Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka - skład
1 tabl. powl. zawiera 200 mg emtrycytabiny oraz 245 mg dizoproksylu tenofowiru; tabletki zawierają laktozę.
Reklama
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka - działanie
Lek przeciwwirusowy, połączenie leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HIV. Emtrycytabina jest nukleozydowym analogiem cytydyny. Dizoproksyl tenofowiru w warunkach in vivo ulega przemianie do tenofowiru - analogu monofosforanu nukleozydu (nukleotydu) monofosforanu adenozyny. Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir działają wybiórczo na ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV-1 i HIV-2) oraz wirusa zapalenia wątroby typu B. Emtrycytabina i tenofowir ulegają fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc odpowiednio trójfosforan emtrycytabiny i dwufosforan tenofowiru. Zarówno emtrycytabina jak i tenofowir mogą ulegać pełnej fosforylacji, gdy znajdują się równocześnie w komórkach. Trójfosforan emtrycytabiny oraz dwufosforan tenofowiru hamują kompetycyjnie odwrotną transkryptazę HIV-1, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Obie substancje są słabymi inhibitorami występujących u ssaków polimeraz DNA, a w warunkach in vitro oraz in vivo brak było dowodów na toksyczny wpływ na mitochondria. Po podaniu doustnym emtrycytabiny z dizoproksylem tenofowiru osobom zdrowym, obie substancje zostają szybko wchłonięte, zaś dizoproksyl tenofowiru ulega przemianie do tenofowiru. Cmax emtrycytabiny i tenofowiru w surowicy obserwowano w ciągu 0,5-3 h po podaniu na czczo. Podanie leku z posiłkiem powodowało opóźnienie wystąpienia Cmax tenofowiru o ok. 45 min i zwiększeniem wartości AUC i Cmax tenofowiru o odpowiednio ok. 35% i 15%, gdy leku podawano z bogatym w tłuszcz lub lekkim posiłkiem, w porównaniu z podaniem na czczo. Po doustnym podaniu emtrycytabina i tenofowir ulegają rozmieszczeniu w całym organizmie. W warunkach in vitro stopień wiązania się emtrycytabiny z białkami osocza ludzkiego wynosił <4%. Stopień wiązania się tenofowiru z białkami osocza lub surowicy w warunkach in vitro wynosił mniej niż odpowiednio 0,7 i 7,2% w zakresie stężeń tenofowiru 0,01-25 µg/ml. Metabolizm emtrycytabiny jest ograniczony. Biotransformacja emtrycytabiny obejmuje utlenianie reszty tiolowej do diastereoizomerów 3`-sulfotlenku (ok. 9% dawki) oraz glukuronidację prowadzącą do powstania 2`-O-glukuronidu (ok. 4% dawki). Ani dizoproksyl tenofowiru ani tenofowir nie stanowią substratów dla enzymów CYP450. Ani emtrycytabina, ani tenofowir w warunkach in vitro nie hamowały metabolizmu leków zachodzącego za pośrednictwem któregokolwiek z głównych ludzkich izoenzymów CYP450. Ponadto emtrycytabina nie hamuje transferazy urydyno-5`-difosfoglukuronylowej, enzymu warunkującego glukuronidację. Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki z całkowitym odzyskiem dawki wydalonej z moczem (ok. 86%) oraz kałem (ok. 14%). 13 % dawki emtrycytabiny zostało odzyskane w moczu w postaci trzech metabolitów. Po podaniu doustnym T0,5 emtrycytabiny wynosi ok. 10 h. Tenofowir jest wydalany głównie przez nerki, zarówno poprzez przesączanie, jak system aktywnego transportu kanalikowego, przy czym po podaniu dożylnym 70-80% dawki jest wydalane w stanie nie zmienionym z moczem. Czynne wydalanie kanalikowe stanowi ważną składową eliminacji tenofowiru. Po podaniu doustnym końcowy T0,5 tenofowiru wynosi ok. 12-18 h.
