Czym są makrolidy?
Makrolidy są antybiotykami o budowie złożonej, zawierające 14-16-członowe pierścienie laktonowe. Poszczególne makrolidy różnią się od siebie wielkością pierścienia, podstawowym szkieletem i rodzajem cukru.
Antybiotyki makrolidowe są łagodne dla organizmu i wykazują szerokie spektrum działania. Są produkowane przez bakterie oraz grzyby z rodzaju Streptomyces.
Makrolidy wykazują większą stabilność w środowisku żołądka niż penicyliny, co zmniejsza negatywne działanie soku żołądkowego na ich strukturę. Zaletą wszystkich makrolidów jest dobre przenikanie do tkanek, dzięki lipofilności. Ta cecha pozwala im na łatwe przenikanie przez błony komórkowe komórek gospodarza, co jest kluczowe w zwalczaniu infekcji wewnątrzkomórkowych. Przechodzą przez błony komórkowe i wykazują aktywność wobec drobnoustrojów wewnątrzkomórkowych.
Antybiotyki makrolidowe łączą się odwracalnie z rybosomami w komórkach bakteryjnych i hamują syntezę białek, co uniemożliwia wzrost bakterii i blokuje ich namnażanie.
Mechanizm działania makrolidów wiąże się z działaniem bakteriostatycznym wobec:
- bakterii Gram-dodatnich (z rodzajów Streptococcus i Staphylococcus),
- niektórych bakterii Gram-ujemnych (z rodzajów Neisseria, Moraxella, Bordetella, Haemophilus),
- bakterii atypowych, czyli nieposiadających ściany komórkowej (Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila), które są trudne do zwalczenia tradycyjnymi antybiotykami.
Makrolidy w pewnych warunkach lub wobec niektórych drobnoustrojów mogą wywierać działanie bakteriobójcze.
Poszczególne makrolidy wykazują różną aktywność przeciwbakteryjną.
Działają immunomodulująco i przeciwzapalnie. Zmniejszają wydzielania śluzu w drogach oddechowych i cytokin prozapalnych. Hamują reaktywność oskrzeli.
Najstarszym makrolidem jest erytromycyna. Obecnie dostępne na rynku są również antybiotyki makrolidowe nowej generacji, które wykazują lepsze parametry farmakokinetyczne, większą skuteczność i mniej działań niepożądanych od związku macierzystego.
Makrolidy wobec niektórych patogenów wykazują „efekt poantybiotykowy”, co oznacza zdolność leku do zahamowania wzrostu bakterii przez dłuższy czas po zakończeniu ekspozycji na antybiotyk.
Reklama
Rodzaje i przykłady antybiotyków makrolidowych
Podział makrolidów i przykłady antybiotyków makrolidowych w zależności od liczby atomów węgla:
- 14-węglowe - erytromycyna, klarytromycyna, roksytromycyna, telitromycyna, oleandromycyna, dirytromycyna, flurytromycyna,
- 15-węglowe - azytromycyna,
- 16-węglowe - spiramycyna, josamycyna, midekamycyna.
Azytromycyna, należąca do grupy azalidów, charakteryzuje się długim okresem półtrwania, co pozwala na stosowanie jej w krótszych kuracjach.
Do najczęściej stosowanych makrolidów należą:
- azytromycyna,
- klarytromycyna,
- erytromycyna.
Klarytromycyna jest szczególnie skuteczna w leczeniu infekcji zatok przynosowych ze względu na jej zdolność do osiągania wysokiego stężenia w tkankach.
Klarytromycyna, roksytromycyna i azytromycyna działają silniej przeciwbakteryjnie niż erytromycyna, a spiramycyna najsłabiej z makrolidów.
Klarytromycyna najlepiej ze wszystkich makrolidów wchłania się z przewodu pokarmowego, a pokarm nie wpływa na jej wchłanianie. Jest wyjątkowo aktywna w stosunku do gronkowców. Wykazuje zdolność do kumulacji w tkankach, m.in. w migdałkach podniebiennych, płucach, uchu środkowym i w błonie śluzowej nosa.
