Arzerra - skład
1 ml koncentratu zawiera 20 mg ofatumumabu. 1 fiolka (50 ml) zawiera 1000 mg ofatumumabu. Preparat zawiera 116 mg sodu w dawce w dawce 1000 mg.
Reklama
Arzerra - działanie
Ofatumumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym (IgG1), wytwarzanym w rekombinowanej mysiej linii komórkowej. Wiąże się specyficznie z określonym epitopem, obejmującym zarówno małą jak i dużą pętlę zewnątrzkomórkową antygenu CD20. Antygen CD20 jest przezbłonową fosfoproteiną występującą na powierzchni komórek linii limfocytów B (od komórek pre-B do stadium dojrzałych limfocytów B) oraz na powierzchni komórek guzów wywodzących się z komórek B (takich jak przewlekła białaczka limfocytowa oraz chłoniaki nieziarnicze). Antygen CD20 nie jest uwalniany z powierzchni komórki ani przemieszczany do wnętrza komórki po związaniu z przeciwciałem. Wiązanie ofatumumabu z epitopem w bliższej w stosunku do błony komórkowej części antygenu CD20 indukuje rekrutację i aktywację układu dopełniacza na powierzchni komórki, co prowadzi do cytotoksyczności zależnej od układu dopełniacza i w rezultacie do lizy komórek guza. Wykazano, że ofatumumab indukuje znaczną lizę komórek z dużą ekspresją cząsteczek hamujących układ dopełniacza. Indukuje lizę komórek zarówno w przypadku komórek o małej jak i dużej ekspresji CD20 oraz komórek opornych na rytuksymab. Ponadto wiązanie ofatumumabu umożliwia rekrutację naturalnych komórek cytotoksycznych (komórek NK) i tym samym indukcję śmierci komórki poprzez mechanizm cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał. U pacjentów z nowotworami hematologicznymi liczba obwodowych komórek B zmniejszała się po pierwszej infuzji ofatumumabu. U pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową oporną na leczenie, mediana zmniejszenia liczby komórek B wynosiła 22% po pierwszym wlewie i 92% po ósmym wlewie. U większości pacjentów liczba obwodowych komórek B była zmniejszona przez pozostały czas trwania terapii, a następnie stopniowo powracała do normy (mediana zmniejszenia liczby komórek B 3 mies. po zakończeniu terapii ofatumumabem wyniosła 69% poniżej wartości sprzed leczenia). W przypadku białek terapeutycznych, w tym również ofatumumabu, istnieje możliwość wystąpienia immunogenności, jednakże powstawanie przeciwciał skierowanych przeciwko ofatumumabowi może być ograniczone, ponieważ ofatumumab jest przeciwciałem ludzkim, które zmniejsza liczbę komórek B u pacjentów, których układ odpornościowy jest już osłabiony z powodu przewlekłej białaczki limfocytowej. Maksymalne stężenia ofatumumabu we krwi występuje zazwyczaj podczas wlewu lub krótko po jego zakończeniu. Ofatumumab jest białkiem, w przypadku którego można spodziewać się metabolizmu polegającego na rozpadzie do małych peptydów i poszczególnych aminokwasów pod wpływem wszechobecnych enzymów proteolitycznych. Jest eliminowany na dwa sposoby: poprzez mechanizm niezależny od miejsca docelowego, podobnie do innych cząsteczek IgG oraz mechanizm, w którym pośredniczy miejsce docelowe, wynikający z wiązania z komórkami B. Po 1. wlewie ofatumumabu następuje szybkie i ciągłe zmniejszenie liczby komórek B CD20+. W jego wyniku w organizmie pozostaje ograniczona liczba komórek CD20+, z którymi podczas kolejnych wlewów mogłyby wiązać się przeciwciała. W wyniku tego po kolejnych infuzjach wartości klirensu ofatumumabu były mniejsze, a wartości T0,5 znacznie większe niż po pierwszej infuzji. Podczas kolejnych cotygodniowych infuzji, wartości AUC i Cmax ofatumumabu zwiększyły się bardziej niż można się było spodziewać na podstawie danych z pierwszego wlewu. U pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową średnie wartości T0,5 wynosiły 1,3 dnia (zakres 0,2-6,0 dni) po 1. wlewie, 11,5 dnia (zakres 2,3-30,6 dni) po 4. wlewie, 15,8 dni (zakres 8,8-61,5 dni) po 8.wlewie oraz 13,9 dni (zakres 9,0-29,2 dni) po 12. wlewie.
