Vargatef - skład
1 kaps. zawiera 100 mg lub 150 mg nintedanibu (w postaci ezylanu). Preparat zawiera lecytynę sojową.
Reklama
Vargatef - działanie
Nintedanib jest inhibitorem angiokinaz o potrójnym mechanizmie działania, blokującym aktywność kinaz receptorów naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR 1-3), receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR α i ß) i receptorów czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR 1-3). Nintedanib wiąże się kompetycyjnie z miejscem wiązania adenozynotrifosforanów (ATP) tych receptorów i blokuje przekazywanie sygnałów wewnątrzkomórkowych, co jest niezbędne dla proliferacji i przeżycia komórek śródbłonka, jak i komórek okołonaczyniowych (perycytów i komórek mięśni gładkich naczyń). Oprócz tego hamowana jest fms-podobna kinaza tyrozynowa białek (Flt)-3, kinaza tyrozynowa białek specyficzna dla limfocytów (Lck) i kinaza tyrozynowa białek protoonkogenów src (Src). W nieklinicznych modelach chorobowych nintedanib, stosowany w monoterapii, skutecznie zaburzał tworzenie i utrzymywanie układu naczyniowego guza, powodując zahamowanie i zatrzymanie wzrostu guza. W szczególności leczenie nintedanibem ksenograftów guza powodowało szybkie zmniejszenie gęstości mikronaczyń guza, liczby perycytów otaczających naczynia oraz perfuzji guza. Nintedanib osiąga maksymalne stężenie w osoczu około 2-4 godziny po doustnym podaniu miękkiej kapsułki żelatynowej po posiłku (zakres: 0,5-8 godzin). Wiązanie nintedanibu z białkami ludzkiego osocza w warunkach in vitro jest duże, osiągając 97,8 %. Główną drogą eliminacji dawki radioaktywnej po doustnym podaniu nintedanibu znakowanego węglem 14C było wydalanie z żółcią/kałem (93,4 % dawki; 2,61 % gCV). Wydalanie przez nerki miało niewielki udział w ogólnym klirensie. Do całkowitej eliminacji leku (ponad 90 %) dochodziło w ciągu 4 dni po podaniu. Końcowy okres półtrwania nintedanibu wynosił od 10 do 15 h.
Reklama
Vargatef - wskazania
Leczenie (w skojarzeniu z docetakselem) dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) o utkaniu gruczolakoraka lub jego miejscową wznową po chemioterapii pierwszego rzutu.
Reklama
Vargatef - przeciwwskazania
Nadwrażliwość na nintedanib, orzechy ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
Reklama
Vargatef - ostrzeżenia
Biegunka była najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym dotyczącym przewodu pokarmowego (w większości przypadków łagodna lub umiarkowana). Należy ją leczyć bezpośrednio po wystąpieniu pierwszych objawów, stosując odpowiednie nawodnienie i leki przeciwbiegunkowe. W razie wystąpienia istotnych zdarzeń niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego należy monitorować stężenia elektrolitów w osoczu. Biegunka, nudności, wymioty mogą wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zaprzestania leczenia preparatem pomimo stosowania odpowiedniego leczenia wspomagającego. Ze względu na możliwość wystąpienia neutropenii i posocznicy należy często oznaczać pełną morfologię krwi pacjenta, szczególnie na początku każdego cyklu leczenia i w czasie stwierdzania najniższych wartości krwinek białych oraz w uzasadnionych klinicznie sytuacjach po podaniu ostatniego cyklu leczenia skojarzonego. Nie zaleca się leczenia preparatem pacjentów z umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) ani ciężkim (C w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby. Z powodu zwiększonej ekspozycji ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych może być większe u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh). Podawanie nintedanibu było związane ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, ALP) lub podwyższenia stężenia bilirubiny, z potencjalnie większym ryzykiem u kobiet. W większości przypadków zwiększenie aktywności/stężenia było odwracalne. Przed rozpoczęciem leczenia w skojarzeniu z docetakselem należy oznaczyć aktywność aminotransferaz i ALP oraz stężenie bilirubiny. Parametry te należy monitorować, gdy jest to wskazane klinicznie lub regularnie podczas leczenia, tzn. na początku każdego cyklu leczenia skojarzonego z docetakselem i co miesiąc w razie kontynuacji monoterapii preparatem po odstawieniu docetakselu. W razie stwierdzenia istotnego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych, konieczne może być przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia. W razie specyficznego zwiększenia aktywności AspAT i (lub) AlAT do >3 x górnej granicy normy (GGN) w połączeniu ze wzrostem stężenia bilirubiny całkowitej do ≥2 x GGN i aktywności fosfatazy zasadowej (ALP) do <2 x GGN leczenie preparatem należy przerwać. Jeżeli nie zostanie ustalona inna przyczyna, należy trwale zaprzestać leczenia nintedanibem. Zahamowanie VEGFR może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawień. Najczęściej stwierdzano łagodne lub umiarkowane krwawienia z nosa. Większość przypadków krwawienia prowadzącego do zgonu związana była z chorobą nowotworową. Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z przebytym niedawno krwawieniem z płuc (>2,5 świeżej krwi), jak również pacjentów z centralnie położonymi guzami i radiologicznym potwierdzeniem lokalnego naciekania dużych naczyń krwionośnych lub z radiologicznie stwierdzoną obecnością guzów zawierających jamiste przestrzenie lub guzów martwiczych (nie zaleca się leczenia nintdanibem takich pacjentów). U pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna lub fenprokumon należy regularnie kontrolować ewentualne zmiany czasu protrombinowego, wartości INR oraz występowanie klinicznie jawnych epizodów krwawień. Nie zaobserwowano zwiększonej częstości krwawienia do mózgu u pacjentów z prawidłowo leczonymi przerzutami do mózgu, które były stabilne przez ≥4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia. U pacjentów takich należy prowadzić ścisłą obserwację w kierunku przedmiotowych i podmiotowych objawów krwawienia do mózgu. Pacjenci z czynnymi przerzutami do mózgu byli wykluczeni z badań klinicznych i nie zaleca się ich leczenia nintedanibem. Pacjenci leczeni preparatem mają zwiększone ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zatorowości płucnej i zakrzepicy żył głębokich. Pacjenci powinni być dokładnie monitorowani w kierunku zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Należy zachować ostrożność w szczególności u pacjentów, u których występują dodatkowe czynniki ryzyka wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych. W razie wystąpienia zagrażających życiu epizodów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej należy przerwać leczenie preparatem. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, w tym pacjentów z rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią podmiotowe lub przedmiotowe objawy ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego. Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania leku należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie. Pacjenci leczeni preparatem mogą mieć zwiększone ryzyko perforacji przewodu pokarmowego. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów po zabiegu chirurgicznym jamy brzusznej lub przebytej niedawno perforacji narządu jamistego (leczenie można rozpocząć co najmniej 4 tyg. po poważnym zabiegu chirurgicznym). W przypadku pacjentów, u których dojdzie do perforacji przewodu pokarmowego, należy całkowicie zaprzestać leczenia nintedanibem. Zgłaszano bardzo niewiele przypadków białkomoczu nerczycowego. Obraz histopatologiczny w indywidualnych przypadkach odpowiadał mikroangiopatii kłębuszkowej z zakrzepami lub bez zakrzepów w nerkach. Po przerwaniu stosowania leku obserwowano ustąpienie objawów. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których wystąpią podmiotowe lub przedmiotowe objawy białkomoczu nerczycowego. Lek, z uwagi na swój mechanizm działania, może zaburzać gojenie ran. Leczenie należy rozpocząć lub wznowić po przerwaniu leczenia na czas operacji w oparciu o kliniczną ocenę prawidłowego gojenia się rany. Ze względu na znany wpływ kilku innych inhibitorów kinazy tyrozynowej na odstęp QT należy zachować ostrożność podczas podawania nintedanibu pacjentom, u których może wystąpić wydłużenie odstępu QT. Ekspozycja na nintedanib zwiększa się liniowo wraz z wiekiem pacjentów, zmniejsza się wraz ze zwiększeniem masy ciała i jest ogólnie większa u pacjentów rasy żółtej. Może to wiązać się ze wzrostem ryzyka zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Należy dokładnie obserwować pacjentów, u których występuje kilka czynników ryzyka. Zaleca się dokładną obserwację pacjentów ważących <50 kg. U osób z alergią na soję, produkty spożywcze zawierające soję mogą powodować reakcje alergiczne, w tym ciężkie reakcje anafilaktyczne. Pacjenci ze znaną alergią na orzechy ziemne są w większym stopniu narażeni na nasilone reakcje po spożyciu preparatów zawierających soję.
Reklama
Vargatef - ciąża
Lek nie powinien być stosowany w okresie ciąży. Nintedanib może spowodować uszkodzenie płodu u ludzi. Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o konieczności unikania zajścia w ciążę podczas leczenia preparatem i stosowania odpowiedniej antykoncepcji podczas rozpoczynania leczenia, w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki leku. Nintedanib nie wpływa znacząco na ekspozycję na etynyloestradiol i lewonorgestrel w osoczu. Wymioty i (lub) biegunka lub inne zaburzenia wpływające na wchłanianie mogą zmniejszać skuteczność doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Kobietom przyjmującym doustne hormonalne środki antykoncepcyjne, u których występują tego typu zaburzenia, należy zalecić stosowanie alternatywnej wysoce skutecznej metody antykoncepcji. Należy przeprowadzić test ciążowy co najmniej przed rozpoczęciem leczenia preparatem. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia, należy ją poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Należy rozważyć zaprzestanie leczenia. Nie ma informacji na temat przenikania nintedanibu i jego metabolitów do mleka ludzkiego, ale nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia. Wyniki badań nieklinicznych nie wskazują na zaburzenie płodności samców. Nie ma dostępnych danych dotyczących możliwego wpływu nintedanibu na płodność samic zwierząt i kobiet.