Azytromycyna osiąga wysokie stężenia w tkankach, np. w tkance płucnej, migdałkach, mózgu, oku, szyjce macicy i skórze.
Do listy antybiotyków makrolidowych zalicza się też tzw. makrolidy polienowe, np. nystatynę i amfoterycynę B.
Reklama
Formy i dawkowanie makrolidów
Dawkowanie makrolidów uzależnione jest od ich siły działania i okresu półtrwania w organizmie. Z tego powodu azytromycynę wystarczy stosować raz dziennie.
Klarytromycynę stosuje się 2 razy dziennie w przypadku tabletek powlekanych, ale w postaci tabletek o działaniu przedłużonym wystarczy ją stosować raz na dobę. Roksytromycynę stosuje się 1 lub 2 razy na dobę, spiramycynę 2-3 x dziennie, a erytromycynę 2-4 x dziennie po 1 tabletce.
Posiłek nie ma wpływu na wchłanianie klarytromycyny i spiramycyny, natomiast obniża biodostępność azytromycyny w kapsułkach, erytromycyny i roksytromycyny i dlatego te makrolidy powinny być przyjmowane na czczo i przed jedzeniem. Posiłek nie wpływa na wchłanianie azytromycyny w formie tabletek i w postaci zawiesiny.
Preparaty makrolidów obecne na rynku polskim dostępne są w postaci tabletek, ale niektóre (azytromycyna, klarytromycyna, erytromycyna) mogą być również podawane dożylnie, najczęściej w warunkach szpitalnych w przypadku ciężkich infekcji.
Niektóre makrolidy, takie jak azytromycyna, mają gorzki smak, co może utrudniać ich przyjmowanie, szczególnie u dzieci. Dlatego często są dostępne w formie zawiesiny o poprawionym smaku.
Azytromycyna na rynku polskim występuje w formie:
● tabletek powlekanych,
● tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej,
● tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej,
● kapsułek twardych,
● proszku i granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej (zalecane do stosowania u dzieci),
● kropli do oczu.
Zawiesinę przygotowuje się poprzez dodanie wody do proszku lub granulatu i przechowuje w temperaturze pokojowej, co zapewnia wygodę stosowania.
Azytromycynę określa się zwyczajowo jako „3-dniowy antybiotyk”, ponieważ stosuje się ją w pojedynczej dawce dobowej zazwyczaj przez 3 dni. W niektórych sytuacjach lekarz może zalecić dłuższe przyjmowanie azytromycyny (np. w leczeniu zapalenia zatok do 5 dni).
W zakażeniach układu moczowo-płciowego wywołanych przez chlamydie stosuje się pojedynczą dawkę tego antybiotyku (2g). W niektórych chorobach przewlekłych dróg oddechowych obserwuje się korzystne działanie azytromycyny w dawkach przeciwzapalnych. Podawanie tego antybiotyku przez rok 1 raz dziennie w dawce 250 mg wiązało się z mniejszą częstością zaostrzeń przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP), dłuższym czasem do wystąpienia pierwszego zaostrzenia i poprawą jakości życia.
Klarytromycyna - formy dostępne na rynku polskim:
- tabletki powlekane, które należy podawać 2 razy dziennie w dawce 500 mg przez 7-14 dni,
- tabletki o zmodyfikowanym lub przedłużonym uwalnianiu - w dawce 500 mg - stosowane raz na dobę przez 7 dni,
- granulat do sporządzania zawiesiny doustnej.
Erytromycyna jest dostępna na rynku polskim jako:
- tabletki powlekane,
- proszek do sporządzania roztworu do infuzji,
- maść do oczu,
- preparaty do stosowania miejscowego (w leczeniu trądziku z ropnym zakażeniem bakteryjnym, w ropnych chorobach skóry).