Reklama
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka - wskazania
Skojarzona terapia przeciwretrowirusowa dorosłych zakażonych HIV-1. Leczenie młodzieży zakażonej HIV-1, z opornością na NRTI albo toksycznościami wykluczającymi stosowanie leków pierwszego rzutu.
Reklama
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka - przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
Reklama
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka - ostrzeżenia
Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu zapobieżenia przenoszeniu HIV przez osoby zakażone, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Należy unikać stosowania leku u uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R. Pacjenci zakażeni HIV-1 z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C leczeni przeciwretrowirusowo są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W celu zapewnienia odpowiedniego leczenia zakażenia HIV u pacjentów równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażenia HIV. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych w terapii wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednimi ChPL. Tenofowir dizoproksylu jest wskazany do leczenia HBV, a w badaniach farmakodynamicznych emtrycytabina wykazywała aktywność przeciw HBV. Nie określono jednak bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem szczególnie u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV. Przerwanie stosowania leku u pacjentów zakażonych HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Pacjentów zakażonych HBV, którzy przerwali stosowanie leku, należy ściśle kontrolować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia. W razie konieczności może być uzasadnione wznowienie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania emtrycytabiny z dizoproksylem tenofowiru u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagana modyfikacja dawki. U pacjentów zakażonych HIV-1 z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. U tych pacjentów w przypadku wystąpienia objawów nasilenia się choroby wątroby należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia preparatem zakażenia HIV-1 zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny. U osób bez czynników ryzyka choroby nerek zaleca się monitorowanie czynności nerek (CCr i stężenia fosforanów w surowicy) po 2-4 tyg. leczenia, po 3 miesi. leczenia, a następnie co 3-6 mies. U osób z czynnikami ryzyka choroby nerek zaleca się częstsze monitorowanie czynności nerek. Jeżeli u któregokolwiek pacjenta zakażonego HIV-1 otrzymującego lek stężenie fosforanów w surowicy wynosi <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy CCr zmniejszy się do <50 ml/min, należy w ciągu 1 tyg. powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu. Jeśli u pacjenta CCr zmniejszy się do <50ml/min lub stężenie fosforanów w surowicy zmniejszy się do <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), należy rozważyć przerwanie leczenia preparatem. Przerwanie leczenia należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Bezpieczeństwo nefrologiczne stosowania emtrycytabiny z dizoproksylem tenofowiru było badane tylko w bardzo ograniczonym stopniu u pacjentów zakażonych HIV-1 z zaburzeniami czynności nerek (CCr <80 ml/min). U pacjentów zakażonych HIV-1 z CCr 30-49 ml/min zalecane jest dostosowywanie przerw pomiędzy kolejnymi dawkami. Ograniczone dane z badań klinicznych wskazują, że wydłużona przerwa między kolejnymi dawkami nie jest optymalna i mogłaby prowadzić do zwiększenia toksyczności i niewłaściwej odpowiedzi. Ponadto w małym badaniu klinicznym w podgrupie pacjentów z CCr 50-60 ml/min, otrzymujących dizoproksyl tenofowiru w skojarzeniu z emtrycytabiną co 24 h, występowało 2-4-krotnie większe narażenie na tenofowir i pogarszającą się czynność nerek. Z tego powodu w przypadku stosowania leku u pacjentów z CCr <60 ml/min należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka oraz ściśle obserwować czynność nerek. Dodatkowo należy ściśle obserwować odpowiedź kliniczną