Reklama
Arzerra - wskazania
Uprzednio nieleczona przewlekła białaczka limfocytowa (PBL): preparat w skojarzeniu z chlorambucylem lub bendamustyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z PBL, który nie byli wcześniej leczeni i którzy nie kwalifikują sie do leczenia fludarabiną. Nawrotowa postać PBL: produkt wskazany w leczeniu skojarzonym z fludarabiną i cyklofosfamidem. PBL oporna na leczenie: preparat wskazany jest w leczeniu pacjentów z PBL oporną na leczenie fludarabiną i alemtuzumabem.
Reklama
Arzerra - przeciwwskazania
Nadwrażliwość na ofatumumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą preparatu.
Reklama
Arzerra - ostrzeżenia
Podczas dożylnego stosowania ofatumumabu odnotowano występowanie reakcji związanych z infuzją. Reakcje te mogą prowadzić do tymczasowego przerwania lub zaprzestania leczenia. Zastosowanie premedykacji pozwala złagodzić reakcje związane z infuzją, jednakże nie eliminuje możliwości ich wystąpienia, zwłaszcza podczas pierwszej infuzji. Do reakcji związanych z infuzją należą między innymi reakcje rzekomoanafilaktyczne, skurcz oskrzeli, incydenty sercowe (np. niedokrwienie lub zawał mięśnia sercowego, bradykardia), dreszcze, kaszel, zespół uwalniania cytokin, biegunka, duszność, zmęczenie, zaczerwienienie, nadciśnienie, niedociśnienie, nudności, ból, obrzęk płuc, świąd, gorączka, wysypka i pokrzywka. W rzadkich przypadkach te reakcje mogą prowadzić do śmierci. Ciężkie reakcje związane ze stosowaniem ofatumumabu, w tym zespół uwolnienia cytokin, zgłaszano nawet pomimo zastosowania premedykacji. W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji związanej z infuzją, należy niezwłocznie przerwać wlew preparatu i rozpocząć leczenie objawowe. Reakcje związane z infuzją występują częściej w pierwszym dniu podawania infuzji i ich częstość zmniejsza się podczas kolejnych wlewów. U pacjentów z zaburzeniami czynności płuc istnieje większe ryzyko powikłań płucnych w przypadku ciężkich reakcji związanych z infuzją. Pacjentów tych należy ściśle monitorować podczas infuzji ofatumumabu. U pacjentów z przewlekłą białaczka limfocytową podczas stosowania ofatumumabu może wystąpić zespół rozpadu guza. Do czynników ryzyka tego zespołu należy duża masa nowotworu, duża liczba komórek nowotworowych krążących we krwi ( ≥25 000/mm3), hipowolemia, niewydolność nerek, zwiększone stężenie kwasu moczowego przed rozpoczęciem leczenia oraz zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej. Postępowanie w przypadku zespołu rozpadu guza polega na wyrównaniu zaburzeń elektrolitowych, monitorowaniu czynności nerek, utrzymywaniu równowagi płynów i leczeniu objawowym. U pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową leczonych środkami cytotoksycznymi, w tym ofatumumabem, zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii i zgonów. W przypadku wystąpienia lub zmiany występujących wcześniej objawów neurologicznych należy rozważyć możliwość wystąpienia postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii; w przypadku jej podejrzenia należy przerwać podawanie preparatu i rozważyć konsultację neurologiczną. Ze względu na ryzyko zakażenia należy unikać podawania żywych atenuowanych szczepionek podczas leczenia ofatumumabem i po jego zakończeniu, aż do unormowania się liczby komórek B. Należy rozważyć zagrożenia i korzyści związane ze szczepieniem pacjentów podczas leczenia ofatumumabem. U pacjentów leczonych preparatem może wystąpić zakażenie i reaktywacja zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), w niektórych przypadkach prowadzące do piorunującego zapalenia wątroby, niewydolności wątroby i zgonu. Przypadki te obserwowano u pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg), a także u tych z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał skierowanych przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa HBV (anty-HBc), ale z ujemnym wynikiem badania na obecność HBsAg. Reaktywacja występowała również u pacjentów z zakażeniem HBV uznanym za przebyte (tj. z ujemnym HBsAg, dodatnim anty-HBc i dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał skierowanych przeciwko antygenowi powierzchniowemu HBV [anty-HBs]). Reaktywacja zakażenia HBV definiowana jest jako nagłe zwiększenie replikacji HBV manifestujące się jako szybkie zwiększenie stężenia DNA HBV lub wykrycie HBsAg u pacjenta wcześniej HBsAg ujemnego i anty-HBc dodatniego. Po reaktywacji replikacji HBV najczęściej występuje zapalenie wątroby, tj. zwiększenie aktywności aminotransferaz i, w ciężkich przypadkach, zwiększenie stężenia bilirubiny, niewydolność wątroby i zgon. Przed rozpoczęciem leczenia preparatem, u wszystkich pacjentów należy przeprowadzić diagnostykę w kierunku zakażenia HBV poprzez wykonanie badań na obecność HBsAg i anty-HBc. U pacjentów z potwierdzonym przebytym zakażeniem HBV (HBsAg ujemny, anty-HBc dodatni), należy zasięgnąć opinii specjalisty w zakresie terapii WZW B odnośnie obserwacji i rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego zakażenia HBV. Nie należy rozpoczynać leczenia preparatem u pacjentów z potwierdzonym czynnym zakażeniem HBV (HBsAg dodatni) do momentu podjęcia odpowiedniego leczenia. Podczas leczenia preparatem oraz przez 6-12 mies. po podaniu ostatniej infuzji należy obserwować pacjentów ze stwierdzonym przebytym zakażeniem HBV w celu wykrycia objawów klinicznych i zmian w wynikach badań laboratoryjnych wskazujących na reaktywację zakażenia HBV. Reaktywację zakażenia HBV obserwowano do 12 mies. po zakończeniu leczenia. Odstawienie leczenia przeciwwirusowego zakażenia HBV należy skonsultować ze specjalistą w zakresie terapii WZW B. U pacjentów, u których wystąpi reaktywacja zakażenia HBV podczas leczenia preparatem, należy natychmiast przerwać stosowanie preparatu oraz wszelkiej innej chemioterapii i wdrożyć odpowiednie leczenie. Dostępne są niewystarczające dane odnośnie bezpieczeństwa wznowienia leczenia preparatem u pacjentów, u których wystąpiła reaktywacja zakażenia HBV. Wznowienie leczenia u pacjentów, u których reaktywacja zakażenia HBV ustąpiła należy skonsultować ze specjalistą w zakresie leczenia WZW B. Należy ściśle monitorować pacjentów z chorobą układu krążenia w wywiadzie. Należy przerwać leczenie preparatem u pacjentów, u których wystąpią ciężkie lub zagrażające życiu zaburzenia rytmu serca. Zaleca się, aby przed i w trakcie stosowania ofatumumabu badać u pacjentów stężenie elektrolitów, takich jak potas i magnez. Należy skorygować zaburzenia gospodarki elektrolitowej. Wpływ ofatumumabu na pacjentów z wydłużonym odstępem QT (nabytym lub wrodzonym) jest nieznany. U pacjentów leczonych ofatumumabem zgłaszano przypadki niedrożności jelit. Jeśli u pacjenta wystąpi ból brzucha, w szczególności na początku leczenia ofatumumabem, należy ocenić stan pacjenta i wdrożyć odpowiednie leczenie. Podczas leczenia ofatumumabem obserwowano cytopenię, w tym przedłużoną i opóźnioną neutropenię. Podczas leczenia ofatumumabem należy regularnie wykonywać pełne badanie morfologii krwi oraz liczby neutrofili i płytek. Badania te należy wykonywać częściej u pacjentów, u których wystąpi cytopenia. Preparat zawiera sód (116 mg w dawce 1000 mg) - należy o tym pamiętać w przypadku pacjentów będących na diecie niskosodowej. Nie zaleca się stosowania preparatu u pacjentów poniżej 18 lat ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.
Reklama
Arzerra - ciąża
Nie należy stosować ofatumumabu w ciąży, chyba że spodziewane korzyści dla matki przeważają nad możliwym ryzykiem dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia ofatumumabem i przez 12 mies. po ostatnim podaniu preparatu. Nie należy karmić piersią w trakcie leczenia preparatem oraz przez 12 mies. po zakończeniu leczenia.