Spiramycyna i roksytromycyna są dostępne w formie tabletek powlekanych
Nystatyna - makrolid polienowy - dostępna w formie tabletek doustnych, tabletek dopochowowych, zawiesiny do pędzlowania jamy ustnej.
Zarówno erytromycyna, jak i nystatyna, są obecne w aptekach jako surowce farmaceutyczne przeznaczone do sporządzania leków recepturowych.
Reklama
Wskazania do zastosowania antybiotyków makrolidowych
Antybiotyki makrolidowe stanowią jedną z najczęściej stosowanych grup antybiotyków. Antybiotyki z grupy makrolidów są alternatywą terapeutyczną w zakażeniach bakteriami Gram-dodatnimi u osób uczulonych na penicylinę i antybiotyki beta-laktamowe oraz przy penicylinooporności.
Zastosowanie antybiotyków makrolidowych:
- w infekcjach górnych i dolnych dróg oddechowych - np. w anginie paciorkowcowej, szczególnie u pacjentów uczulonych na penicyliny, ale i przy zapaleniu płuc i oskrzeli, krztuśću w błonicy,
- w leczeniu ostrego i przewlekłego zapalenia zatok, gdzie antybiotyki makrolidowe osiągają większe stężenie w tkankach zatok niż niektóre inne antybiotyki,
- w ostrym zapaleniu ucha środkowego,
- w leczeniu chorób przenoszonych drogą płciową (rzeżączka, kiła),
- w zakażeniach skóry i tkanki podskórnej - np. trądziku,
- do eradykacji Helicobater pylori),
- w leczeniu zakażeń przewodu pokarmowego,
- do leczenia toksoplazmozy (Toxoplasma gondii) u kobiet w ciąży),
- w leczeniu ostrej gorączki reumatycznej o etiologii paciorkowcowej,
- w ostrych i przewlekłych zapaleniach oczu),
- do zwalczania zapaleń dziąseł i przyzębia,
- w zmniejszaniu objawów mukowiscydozy, POChP i rozstrzeni oskrzeli,
- w astmie.
Makrolidy polienowe, takie jak np. nystatyna, wykazują silne działanie przeciwgrzybicze. Są skuteczne i bezpieczne, zarówno u dorosłych jak i u dzieci.
Makrolidy nie wykazują działania wobec Enterobacteriaceae, w tym Escherichia coli. Nie powinny być stosowane w leczeniu boreliozy.
Makrolidy stosowane są również w weterynarii. U psów, kotów i koni stosuje się erytromycynę i azytromycynę, natomiast u bydła i świń - tulatromycynę.
Reklama
Makrolidy dla dzieci
Antybiotykiem makrolidowym uznanym za bezpieczny dla dzieci jest azytromycyna, która może być stosowana w przypadku zakażeń górnych i dolnych dróg oddechowych, ostrego zapalenia ucha środkowego oraz zakażeń skóry i tkanek miękkich w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.
Dawkę modyfikuje się w zależności od masy ciała. Według Charakterystyki Produktu Leczniczego azytromycyna może być podawana od momentu osiągnięcia przez dziecko 5 kg, czyli już nawet od około pierwszego miesiąca życia.
Jest to lek bezpieczny dla najmłodszych, jednak może nieść za sobą również działania niepożądane, które są przejściowe i nie muszą wystąpić u każdego.
U starszych dzieci - od 6 miesiąca życia - można stosować klarytromycynę w postaci zawiesiny w leczeniu zakażeń bakteriami wrażliwymi na klarytromycynę, powodującymi infekcje górnych dróg oddechowych (np. paciorkowcowe zapalenie gardła, migdałków, zapalenie zatok), dolnych dróg oddechowych (zapalenie oskrzeli i płuc), ostre zapalenie ucha środkowego oraz zakażenia skóry i tkanek miękkich (np. ropnie, liszajec zakaźny, zapalenie mieszków włosowych).
Makrolidy stosuje się u dzieci jako leki pierwszego wyboru w leczeniu krztuśca.