na leczenie u pacjentów otrzymujących lek z wydłużonymi przerwami pomiędzy kolejnymi dawkami. Stosowanie leku nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek (CCr <30 ml/min) oraz u pacjentów wymagających hemodializy, ponieważ odpowiednie zmniejszenie dawki nie jest możliwe podczas stosowania tabletki złożonej. Zmiany w obrębie kości, takie jak osteomalacja, które mogą objawiać się jako utrzymujący się lub pogarszający się ból kości oraz które niekiedy mogą przyczyniać się do złamań, mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki wywołanymi przez dizoproksyl tenofowiru. Dizoproksyl tenofowiru może również powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD). W przypadku podejrzewania lub stwierdzenia zmian w obrębie kości należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. W kontekście zmian w obrębie kości związanych ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru oraz ograniczonych danych długoterminowych dotyczących wpływu dizoproksylu tenofowiru na zdrowie kości oraz ryzyko wystąpienia złamania, alternatywne schematy leczenia należy rozważyć u pacjentów z osteoporozą, narażonych na duże ryzyko złamań. Nie ma pewności odnośnie długoterminowego wpływu tenofowiru dizoproksylu na kości i nerki u dzieci i młodzieży w związku z leczeniem zakażenia HIV-1. Ponadto nie można całkowicie potwierdzić odwracalności toksycznego wpływu na nerki. Zaleca się podejście wielodyscyplinarne, aby w każdym indywidualnym przypadku rozważyć, stosunek korzyści do ryzyka stosowania leku, podjąć decyzję o odpowiednim monitorowaniu w czasie leczenia (w tym decyzję o zaprzestaniu leczenia) oraz rozważyć potrzebę suplementacji. Działania niepożądane dotyczące nerek obejmujące zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki obserwowano u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <12 lat zakażonych HIV-1. Czynność nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) należy ocenić przed rozpoczęciem stosowania emtricitabine tenofowiru, a następnie monitorować w czasie jego stosowania, podobnie jak u osób dorosłych. Jeżeli u któregokolwiek pacjenta z grupy dzieci i młodzieży stężenie fosforanów w surowicy zostanie potwierdzone jako wynoszące <3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), należy w ciągu 1 tyg. powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu. W przypadku podejrzewania lub wykrycia nieprawidłowości ze strony nerek, należy skonsultować się z nefrologiem, aby rozważyć przerwanie stosowania leku. Przerwanie stosowania leku należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Nie zaleca się stosowania leku u osób w wieku poniżej 18 lat z niewydolnością nerek. Nie należy rozpoczynać stosowania leku u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek, a stosowanie należy przerwać u tych pacjentów, u których w czasie stosowania leku rozwinie się niewydolność nerek. Wpływ zmian BMD związanych z tenofowiru dizoproksylem na długoterminowe zdrowie kości i ryzyko złamań w przyszłości jest niepewny. W przypadku podejrzewania lub wykrycia nieprawidłowości dotyczących kości u któregokolwiek pacjenta z grupy dzieci i młodzieży w czasie stosowania przez niego emtricitabine tenofowiru należy skonsultować się z endokrynologiem i (lub) nefrologiem. Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. U pacjentów zakażonych HIV-1 przyjmujących lek lub u których stosowana jest inna terapia przeciwretrowirusowa mogą wciąż rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV, dlatego też ich stan powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV. Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Należy unikać podawania leku jednocześnie z lekami o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu; jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania należy co tydzień kontrolować czynność nerek. Jeśli lek podaje się jednocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek. U pacjentów zakażonych HIV-1 otrzymujących dizoproksyl tenofowiru w skojarzeniu z inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem lub kobicystatem zgłaszano występowanie większego ryzyka zaburzenia czynności nerek. U tych pacjentów konieczne jest ścisłe kontrolowanie czynności nerek. U pacjentów zakażonych HIV-1 z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek należy dokładnie rozważyć jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu i wzmocnionego inhibitora proteazy. Leku nie należy przyjmować jednocześnie z innymi preparatami zawierającymi emtrycytabinę, dizoproksyl tenofowiru, alafenamid tenofowiru lub inne analogi cytydyny, takie jak lamiwudyna. Leku nie należy przyjmować jednocześnie z dipiwoksylem adefowiru. Jednoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru z ledipaswirem/sofosbuwirem, sofosbuwirem/welpataswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem powoduje zwiększenie stężenia tenofowiru w osoczu, szczególnie podczas stosowania ze schematem leczenia HIV zawierającym tenofowiru dizoproksyl i lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podczas jednoczesnego podawania ledipaswiru/sofosbuwiru, sofosbuwiru/welpataswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/ woksylaprewiru i leku wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć potencjalne zagrożenia i korzyści związane z jednoczesnym stosowaniem, szczególnie u pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek. Pacjentów przyjmujących ledipaswir/sofosbuwir, sofosbuwir/welpataswir lub sofosbuwir/ welpataswir/woksylaprewir jednocześnie z dizoproksylem tenofowiru i wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy obserwować, czy nie występują u nich działania niepożądane związane z dizoproksylem tenofowiru. Jednoczesne podawanie tenofowiru oraz dydanozyny nie jest zalecane. Podczas stosowania schematu leczenia, w którym podaje się raz na dobę dizoproksyl tenofowiru w skojarzeniu bądź z lamiwudyną i abakawirem, bądź z lamiwudyną i dydanozyną, zgłaszano duży odsetek przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej oraz pojawiania się oporności na wczesnym etapie terapii u pacjentów zakażonych HIV-1. Lamiwudyna i emtrycytabina mają bardzo podobną budowę, a farmakokinetyka i farmakodynamika tych leków również wykazują podobieństwa. Dlatego też takie same problemy mogą być obserwowane podczas podawania preparatu z trzecim analogiem nukleozydu. U osób w wieku powyżej 65 lat istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek, dlatego też należy zachować ostrożność podczas podawania leku u osób w podeszłym wieku. Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy, że uznaje się go za "wolny od sodu".
Reklama
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka - ciąża
Można rozważyć stosowanie leku w okresie ciąży, jeśli to konieczne. Duża liczba danych (ponad 1000 kobiet w ciąży) dotycząca zastosowań leku w okresie ciąży nie wskazuje, że emtrycytabina i dizoproksyl tenofowiru wywołują wady rozwojowe lub działają szkodliwie na płód i noworodka. Badania emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję. Emtrycytabina i tenofowir przenikają do mleka ludzkiego. Lek nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią. W celu uniknięcia przeniesienia HIV na niemowlęta zaleca się, aby kobiety zakażone HIV w żadnym razie nie karmiły niemowląt piersią. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu emtrycytabiny ani dizoproksylu tenofowiru na płodność.
Reklama
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka - efekty uboczne