Reklama
Vargatef - efekty uboczne
Bardzo często: neutropenia (w tym gorączka neutropeniczna), zmniejszony apetyt, zaburzenia równowagi elektrolitowej, neuropatia obwodowa, krwawienie, biegunka, wymioty, nudności, bóle brzucha, zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, ALP we krwi, zapalenie błon śluzowych (w tym zapalenie jamy ustnej), wysypka, łysienie. Często: gorączka neutropeniczna, ropnie, posocznica, małopłytkowość, odwodnienie, zmniejszenie masy ciała, ból głowy, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zgłaszano przypadki zatorowości płucnej), nadciśnienie, hiperbilirubinemia, zwiększenie aktywności GGT, świąd, białkomocz. Niezbyt często: zawał mięśnia sercowego, perforacja przewodu pokarmowego, zapalenie trzustki, polekowe uszkodzenie wątroby, niewydolność nerek. Częstość nieznana: tętniak i rozwarstwienie tętnicy, zapalenie okrężnicy.
Vargatef - interakcje
Nintedanib jest substratem P-gp. Silne inhibitory P-gp (np. ketokonazol lub erytromycyna) podawane jednocześnie mogą zwiększyć ekspozycję na nintedanib. W takich przypadkach należy dokładnie obserwować u pacjentów tolerancję nintedanibu. Postępowanie w razie wystąpienia działań niepożądanych może wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zaprzestania leczenia. Silne induktory P-gp (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na nintedanib. Należy starannie rozważyć jednoczesne podawanie takich leków z nintedanibem. Nintedanib tylko w niewielkim stopniu metabolizowany jest przez enzymy CYP; prawdopodobieństwo jego interakcji z innymi lekami związanymi z metabolizmem CYP jest niewielkie. Jednoczesne podawanie nintedanibu z docetakselem (75 mg/m2 pc.) nie zmieniało farmakokinetyki żadnego z leków w znaczącym stopniu. Jednoczesne podawanie nintedanibu z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi nie wpływało w znaczącym stopniu na farmakokinetykę doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych.
Vargatef - dawkowanie
Doustnie. Dorośli. Zalecana dawka nintedanibu to 200 mg 2 razy na dobę, podawane w przybliżeniu w 12-godzinnych odstępach, w dniach 2. do 21. standardowego, 21-dniowego cyklu leczenia docetakselem. Nie wolno podawać leku w dniu podania docetakselu, tzn. w 1. dniu cyklu leczenia. W razie pominięcia dawki nintedanibu należy wznowić podawanie leku w następnym zaplanowanym terminie i w zalecanej dawce. Nie należy zwiększać pojedynczej dawki nintedanibu ponad dawkę zalecaną w celu wyrównania pominiętej dawki (dawek). Nie należy stosować dawki większej od zalecanej maksymalnej dawki dobowej 400 mg. Pacjenci mogą kontynuować leczenie nintedanibem po przerwaniu leczenia docetakselem tak długo, jak długo stwierdza się korzyści kliniczne lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Wstępną metodą postępowania w razie wystąpienia działań niepożądanych (biegunka, nudności, wymioty, inne niehematologiczne lub hematologiczne działania niepożądane) jest przerwanie leczenia nintedanibem do czasu ustąpienia danego działania niepożądanego do poziomu umożliwiającego kontynuację leczenia (do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego). Leczenie nintedanibem można wznowić w zmniejszonej dawce. Zaleca się dostosowanie dawki o 100 mg na dobę (tzn. zmniejszenie każdej kolejnej dawki o 50 mg ) w oparciu o indywidualną ocenę bezpieczeństwa i tolerancji. W razie dalszego utrzymywania się danego działania niepożądanego (działań niepożądanych), tzn. jeśli pacjent nie toleruje dawki 100 mg 2 razy na dobę, należy całkowicie zaprzestać leczenia preparatem. W razie specyficznego zwiększenia aktywności AspAT i (lub) AlAT do >3 x górnej granicy normy (GGN) w połączeniu ze wzrostem stężenia bilirubiny całkowitej do ≥2 x GGN i aktywności fosfatazy zasadowej (ALP) do <2 x GGN leczenie należy przerwać. Jeżeli nie zostanie ustalona inna przyczyna, należy trwale zaprzestać leczenia nintedanibem. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Nie badano bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 /min). Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A w skali Child-Pugh). Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nintedanibu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby B i C w skali Child-Pugh (nie zaleca się leczenia). Nie określono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Sposób podania. Kapsułki należy połykać w całości, najlepiej podczas posiłku, popijając wodą; nie wolno ich ssać, żuć, otwierać ani kruszyć.
Vargatef - uwagi
Lek wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (należy zachować ostrożność).