Reklama
Arzerra - efekty uboczne
Bardzo często: zakażenia dolnych dróg oddechowych (w tym zapalenie płuc), zakażenia górnych dróg oddechowych, neutropenia, niedokrwistość, duszność, kaszel, nudności, wysypka, gorączka, zmęczenie. Często: posocznica (w tym posocznica neutropeniczna i wstrząs septyczny), zakażenie wirusem opryszczki, zakażenie układu moczowego, gorączka neutropeniczna, małopłytkowość, leukopenia, reakcje nadwrażliwości, ból głowy, tachykardia, niedociśnienie, nadciśnienie, skurcz oskrzeli, dyskomfort w klatce piersiowej, ból gardła i krtani, zatkanie nosa, pokrzywka, świąd, zaczerwienienie, ból pleców, zespół uwalniania cytokin, dreszcze, nadmierna potliwość, reakcje związane z infuzją. Niezbyt często: zakażenie i reaktywacja zakażenia HBV, postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia, agranulocytoza, zaburzenia krzepnięcia, aplazja czerwonokrwinkowa, limfopenia, wstrząs anafilaktyczny, zespół rozpadu guza, bradykardia, obrzęk płuc, hipoksja, niedrożność jelita cienkiego. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących ofatumumab w badaniach klinicznych były reakcje związane z infuzją, które wystąpiły u 68% pacjentów w dowolnym momencie w trakcie leczenia. Większość reakcji związanych z infuzją było stopnia 1. lub 2. w skali oceny ciężkości. U 8% pacjentów wystąpiły reakcje związane z infuzją stopnia ≥3. w dowolnym momencie w trakcie leczenia. 2% reakcji związanych z infuzją doprowadziło do przerwania leczenia. W badaniach klinicznych u 59% pacjentów wystąpiły zakażenia, w tym zakażenia bakteryjne, wirusowe lub grzybicze. U 20% wystąpiły zakażenia w stopniu ≥3. U 5% wystąpiło zakażenie zakończone zgonem. W badaniach klinicznych u 27% pacjentów wystąpiło zdarzenie niepożądane związane ze zmniejszoną liczbą neutrofili, u 23% pacjentów wystąpiły zdarzenia niepożądane stopnia ≥3. związane ze zmniejszoną liczbą neutrofili. U 8% wystąpiło ciężkie zdarzenie niepożądane związane ze zmniejszeniem liczby neutrofili.
Arzerra - interakcje
Nie są znane żadne klinicznie istotne interakcje z innymi lekami. Ofatumumab nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę chlorambucylu lub jego aktywnego metabolitu, iperytu kwasu fenylooctowego. Podczas stosowania ofatumumabu skuteczność żywych atenuowanych lub inaktywowanych szczepionek może być zmniejszona - należy unikać jednoczesnego stosowania tych szczepionek z ofatumumabem. Jeśli w opinii lekarza jednoczesne zastosowanie tych leków jest konieczne, należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka szczepienia pacjentów podczas leczenia ofatumumabem.
Arzerra - dawkowanie
Dożylnie, we wlewie. Peparat należy podawać pod ścisłym nadzorem lekarza mającego doświadczenie w zakresie stosowania leków przeciwnowotworowych i w miejscu, w którym natychmiastowo dostępne są pełne środki niezbędne do prowadzenia resuscytacji. Podczas podawania ofatumumabu, szczególnie w trakcie pierwszej infuzji, pacjentów należy uważnie obserwować w celu wykrycia reakcji związanych z infuzją, w tym zespołu uwalniania cytokin. Premedykacja. Na 30 min do 2 h przed wykonaniem infuzji należy zastosować premedykację zgodnie z opisanymi poniżej schematami. Uprzednio nieleczona lub nawrotowa PBL: doustnie paracetamol w dawce 1000 mg (lub równoważnej) plus doustnie lub dożylnie leki przeciwhistaminowe (difenhydramina w dawce 50 mg lub cetyryzyna w dawce 10 mg lub dawki równoważne) plus dożylnie kortykosteroidy (prednizolon w dawce 50 mg lub równoważnej). Po podaniu pierwszej i drugiej infuzji, jeśli u pacjenta nie wystąpiła ciężka reakcja niepożądana, premedykację kortykosteroidem przed kolejnymi infuzjami można przeprowadzić z zastosowaniem mniejszej dawki lub pominąć, zgodnie z decyzją lekarza. PBL oporna na leczenie: doustnie paracetamol w dawce 1000 mg (lub równoważnej) plus doustnie lub dożylnie leki przeciwhistaminowe (difenhydramina w dawce 50 mg lub cetyryzyna w dawce 10 mg lub dawki równoważne) plus dożylnie kortykosteroidy (prednizolon w dawce 100 mg lub równoważnej). Jeśli po zakończeniu drugiej podawanej