U małych dzieci, w tym u niemowląt, można bezpiecznie stosować miejscowo makrolid polienowy - nystatynę w postaci zawiesiny w leczeniu pleśniawek błon śluzowych dziąseł, języka i czerwieni wargowej, będących skutkiem antybiotykoterapii.
Reklama
Przeciwwskazania do stosowania makrolidów
Przeciwwskazania do stosowania makrolidów:
- niewydolność wątroby (klarytromycyna),
- niewydolność nerek,
- choroby serca, szczególnie arytmia komorowa (azytromycyna),
- uczulenie na makrolidy.
W przypadku ciężkiej niewydolności wątroby nie powinno się stosować klarytromycyny, ponieważ nie powstaje wtedy aktywny metabolit.
Należy zwrócić uwagę na interakcje, w jakie wchodzą makrolidy z innymi lekami, gdyż mogą one ograniczać stosowanie tych antybiotyków.
Wszystkie makrolidy hamują izoenzymy CYP3A cytochromu p-450, co powoduje hamowanie metabolizmu wątrobowego wielu leków przyjmowanych jednocześnie z makrolidami, co prowadzi do zwiększenia ich biodostępności i nasilenia działania. Prowadzi to również do wzrostu działań niepożądanych tych leków.
Makrolidy wchodzą w interakcje np. z:
- teofiliną,
- benzodiazepinami,
- doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (pochodnymi kumaryny),
- digoksyną,
- difenhydraminą - możliwa arytmia komorowa,
- statynami - skutkiem może być rabdomioliza, czyli rozpad mięśni szkieletowych,
- cyklosporyną - nasilenie jej hepato-, nefro- i neurotoksyczności,
- antagonistami wapnia (np. amlodypiną) - ryzyko hipotensji.
Pod wpływem klarytromycyny bardzo istotnym zmianom podlega stężenie karbamazepiny, czyli leku przeciwpadaczkowego. Klarytromycyna zmniejsza stężenie zydowudyny i innych leków stosowanych w leczeniu HIV.
Najsilniej izoenzym CYP3A hamuje erytromycyna, średnio klarytromycyna i roksytromycyna, a najsłabiej azytromycyna i spiramycyna. Im silniejsze hamowanie tego izoenzymu, tym większa zdolność poszczególnych makrolidów do wchodzenia w interakcje z wymienionymi lekami.
Wykazano, że azytromycyna nie wchodzi w interakcje z tak ważnymi lekami jak karbamazepina, teofilina, antagoniści wapnia, midazolam i zydowudyna. Jej wchłanianie nie zmienia się pod wpływem równocześnie przyjmowanych leków zmniejszających kwaśność soku żołądkowego.
Erytromycyna, hamując izoenzym CYP3A4, wchodzi w interakcje z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, przez co może nasilać ich działanie farmakologiczne, ale jednocześnie zwiększa ryzyko ich działań niepożądanych.
Z drugiej strony antybiotyki makrolidowe mogą zaburzać skład mikroflory jelitowej, niezbędnej do przekształcania hormonów zawartych we wszystkich rodzajach tabletek antykoncepcyjnych do aktywnych form, co może prowadzić do nieskuteczności antykoncepcji doustnej w trakcie antybiotykoterapii.
Makrolidy nie są przeciwwskazane w ciąży. Stopień penetracji makrolidów przez łożysko jest niewielki, co ogranicza ekspozycję płodu na antybiotyk podczas terapii infekcji występującej u matki. W tym okresie za bezpieczne uważa się stosowanie azytromycyny w przypadku infekcji bakteryjnych dróg oddechowych, zaś w przypadku potwierdzenia toksoplazmozy można stosować spiramycynę.
Klarytromycyna jest najbardziej niebezpieczna dla płodu spośród makrolidów i nie jest zalecana w okresie ciąży. Jest bezwzględnie przeciwwskazana w I trymestrze ciąży. U zwierząt wykazano jej działanie teratogenne, czyli uszkadzające płód.