Emtrycytabina. Bardzo często: ból głowy, biegunka, nudności, zwiększona aktywność kinazy kreatynowej. Często: neutropenia, reakcje uczuleniowe, hiperglikemia, hipertrójglicerydemia, bezsenność, niezwykłe sny, zawroty głowy, zwiększona aktywność amylazy (w tym amylazy trzustkowej), zwiększona aktywność lipazy w surowicy, wymioty, bóle brzucha, dyspepsja, zwiększona aktywność AspAT i (lub) AlAT w surowicy, hiperbilirubinemia, wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa, wysypka krostkowa, wysypka plamkowo-grudkowa, wysypka, świąd, pokrzywka, przebarwienie skóry - nadmierna pigmentacja (u dzieci i młodzieży - bardzo często), ból, astenia. Niezbyt często: niedokrwistość (u dzieci i młodzieży - często), obrzęk naczynioruchowy. Dizoproksyl tenofowiru. Bardzo często: hipofosfatemia (może wystąpić jako następstwo zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki; jeśli takie zaburzenia nie występują, uznaje się, że to działanie niepożądane nie jest związane przyczynowo z dizoproksylem tenofowiru), zawroty głowy, biegunka, wymioty, nudności, wysypka, astenia. Często: ból głowy, bóle brzucha, rozdęcie brzucha, wzdęcia, zwiększona aktywność aminotransferaz. Niezbyt często: hipokaliemia (może wystąpić jako następstwo zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki; jeśli takie zaburzenia nie występują, uznaje się, że to działanie niepożądane nie jest związane przyczynowo z dizoproksylem tenofowiru), zapalenie trzustki, rabdomioliza i osłabienie mięśni (mogą wystąpić jako następstwo zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki; jeśli takie zaburzenia nie występują, uznaje się, że to działanie niepożądane nie jest związane przyczynowo z dizoproksylem tenofowiru), zwiększenie stężenia kreatyniny, białkomocz, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconi`ego). Rzadko: kwasica mleczanowa, stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby, obrzęk naczynioruchowy, osteomalacja (objawiająca się bólem kości i rzadko przyczyniająca się do złamań) i miopatia (mogą wystąpić jako następstwo zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki; jeśli takie zaburzenia nie występują, uznaje się, że to działanie niepożądane nie jest związane przyczynowo z dizoproksylem tenofowiru), niewydolność nerek (ostra i przewlekła), ostra martwica kanalików nerkowych, zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek), moczówka prosta pochodzenia nerkowego. Podczas stosowania tenofowiru w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej. Pacjenci z czynnikami predysponującymi, tacy jak pacjenci ze zdekompensowaną chorobą wątroby lub pacjenci przyjmujący jednocześnie leki o znanym działaniu wywołującym kwasicę mleczanową, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej kwasicy mleczanowej podczas leczenia tenofowirem, w tym zgon. Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności, na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu stosowaniu CART (częstość nieznana). U dzieci i młodzieży dodatkowo do działań niepożądanych, które obserwowano u osób dorosłych, stwierdzono, że niedokrwistość (9,5%) i zaburzenia zabarwienia skóry (31,8%) występowały częściej w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży niż u osób dorosłych. U dzieci i młodzieży otrzymujących dizoproksyl tenofowiru zaobserwowano spadek BMD (gęstość mineralna kości). W badaniu klinicznym, 89 pacjentów zakażonych HIV-1 z grupy dzieci i młodzieży z medianą wieku 7 lat (zakres 2-15 lat) otrzymywało dizoproksyl tenofowiru przez medianę 331 tyg. 8 z 89 pacjentów (9 %)przerwało leczenie badanym lekiem z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczących nerek. U 5 pacjentów (5,6%) wyniki badań laboratoryjnych odpowiadały zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki; 4 z tych pacjentów przerwało leczenie dizoproksylem tenofowiru. U 7 pacjentów wartości GFR wynosiły 70-90 ml/min/1,73m2 - wśród tych pacjentów, u 3 stwierdzono klinicznie istotne zmniejszenie szacowanej wartości GFR w czasie leczenia, który poprawił się po odstawieniu tenofowiru dizoproksylu. Profil działań niepożądanych emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru u pacjentów zakażonych HIV, u których występowało równoczesne zakażenie HBV lub HCV, był podobny do tego, jaki obserwuje się u pacjentów zakażonych HIV bez równoczesnego zakażenia. Jednakże, jak należało się spodziewać w tej populacji pacjentów, zwiększenie aktywności AspAT oraz AlAT występowało częściej niż w ogólnej populacji zakażonych HIV. U pacjentów zakażonych HBV po zaprzestaniu leczenia stan kliniczny i wyniki badań laboratoryjnych wskazywały objawy zapalenia wątroby.