co tydzień infuzji nie wystąpiła ciężka reakcja niepożądana, to od infuzji 3. do 8., lekarz może zmniejszyć dawkę kortykosteroidu. Przed 9. infuzją (pierwsza infuzja wykonywana co miesiąc), pacjenci powinni przyjąć premedykację z zastosowaniem pełnych dawek wymienionych powyżej. Jeśli po zakończeniu 9. infuzji nie wystąpiła ciężka reakcja niepożądana, dla kolejnych infuzji lekarz może zmniejszyć dawkę do dawki równoważnej 50 mg prednizolonu. Dawkowanie. Uprzednio nieleczona PBL: zalecana dawka i schemat leczenia to 300 mg w dniu 1., następnie 1000 mg tydzień później w dniu 8. (cykl 1), następnie 1000 mg w dniu 1. kolejnych cykli, przez minimum 3 cykle, do uzyskania najlepszej odpowiedzi lub maksymalnie przez 12 cykli (co 28 dni). Najlepsza odpowiedź to odpowiedź kliniczna, która nie uległa poprawie po 3 dodatkowych cyklach leczenia. Pierwsza infuzja: początkowa szybkość pierwszej infuzji preparatu powinna wynosić 12 ml/h. W trakcie infuzji szybkość należy zwiększać co 30 min do maksymalnie 400 ml/h. Kolejne infuzje: jeśli po zakończeniu pierwszej infuzji nie wystąpiły ciężkie reakcje niepożądane związane z infuzją, kolejne infuzje można rozpoczynać z szybkością 25 ml/h i należy ją zwiększać co 30 min do maksymalnie 400 ml/h. Nawrotowa PBL: 300 mg w dniu 1., następnie 1000 mg tydzień później w dniu 8. (cykl 1), następnie 1000 mg w dniu 1. kolejnych cykli, przez minimum 3 cykle, do uzyskania najlepszej odpowiedzi lub maksymalnie przez 6 cykli (co 28 dni). Pierwsza i kolejne infuzje - jak wyżej. PBL oporna na leczenie: zalecana dawka to 300 mg w pierwszej infuzji i 2000 mg we wszystkich kolejnych infuzjach. Schemat leczenia obejmuje 8 infuzji podawanych co tydzień, następnie 4-5 tyg. przerwy i 4 kolejne infuzje co miesiąc (tj. co 4 tyg.). Pierwsza i druga infuzja: pierwszą i drugą infuzję należy rozpoczynać z szybkością 12 ml/h. W trakcie podawania leku szybkość infuzji można zwiększać co 30 min, do uzyskania maksymalnej szybkości 200 ml/h. Kolejne infuzje: jeśli po zakończeniu drugiej infuzji nie wystąpiły ciężkie reakcje niepożądane związane z infuzją, pozostałe infuzje można rozpoczynać z szybkością 25 ml/h, którą należy zwiększać co 30 min, aż do uzyskania maksymalnej szybkości 400 ml/h. Modyfikacja dawki i wznowienie terapii w razie wystąpienia reakcji niepożądanych związanych z infuzją. W razie wystąpienia reakcji niepożądanych związanych z infuzją o jakimkolwiek nasileniu, infuzję należy przerwać. Leczenie można wznowić zgodnie z decyzją lekarza. Można zastosować następujące modyfikacje szybkości infuzji: 1. w przypadku wystąpienia łagodnych lub umiarkowanych reakcji niepożądanych, infuzję należy przerwać. Po ustabilizowaniu się stanu pacjenta infuzję należy wznowić z szybkością 2-krotnie mniejszą od szybkości w chwili przerwania wlewu. Jeśli przed przerwaniem infuzji z powodu wystąpienia reakcji niepożądanej początkowa szybkość wynosząca 12 ml/h nie została zwiększona, infuzję należy wznowić ze standardową początkową szybkością 12 ml/h. Lekarz może następnie zwiększyć szybkość infuzji zgodnie ze standardowymi procedurami i z uwzględnieniem tolerancji pacjenta (nie należy zwiększać szybkości wlewu częściej niż co 30 min). 2. w przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji niepożądanej, infuzję należy przerwać i wznowić z szybkością 12 ml/h, po ustabilizowaniu się stanu pacjenta. Lekarz może następnie zwiększyć szybkość infuzji zgodnie ze standardowymi procedurami i z uwzględnieniem tolerancji pacjenta (nie należy zwiększać szybkości podawania wlewu częściej niż co 30 min). Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny >30 ml/min) oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
Arzerra - uwagi
Profil aktywności farmakologicznej ofatumumabu nie wskazuje na istnienie szkodliwego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas analizy zdolności pacjenta do wykonywania czynności, które wymagają dokonania osądu, zdolności motorycznych lub poznawczych, należy uwzględnić stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych leku.
