wątrobowych lub z zapaleniem wątroby w wywiadzie. W przypadku tych pacjentów należy wziąć pod uwagę monitorowanie zwiększonych aktywności AlAT i AspAT. Nie należy rozpoczynać terapii preparatem u pacjentów, u których przed leczeniem aktywności AspAT i AlAT przekraczały 5-krotnie górną granicę normy (ULN) aż do momentu ustabilizowania początkowych aktywności AspAT/AlAT na poziomie poniżej 5 x ULN, chyba że potencjalne korzyści usprawiedliwiają podjęcie ewentualnego ryzyka. Leczenie typranawirem należy przerwać w przypadku pacjentów, u których aktywności AspAT i AlAT zwiększają się do poziomu przekraczającego 10 x ULN lub u których w czasie terapii wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy klinicznie jawnego zapalenia wątroby. Jeżeli zostanie wykryta inna przyczyna (np. ostre wirusowe zapalenie wątroby typu A, B lub C, choroba pęcherzyka żółciowego, inne leki), można rozważyć wznowienie terapii preparatem, gdy AspAT/AlAT powrócą do wartości wyjściowych. Testy wątrobowe należy wykonać przed rozpoczęciem terapii, po 2 i 4 tyg., a następnie co 4 tyg. aż do 24 tyg., natomiast później w okresie co 8-12 tyg. Częstsze monitorowanie czynności wątroby w trakcie przyjmowania preparatu i małych dawek rytonawiru (tj. przed rozpoczęciem terapii, co 2 tyg. przez pierwsze 3 miesiące leczenia, następnie raz w miesiącu aż do 48. tyg. terapii i w końcu co 8-12 tyg.) powinno być zapewnione pacjentom ze zwiększeniem aktywności AspAT i AlAT, z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby, przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C i innymi chorobami wątroby. Nie należy stosować typranawiru z rytonawirem u nieleczonych uprzednio pacjentów (większa częstość występowania znaczącego zwiększenia aktywności aminotransferaz (stopień 3 i 4) bez żadnych korzyści, jeżeli chodzi o skuteczność - tendencja w kierunku zmniejszonej skuteczności). Istnieją doniesienia o zwiększonym krwawieniu, włącznie z samoistnymi krwiakami skóry i krwawieniem do stawów u pacjentów z hemofilią typu A i B, leczonych inhibitorami proteaz. U niektórych pacjentów podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie opisywanych przypadków leczenie inhibitorami proteaz było kontynuowane lub przywrócone, jeżeli zostało wcześniej zaprzestane. Pacjentów z hemofilią należy poinformować o możliwości wystąpienia zwiększonego krwawienia. Wśród pacjentów biorących udział w badaniu i otrzymujących typranawir z rytonawirem występowało podwyższone ryzyko krwawienia. Odnotowano przypadki krwawień wewnątrzczaszkowych zakończonych i niezakończonych zgonem. Część pacjentów, u których wystąpiło krwawienie wewnątrzczaszkowe było dodatkowo obciążonych innymi chorobami lub przyjmowało jednocześnie inne leki, które mogły spowodować lub przyczynić się do wystąpienia niniejszego powikłania. Jednak w niektórych przypadkach nie wykluczono bezpośredniego wpływu preparatu. Nie odnotowano typowych nieprawidłowości hematologicznych i w parametrach koagulogramu wśród pacjentów, również tych u których później wystąpiło krwawienie wewnątrzczaszkowe - nie zaleca się rutynowego oznaczania koagulogramu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania preparatu podawanego z małą dawką rytonawiru u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawień z powodu urazów, zabiegów chirurgicznych lub innych schorzeń medycznych, a także u pacjentów przyjmujących preparaty zwiększające ryzyko krwawienia, takie jak leki przeciwpłytkowe i antykoagulanty oraz u osób przyjmujących preparaty z witaminą E. Podczas jednoczesnego stosowania u dorosłych pacjentów nie należy przekraczać dawki 1200 j.m. witaminy E na dobę. Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności, w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Reakcje takie zaobserwowano w czasie pierwszych tygodni lub miesięcy od wprowadzenia CART. Przykładami takich sytuacji mogą być: zapalenie siatkówki wywołane cytomegalowirusem, uogólnione i (lub) miejscowe infekcje mykobakteryjne i zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis. U pacjentów stosujących lek z małą dawką rotynawiru występowały wysypki stopnia łagodnego do umiarkowanego (w tym pokrzywki, wysypki grudkowo-plamiste i uczulenie na światło). Odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu CART. Pacjenci powinni zwrócić się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu. Jednoczesne stosowanie leku podawanego z małą dawką rotynawiu zmniejsza stężenie w osoczu: abakawiru i zydowudyny oraz inhibitorów proteazy (amprenawir, lopinawir, sakwinawir). Nie zaleca się jednoczesnego podawania razem z małą dawką rotynawiru doustnych środków antykoncepcyjnych opartych na estrogenach, halofantryny i lumefantryny (ryzyko wystąpienia trosades de piontes), disulfirmau i metronidazolu (reakcja disulfiramowa), flutykazonu i innych glukokortykosteroidów (ryzyko ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów, włączając zespół Cushinga i hamowanie czynności nadnerczy), omeprazolu, esomeprazolu i innych inhibitorów pompy protonowej, atorwastatyny, atazanawiru, salmeterolu, bosentanu (ryzyko zwiększenia toksyczności wątrobowej). Przyjmowanie z lekami przeciwdrgawkowymi zmniejsza skuteczność leku. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek i wątroby przyjmujących lek, zaleca się zmniejszenie dawki kolchicyny lub przerwanie jej stosowania. Lek zawiera rycynooleinian makrogolglicerolu, który może powodować niestrawność i biegunkę. Preparat zawiera 100 mg alkoholu (etanolu) w każdej kapsułce. Ilość alkoholu w 1 kaps. jest równoważna mniej niż 3 ml piwa lub 1 ml wina. Mała ilość alkoholu w tym preparacie nie będzie powodowała zauważalnych skutków.
Reklama
Aptivus - ciąża
Preparat należy stosować w ciąży tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści są wyraźnie większe niż potencjalne zagrożenia dla płodu. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Typranawir wykazuje niekorzystne interakcje z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, w związku z tym, podczas leczenia powinna być stosowana inna, skuteczna i bezpieczna metoda antykoncepcji. Zgodnie z zaleceniami, kobiety zakażone HIV w żadnym wypadku nie powinny karmić dzieci piersią, aby uniknąć przeniesienia zakażenia HIV. Matki leczone preparatem powinny przerwać karmienie piersią. W badaniach przedklinicznych z zastosowaniem typranawiru nie wykazano niekorzystnego wpływu na płodność.
Reklama
Aptivus - efekty uboczne
Stosowanie typranawiru, podawanego razem z małą dawką rytonawiru, jest związane ze znacznym wpływem toksycznym na wątrobę. Stwierdzono znacznie wyższą częstość występowania zwiększonych aktywności aminotransferaz w grupie otrzymującej typranawir, podawany razem z małą dawką rytonawiru, w porównaniu z grupą otrzymującą lek porównawczy. Konieczna jest ścisła kontrola pacjentów przyjmujących preparat z małą dawką rytonawiru. Bardzo często: biegunka, nudności. Często: hipertriglicerydemia, hiperlipidemia, ból głowy, wymioty, gazy, wzdęcia, niestrawność, ból brzucha, wysypka, zmęczenie. Niezbyt często: niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość, nadwrażliwość, brak łaknienia, osłabiony apetyt, zmniejszenie masy ciała, zwiększona aktywność amylaz we krwi, cukrzyca, hiperglikemia, hipercholesterolemia, bezsenność, zaburzenia snu, zawroty głowy, neuropatie obwodowe, senność, duszność, refluks żołądkowo-przełykowy, zapalenie trzustki, zwiększenie aktywności AlAT i AspAT, cytolityczne zapalenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, świąd, osutka, ból mięśni, skurcze mięśniowe, niewydolność nerek, gorączka, objawy