Przed zastosowaniem antybiotyków w ciąży, w tym makrolidów, należy wykonać antybiogram. Należy pamiętać, że tendencja do podawania jak najmniejszych dawek leków u kobiet w ciąży może powodować brak skuteczności terapii, a w przypadku antybiotyków również generować szczepy oporne, gdyż bakterie „przyzwyczajają się” do obecności antybiotyku.
Erytromycyna przenika do pokarmu kobiecego, dlatego nie należy jej stosować w okresie karmienia piersią.
Reklama
Skutki uboczne stosowania makrolidów
Skutki uboczne antybiotyków makrolidowych:
- najczęściej zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty, biegunki, bóle w górnej części brzucha),
- bóle i zawroty głowy,
- czasowa utrata słuchu - u chorych z upośledzoną czynnością nerek leczonych dożylnie erytromycyną w dużej dawce,
- działanie hepatotoksyczne,
- wzrost aktywności enzymów wątrobowych,
- liczne uszkodzenia wątroby po telitromycynie,
- działanie kardiotoksyczne - częstoskurcz komorowy i wydłużenie odcinka QT (azytromycyna, erytromycyna dożylnie),
- leukopenia,
- zakażenia grzybicze, kandydoza (po doustnych makrolidach - np. azytromycynie),
- pojedyncze przypadki zapalenia trzustki, zespołu miastenicznego.
Uczulenie na antybiotyki makrolidowe występuje rzadko. Erytromycyna może powodować reakcje alergiczne, objawiające się osutką i eozynofilią. Wysypka po klarytromycynie częściej występuje u osób zakażonych wirusem HIV.
Erytromycyna i azytromycyna mogą zwiększać stężenie alkoholu we krwi, dlatego nie powinno się spożywać etanolu w trakcie leczenia tymi antybiotykami. Podczas kuracji makrolidami nie powinno się jeść grejpfrutów ani pić soku z tych owoców, ponieważ zawarte w nich związki hamują cytochrom p-450 w wątrobie, co nasila działania niepożądane tej grupy antybiotyków.
Co ciekawe, w trakcie i kilka dni po kuracji makrolidami, a szczególnie azytromycyną, należy unikać ekspozycji na słońce, gdyż odnotowano przypadki fotonadwrażliwości w trakcie leczenia.
Do skutków ubocznych stosowania makrolidów należy oporność bakterii. Nabyta oporność na makrolidy oznacza zdolność drobnoustroju do przetrwania w obecności antybiotyku makrolidowego. W celu zahamowania wzrostu mikroorganizmów wymagane są większe stężenia antybiotyków. Oporność na makrolidy powstaje w wyniku aktywnego usuwania tych antybiotyków z komórki bakteryjnej za pomocą pompy lub na skutek wytwarzania przez bakterie enzymów, które blokują wiązanie makrolidów z rybosomami.
Oporność na makrolidy wynika z nieodpowiedniego ich stosowania - np. w leczeniu zakażeń o etiologii wirusowej, takich jak przeziębienie i grypa. Zmniejszenie niepotrzebnego i niewłaściwego przepisywania antybiotyków pozwala uniknąć oporności. Należy prawidłowo zdiagnozować schorzenie i jego przyczynę. W Polsce oporność na makrolidy w przypadku Streptococcus pyogenes (czynnik etiologiczny anginy) i Streptococcus pneumoniae (dwoinka zapalenia płuc) wynosi około 40%. Najczęściej oporność na makrolidy obserwuje się po azytromycynie ze względu na jej długi okres biologicznego półtrwania.
Stosowanie makrolidów ułatwia powstanie oporności nie tylko na innych przedstawicieli grupy, ale też na penicyliny, ceftriakson oraz popularne połączenie trimetoprimu z sulfametoksazolem.
Wady antybiotyków makrolidowych:
- inaktywowanie erytromycyny w kwaśnym środowisku soku żołądkowego,
- słabe przenikanie do płynu mózgowo-rdzeniowego.