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka - interakcje
Podczas jednoczesnego podawania emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru ich farmakokinetyka w stanie stacjonarnym nie jest zaburzona w porównaniu do dawkowania każdego z tych leków oddzielnie. Możliwość interakcji emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru z innymi lekami za pośrednictwem CYP450 jest niska. Leku nie należy podawać jednocześnie z innymi preparatami zawierającymi emtrycytabinę, dizoproksyl tenofowiru, alafenamid tenofowiru albo inne analogi cytydyny, takie jak lamiwudyna. Leku nie należy przyjmować jednocześnie z dipiwoksylem adefowiru. Jednoczesne podawanie leku oraz dydanozyny nie jest zalecane. Jednoczesne podawanie leku z preparatami osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o aktywne wydzielanie kanalikowe (np. cydofowirem) może prowadzić do zwiększenia stężenia emtrycytabiny, tenofowiru i (lub) jednocześnie podawanych leków w surowicy krwi. Należy unikać podawania leku jednocześnie z lekami o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich, ale nie tylko, to: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2. Leki przeciwzakaźne. Leki przeciwretrowirusowe - inhibitory proteazy. Atazanawir + rytonawir + tenofowiru dizoproksyl; atazanawir + rytonawir + emtrycytabina; darunawir + rytonawir + tenofowiru dizoproksyl; darunawir + rytonawir + emtrycytabina; lopinawir + rytonawir + tenofowiru dizoproksyl; lopinawir + rytonawir + emtrycytabina - przy stosowaniu tych skojarzeń nie jest zalecana modyfikacja dawki; zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek; należy ściśle monitorować czynność nerek. Leki przeciwretrowirusowe -NRTI. Jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny nie jest zalecane, ponieważ powoduje zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40-60%, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych mających związek z dydanozyną. Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem. Jednoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczby komórek CD4, prawdopodobnie na skutek interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforylowanej dydanozyny (tj. postaci aktywnej). Podawanie dydanozyny w zmniejszonej dawce (250 mg) razem z tenofowiru dizoproksylem wiązało się z wysokim odsetkiem przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej podczas badań nad kilkoma kombinacjami służącymi do leczenia zakażenia HIV-1. Leku Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka nie należy podawać jednocześnie z lamiwudyną. Efawirenz z tenofowiru dizoproksylem - nie jest wymagana modyfikacja dawki efawirenzu. Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV). Leku nie należy podawać jednocześnie zadefowiru dipiwoksylem. Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV). Ledipaswir, sofosbuwir + atazanawir, rytonawir + emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl - zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek jednoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu i ledipaswiru, sofosbuwiru, atazanawiru, rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podawanego z ledipaswirem, sofosbuwirem i lekiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem). Jeśli nie są dostępne inne opcje leczenia, takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek. Ledipaswir, sofosbuwir + darunawir, rytonawir + emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl - zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek jednoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu, ledipaswiru, sofosbuwirui darunawiru, rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podawanego z ledipaswirem, sofosbuwirem i lekiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem). Jeśli nie są dostępne inne opcje leczenia, takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek. Ledipaswir, sofosbuwir + efawirenz, emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru - nie zaleca się modyfikacji dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek. Ledipaswir, sofosbuwir + emtrycytabina, rylpiwiryna, tenofowiru dizoproksyl - nie zaleca się modyfikacji dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek. Ledipaswir, sofosbuwir + dolutegrawir + emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl - modyfikacja dawki nie jest wymagana. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek. Sofosbuwir, welpataswir + atazanawir, rytonawir + emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl - zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu, sofosbuwiru/welpataswiru i atazanawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu u podawanego z sofosbuwirem/welpataswirem i lekiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem). Takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek. Sofosbuwir, welpataswir + darunawir, rytonawir + emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl - Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu, sofosbuwiru/welpataswiru i darunawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podawanego z