grypopodobne, rozbicie. Rzadko: odwodnienie, krwawienie wewnątrzczaszkowe, zwiększenie aktywności lipaz, niewydolność wątroby (w tym prowadząca do zgonu), zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, hiperbilirubinemia. Wykazano, że początkowe aktywności AlAT lub AspAT powyżej stopnia 1. w skali DAIDS i jednoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C stanowiły czynniki ryzyka przyczyniające się do zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. U większości pacjentów można było kontynuować leczenie typranawirem, podawanym razem z małą dawką rytonawiru. Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi. Podwyższone ryzyko krwawień wewnątrzczaszkowych było obserwowane u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV/AIDS na tym samym poziomie jak u pacjentów leczonych preparatem w badaniach klinicznych. Obserwowano: wysypki stopnia łagodnego do umiarkowanego (w tym pokrzywkę, wysypkę i grudkowo-plamkową i uczulenia na światło), zwiększoną aktywność amylazy, zwiększone stężenie cholesterolu, zwiększone stężenie triglicerydów, zmniejszoną liczbę białych krwinek. Zanotowano również przypadki zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej (CPK), bólów mięśniowych, zapalenia mięśni i rzadko rabdomiolizy, szczególnie w skojarzeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy. U pacjentów zakażonych wirusem HIV, z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia CART, może pojawić się reakcja zapalna na bezobjawowe infekcje oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Zaobserwowano reaktywację infekcji wirusami Herpes simplex i Herpes zoster. Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu CART. Działania niepożądane u dzieci powyżej 12 lat były podobne do obserwowanych u dorosłych, z wyjątkiem wymiotów, wysypki, gorączki, które zgłaszano częściej. Najczęściej zgłaszane umiarkowane lub ciężkie działania niepożądane u dzieci powyżej 12 lat: wymioty, odruchy wymiotne, nudności, ból brzucha, wysypka, bezsenność i podwyższona aktywność AlAT.
Aptivus - interakcje
W związku z brakiem znaczącego wpływu analogów nukleozydowych i nukleotydowych na układ enzymatyczny P-450, nie jest konieczna zmiana dawkowania typranawiru w przypadku podawania razem z tymi lekami. Jednoczesne stosowanie typranawiru, podawanego razem z małą dawką rytonawiru, z zydowudyną lub abakawirem powoduje istotne zmniejszenie stężenia w osoczu tych nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI), dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania zydowudyny lub abakawiru, chyba że brak jest innych dostępnych NRTI odpowiednich do leczenia danego pacjenta. W takich przypadkach nie zaleca się modyfikowania dawki abakawiru. Nie ma zaleceń dotyczących modyfikowania dawki zydowudyny. Dojelitową postać didanozyny i typranawir w kapsułkach, razem z małą dawką rytonawiru należy podawać z przerwą co najmniej 2 h, aby uniknąć niezgodności leków. W przypadku jednoczesnego podawania emtrycytybiny i leku w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru przed rozpoczęciem leczenia należy skontrolować czynność nerek (nie ma konieczności modyfikacji dawki u osób z prawidłową czynnością nerek). Nie jest konieczna zmiana dawkowania podczas jednoczesnego stosowania z lamiwudyną, stawudyną, tenofowirem, efawirenzem lub newirapiną. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia, na ogół nie zaleca się terapii dwoma inhibitorami proteazy. Skojarzone stosowanie typranawiru, podawanego razem z małą dawką rytonawiru, z inhibitorami proteazy, takimi jak amprenawir, lopinawir lub sakwinawir (każdego w połączeniu z małą dawką rytonawiru) w podwójnie wzmocnionym schemacie dawkowania, powoduje znaczące zmniejszenie stężenia w osoczu tych inhibitorów proteazy - nie zaleca się jednoczesnego stosowania. Jeśli pomimo tego konieczne będzie jednoczesne podanie zaleca się monitorowanie stężenia amprenawiru, lopinawiru lub sawkinawiru. Stosując typranawir, podawany z małą dawką rytonawiru w połączeniu z atazanawirem zaobserwowano znaczące zmniejszenie stężenia w osoczu atazanawiru i widoczne zwiększenie stężenia typranawiru i rytonawiru - nie zaleca się jednoczesnego stosowania, jeśli pomimo tego konieczne będzie jednoczesne podanie połączenia tych leków, zaleca się monitorowanie bezpieczeństwa typranawiru i stężenia atazanawiru w osoczu. Brak jest danych na temat interakcji typranawiru, podawanego razem z małą dawką rytonawiru, z inhibitorami proteazy (PIs) innymi niż wymienione powyżej, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania. W badaniach, w których typranawir, podawany razem z małą dawką rytonawiru, stosowano z enfuwirtydem lub bez enfuwirtydu, zaobserwowano, że stężenie typranawiru w osoczu w stanie stacjonarnym pod koniec przedziału dawkowania u pacjentów otrzymujących enfuwirtyd było 45% wyższe niż u pacjentów, którzy nie otrzymywali enfuwirtydu - jednak wyniki badań klinicznych nie wskazują na żadne znaczące zmiany profilu bezpieczeństwa typranawiru. Podczas jednoczesnego stosowania z raltegrawirem nie ma konieczności dostosowywania dawki; z flukonazolem nie zaleca się modyfikacji dawkowania, nie zaleca się stosowania flukonazolu w dawkach >200 mg/dobę. Lek podawany z niską dawką rytonawiru nie powinien być stosowany z kobicystatem lub preparatami zawierającymi kobicystat. Nie zaleca się podawania. W przypadku skojarzonego leczenia typranawiru i rytonawiru, dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg 2 razy na dobę; jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy unikać takiego skojarzenia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania itrakonazolu lub ketokonazolu (nie zaleca się dawek >200 mg/dobę). Należy unikać jednoczesnego stosowania z worykonazolem, chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia podawanie worykonazolu. Podawanie boceprewiru i telaprewiru z typranawirem w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru nie jest zalecane. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek i wątroby przyjmujących lek z małą dawką rytonawiru, zaleca się zmniejszenie dawki kolchicyny lub przerwanie leczenia kolchicyną; u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane. Mimo iż zmiany parametrów klarytromycyny nie są uważane za istotne pod względem klinicznym, należy wziąć pod uwagę zmniejszenie wartości AUC metabolitu 14-OH w leczeniu zakażeń spowodowanych przez Haemophilus infuenzae, w których metabolit 14-OH jest najbardziej aktywny. Zwiększenie Cmin typranawiru może być klinicznie istotne. Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów stosujących klarytromycynę w dawkach >500 mg 2 razy na dobę nie występują objawy toksyczności klarytromycyny i typranawiru; u pacjentów z niewydolnością nerek należy rozważyć zmniejszenie dawek. Zaleca się zmniejszenie dawki ryfabutyny o co najmniej 75% zwykłej dawki 300 mg/dobę (tj. 150 mg co drugi dzień lub 3 razy w tyg.). Pacjentów otrzymujących ryfabutynę z typranawirem, podawanym razem z małą dawką rytonawiru, należy objąć ścisłą opieką lekarską ze względu na występowanie działań niepożądanych związanych z ryfabutyną; konieczne może być dalsze zmniejszenie dawki. Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną jest przeciwwskazane. Należy rozważyć stosowanie innych antybiotyków, takich jak ryfabutyna. Ze względu na profil metaboliczny i ryzyko torsades de pointes, nie zaleca się stosowania halofantryny i lumefantryny razem z typranawirem podawanym razem z małą dawką rytonawiru. Należy zachować ostrożność podczas podawania karbamazepiny, fenobarbitalu i fenytoiny. Preparat może być mniej skuteczny ze względu na zmniejszone stężenie typranawiru w osoczu u pacjentów przyjmujących te leki jednocześnie. Wyższe dawki karbamazepiny (>200 mg) mogą powodować jeszcze większe zmniejszenie stężenia typranawiru w osoczu. Skojarzone stosowanie z tolterodyną nie jest zalecane. Ze względu na znaczną hepatotoksyczność bosentanu i ryzyko zwiększenia toksyczności wątrobowej związane z przyjmowaniem typranawiru w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru, taka kombinacja nie jest zalecana. Typranawir, podawany razem z małą dawką rytonawiru, powoduje zwiększenie stężenia w osoczu atorwastatyny. Nie zaleca się stosowania takiego połączenia. Pod uwagę należy wziąć inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, takie jak prawastatyna, fluwastatyna czy rozuwastatyna. Jeśli podczas leczenia danego pacjenta niezbędne jest rozpoczęcie podawania atorwastatyny, nie należy przekraczać dawki 10 mg atorwaststyny na dobę; należy rozpocząć podawanie leku od najmniejszej dawki oraz konieczne jest ścisłe monitorowanie. W przypadku jednoczesnego stosowania typranawiru, podawanego razem z małymi dawkami rytonawiru, oraz rozuwastatyny lub prawastatyny, podawanie rozuwastatyny lub prawastatyny należy rozpocząć od najmniejszych dawek (rozuwastatyna: 5 mg/dobę, prawastatyna: 10 mg/dobę), zwiększanych aż do osiągnięcia reakcji na leczenie, pacjenta należy z dokładnie obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy związane z leczeniem rozuwastastyną lub prawastatyną. Jednoczesne podawanie typranawiru, razem z małą dawką rytonawiru, wraz z symwastatyną lub lowastatyną jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko miopatii, w tym rozpadu mięśni prążkowanych. Preparatów ziołowych zawierających dziurawiec zwyczajny, nie należy stosować równocześnie z typranawirem, podawanym razem z małą dawką rytonawiru. Podczas równoczesnego stosowania może istotnie zmniejszyć się stężenie typranawiru i rytonawiru, prowadząc do stężeń suboptymalnych typranawiru i niepowodzenia wirusologicznego oraz rozwoju oporności na typranawir. Jednoczesne podawanie typranawiru w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru z salmeterolem nie jest zalecane. W związku z obniżaniem stężenia metabolitów estradiolu, nie zaleca się równoczesnego podawania typranawiru, podawanego razem z małą dawką rytonawiru z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol i noretyndron. Podczas stosowania antykoncepcji opartej na estrogenach razem z typranawirem, podawanym razem z małą dawką rytonawiru, należy stosować inne lub dodatkowe środki antykoncepcyjne. Należy obserwować, czy u pacjentek stosujących estrogeny w ramach hormonalnej terapii zastępczej nie występują objawy niedoboru estrogenów. U kobiet przyjmujących estrogeny istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia niegroźnej wysypki. Szczególną ostrożność należy zachować podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów fosfodiesterazy (PDE5) syldenafilu lub wardenafilu z typranawirem, podawanym razem z małą dawką rytonawiru. Nie ustalono skutecznej i bezpiecznej dawki tych leków w przypadku jednoczesnego podawania. Jednoczesne stosowanie leku podawanego z małą dawką rytonawiru i syldenafilu stosowanego w leczeniu nadciśnienia płucnego jest przeciwwskazane. Zaleca się podawanie tadalafilu po co najmniej 7 dniach stosowania typranawiru razem z małą dawką rytonawiru. Nie ustalono skutecznej i bezpiecznej dawki w przypadku jednoczesnego podawania tadalafilu z typranawirem w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru. Istnieje większe ryzyko działań niepożądanych inhibitorów PDE5 (np. zaburzenia wzroku, niedociśnienie, wydłużenie wzwodu i omdlenia). Podczas łącznego podawania z metadonem, należy kontrolować, czy u pacjenta nie występują objawy zespołu odstawienia opioidów. Konieczne może być zwiększenie dawki metadonu. Nie zaleca się zwiększania dawki i długotrwałego stosowania meperydyny wraz z typranawirem, podawanym razem z małą dawką rytonawiru, ze względu na zwiększone stężenie metabolitu, normeperydyny, która ma działanie zarówno przeciwbólowe, jak i pobudzające OUN (np. napady padaczkowe). Na skutek zmniejszenia stężeń aktywnych metabolitów norbuprenorfiny skojarzone stosowanie typranawirem, podawanego z małymi dawkami rytonawiru, i buprenorfiny z naloksonem może powodować zmniejszenie się skuteczności buprenorfiny. Dlatego należy obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy odstawienia opioidów. Podczas równoczesnego stosowania z cyklosporyną, takrolimusem lub syrolimusem, zaleca się częstsze kontrolowanie stężeń tych leków we krwi do momentu ich ustabilizowania. Typranawir, podawany razem z małą dawką rytonawiru, w skojarzeniu z warfaryną może mieć związek ze zmianami wartości INR i zaburzać działanie przeciwzakrzepowe lub zwiększyć ryzyko krwawienia. Zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów klinicznych i biochemicznych (pomiar INR) podczas jednoczesnego stosowania. Typranawir, podawany razem z małą dawką rytonawiru, i leki zobojętniające kwas żołądkowy (preparaty glinu i magnezu) należy podawać w odstępie co najmniej 2 h. Jednoczesne stosowanie z omeprazolem lub esomeprazolem nie jest zalecane. Jeśli takie połączenie jest konieczne, należy rozważyć zwiększenie dawki omeprazolu lub esomeprazolu, na podstawie reakcji klinicznej. Brak danych wskazujących, że dostosowanie dawki omeprazolu i esomeprazolu umożliwi przezwyciężenie obserwowanych interakcji farmakokinetycznych. Dostosowanie dawki typranawiru z rytonawirem nie jest konieczne. Jednoczesne stosowanie z innymi inhibitorami pompy protonowej nie jest zalecane (lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol). Jeśli stosowanie tych leków w skojarzeniu jest konieczne, należy ściśle kontrolować stan pacjenta. Nie oczekuje się, aby podwyższenie żołądkowego pH na skutek podawania antagonisty receptora H2, miało wpływ na stężenie typranawiru. Jednoczesne stosowanie z następującymi lekami jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu powikłań: amiodaron, beprydyl, chinidyna, astemizol, terfenadyna, dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metyloergonowina, cyzapryd, triazolam. Jednoczesne stosowanie z neuroleptykami takimi jak pimozyd, sertindol, kwetiapina lub lurazydon jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu powikłań, w tym śpiączki. Ponadto przeciwwskazane jest łączne podawanie z flekainidem, propafenonem, metoprololem, alfuzosyną lub lekami uspokajającymi/lekami nasennymi takimi jak doustnie podawany midazolam. W przypadku midazolamu podawanego pozajelitowo należy dokładnie kontrolować czy u pacjenta nie występuje depresja oddechowa i (lub) wydłużona sedacja oraz rozważyć modyfikację dawki. Jednoczesne podawanie walacyklowiru nie wymaga dostosowywania dawki. Stężenie teofiliny w osoczu należy monitorować przez pierwsze 2 tyg. jednoczesnego stosowania i w razie konieczności zwiększyć dawkę teofiliny. Zaleca się zmniejszenie dawki oraz monitorowanie stężenia dezypraminy. Zaleca się monitorowanie stężenia digoksyny w osoczu do czasu osiągnięcia stanu stacjonarnego. Łączne podawanie z trazodonem powinno być stosowane z ostrożnością i należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki trazodonu. Jeśli ocenia się, że pomimo obserwowanej indukcji jednoczesne stosowanie z bupropionem jest nieuniknione, należy prowadzić je pod ścisłą kontrolą klinicznej skuteczności bupropionu, bez przekraczania zalecanej dawki. Jednoczesne stosowanie loperamidu i typranawiru, podawanego razem z małą dawką rytonawiru, nie powoduje istotnych klinicznie zmian w reakcji oddechowej na dwutlenek węgla. Znaczenie kliniczne zmniejszonego stężenia loperamidu w osoczu nie jest znane. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania typranawiru, podawanego razem z małą dawką rytonawiru, i propionianu flutykazonu lub innych glikokorytkosteroidów metabolizowanych przez P450 3A np. budezonid, chyba że potencjalne korzyści wynikające z leczenia przeważają nad ryzykiem ogólnoustrojowego wpływu działania kortykosteroidów, włączając zespół Cushinga i hamowanie czynności nadnerczy. Należy rozważyć zmniejszenie dawki glikortykosteroidu wraz ze ścisłym kontrolowaniem jego miejscowego i ogólnoustrojowego działania lub zmienić glikokortykosteroid na taki, który nie jest substratem CYP3A4 (np. beklometazon). W przypadku odstawiania glikokortykosteroidów konieczne może być stopniowe zmniejszanie dawki leku przez dłuższy czas. Nie poznano jeszcze wpływu działania dużej ogólnoustrojowej ekspozycji na flutykazon na stężenie w osoczu rytonawiru. Preparat zawiera alkohol (7% etanolu, tj. 100 mg w kapsułce lub do 200 mg w dawce), co może wywołać reakcję disulfiramową, w przypadku przyjmowania preparatu z disulfiramem lub z innymi lekami mogącymi wywołać ten typ reakcji (np. metronidazol).
Aptivus - dawkowanie
Preparat zawsze należy podawać z małą dawką rytonawiru, który nasila działanie farmakokinetyczne oraz w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Dlatego przed rozpoczęciem terapii preparatem należy zapoznać się z ChPL rytonawiru (zwłaszcza z punktami dotyczącymi przeciwwskazań, ostrzeżeń i działań niepożądanych). Preparat powinni przepisywać lekarze, którzy mają doświadczenie w leczeniu zakażeń wirusem HIV-1. Dorośli i młodzież od 12 lat: zalecana dawka typranawiru wynosi 500 mg, podawana razem z 200 mg rytonawiru (mała dawka), 2 razy na dobę. Nie należy stosować dawek rytonawiru mniejszych niż 200 mg 2 razy na dobę, ponieważ mogą one zmieniać profil skuteczności połączenia leków. Ze względu na obecnie ograniczone dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku u młodzieży, szczególnie uzasadnione jest ścisłe monitorowanie odpowiedzi wirusologicznej i tolerancji na lek w tej grupie pacjentów. Pominięcie dawki. Pacjenta należy uprzedzić o konieczności przyjmowania leku i rytonawiru codziennie wg zaleceń. W przypadku nieprzyjęcia dawki leku przez ponad 5 h od planowanej pory należy odczekać i przyjąć kolejną dawkę leku i rytonawiru o zwykłej porze. W przypadku gdy od pory przyjęcia leku nie minęło 5 h, pacjent powinien natychmiast przyjąć pominiętą dawkę, a następnie przyjąć kolejną dawkę leku i rytonawiru o zwykłej porze. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa i skuteczności leku w kapsułkach u dzieci w wieku 2-12 lat. Nie jest możliwe odpowiednie dostosowanie dawki leku w kaps.; u dzieci poniżej 12 lat, zaleca się lek w postaci roztworu. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności lkeu u dzieci w wieku <2 lat. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów >65 lat stosować ostrożnie, monitorując tych pacjentów. U pacjentów z lekkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh) należy zachować ostrożność podczas stosowania preparatu i częściej ich kontrolować. Preparat jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (stopień B lub C w skali Child-Pugh). W przypadku pacjentów z zaburzoną czynnością nerek modyfikacja dawki leku nie jest konieczna. Sposób podania. Kapsułki (podawane razem z małą dawką rytonawiru) należy przyjmować z posiłkami. Kapsułki należy połykać w całości i nie wolno ich otwierać ani żuć.
Aptivus - uwagi
Pacjenci, u których występują zmęczenie, zawroty głowy lub senność powinni unikać wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności, w tym prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn.