sofosbuwirem/welpataswirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem) - takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek. Sofosbuwir, welpataswir + lopinawir, rytonawir + emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl - zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu, sofosbuwiru/welpataswiru i lopinawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podawanego z sofosbuwirem/welpataswirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem). Takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek. Sofosbuwir, welpataswir + raltegrawir + emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl - nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane zestosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek. Sofosbuwir, welpataswir + efawirenz, emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl - równoczesne podawanie sofosbuwiru/welpataswiru oraz efawirenzu może prowadzić do zmniejszenia stężenia welpataswiru w osoczu. Równoczesne podawanie sofosbuwiru/welpataswiru ze schematem leczenia zawierającym efawirenz nie jest zalecane. Sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir + darunawir + rytonawir + emtrycytabina/dizoproksyl tenofowiru - zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu w wyniku równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu, sofosbuwiru/welpataswiru/wok sylaprewiru i darunawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podawanego z sofosbuwirem/welpataswirem /woksylaprewirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem). Skojarzenie to należy stosować z ostrożnością i często monitorować czynność nerek. Sofosbuwir + efawirenz, emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl - nie jest wymagane dostosowanie dawki. Rybawiryna z tenofowiru dizoproksylem - nie jest wymagana modyfikacja dawki rybawiryny. Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi opryszczki. Famcyklowir z emtrycytabiną - nie jest wymagana modyfikacja dawki famcyklowiru. Leki przeciwprątkowe. Ryfampicyna z tenofowiru dizoproksylem - nie jest wymagana modyfikacja dawki. Doustne środki antykoncepcyjne. Norgestymat + etynyloestradiol z tenofowiru dizoproksylem - nie jest wymagana modyfikacja dawki norgestymatu + etynyloestradiolu. Leki immunosupresyjne. Takrolimus z tenofowiru dizoproksylem + emtrycytabina - nie jest wymagana modyfikacja dawki takrolimusu. Opioidowe leki przeciwbólowe. Metadon z tenofowiru dizoproksylem - nie jest wymagana modyfikacja dawki metadonu.
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka - dawkowanie
Doustnie. Terapia preparatem powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Leczenie zakażenia HIV u osób dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych, o mc. co najmniej 35 kg: 1 tabl. raz na dobę. Jeżeli pominięto dawkę leku i minęło mniej niż 12 h od zwykłej pory przyjmowania dawki, lek należy przyjąć jak najszybciej i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeżeli pominięto dawkę i minęło więcej niż 12 h, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki i należy powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 h od przyjęcia leku wystąpiły wymioty, należy przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 h od przyjęcia leku, nie należy przyjmować drugiej dawki. Jeżeli będzie konieczne przerwanie leczenia lub modyfikacja dawki jednego ze składników leku, dostępne są preparaty zawierające samą emtrycytabinę lub sam dizoproksyl tenofowiru do leczenia zakażenia HIV-1. Należy zapoznać się z ChPL tych leków. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma potrzeby zmiany dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dorośli z niewydolnością nerek. Lek należy stosować tylko u osób z CCr <80 ml/min wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przewyższają możliwe zagrożenia. Zalecenia dotyczące dawkowania u dorosłych z zaburzeniami czynności nerek. Lekkie zaburzenia czynności nerek (CCr 50-80 ml/min) - ograniczone dane pochodzące z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem raz na dobę. Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (CCr 30-49 ml/min) - podawanie co 48 h jest zalecane na podstawie danych farmakokinetycznych wzorowanych na dawce pojedynczej dla emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u pacjentów niezakażonych HIV, z różnym stopniem niewydolności nerek. Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CCr <30 ml/min) i pacjenci poddawani hemodializie - nie zaleca się, ponieważ odpowiednie zmniejszenie dawki nie jest możliwe podczas stosowania tabletek złożonych. Dzieci i młodzież z niewydolnością nerek. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów w wieku poniżej 18 lat z niewydolnością nerek. Sposób podania. Zaleca się przyjmowanie leku z pokarmem. Tabletkę można rozkruszyć i zawiesić w ok. 100 ml wody, soku pomarańczowego lub winogronowego, po czym natychmiast zażyć.
Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka - uwagi
Nie przeprowadzono badań nad wpływem leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy poinformować osoby stosujące lek, że podczas leczenia zarówno emtrycytabiną, jak i dizoproksylem tenofowiru zgłaszano przypadki zawrotów głowy.
