Fenyloketonuria - czy jest sprzężona z płcią? Długość życia

Fenyloketonuria to choroba genetyczna, w której dochodzi do zaburzenia właściwej obróbki biochemicznej fenyloalaniny i nagromadzenia się w ustroju fenyloalaniny (właściwe stężenie dla zdrowego dziecka wynosi 2 mg/ 100 ml krwi) i kwasu fenylopirogronowego. Częstość zespołu szacuje się na 1 do 12 000 żywych urodzeń (chociaż w rożnych populacjach ten współczynnik jest bardzo różny i może wynosić nawet 1 na 4000).

Fenyloketonuria - czym jest?

W organizmie ludzkim istnieje szereg złożonych procesów metabolicznych powiązanych ze sobą w układy. Jednym z nich jest cykl metaboliczny fenyloalaniny. Aminokwas fenyloalanina jest produktem wyjściowym dla wielu innych białek/enzymów, stąd jakiekolwiek zaburzenia w tym szeregu prowadzą do ciężkich upośledzeń funkcjonalnych organizmu. Poniżej zestawiono szlak metaboliczny fenyloalaniny oraz zaznaczono moment, kiedy zaburzenie prowadzi do wystąpienia PKU.

W przypadku fenyloketonurii dochodzi do zaburzenia właściwej obróbki biochemicznej fenyloalaniny i nagromadzenia się w ustroju fenyloalaniny (właściwe stężenie dla zdrowego dziecka wynosi 2 mg/ 100 ml krwi) i kwasu fenylopirogronowego. Częstość zespołu szacuje się na 1 do 12 000 żywych urodzeń (chociaż w rożnych populacjach ten współczynnik jest bardzo różny i może wynosić nawet 1 na 4000).

W przypadku fenyloketonurii rozróżnia się co najmniej dwa typy choroby:

1. Typ pierwszy spowodowany jest mutacją obecną u pacjenta – chory rodzi się ze zmutowanym genem, a objawy kliniczne są wynikiem zaburzenia jego endogennych szlaków metabolicznych.
2. Drugi typ choroby to fenyloketonuria matczyna. Dotyka ona dzieci (płody) matek cierpiących na fenyloketonurię. W tym przypadku objawy kliniczne spowodowane są egzogennym wpływem metabolizmu matki.

Jak wspomniano, aminokwas fenyloalanina jest wyjściowym materiałem do syntezy wielu innych czynników biochemicznych, a jego prawidłowy metabolizm powiązany jest ze szlakiem syntezy tyrozyny.

Niewłaściwe metabolizowanie fenyloalaniny powoduje jej nagromadzenie się w ustroju pacjenta, co prowadzi do zmniejszenia się stężenia tyrozyny oraz jej właściwych metabolitów (jednakże braki tyrozyny uzupełniane są wraz z pokarmem bogatym w ten aminokwas). Nagromadzona fenyloalanina oraz kwas fenyopirogronowy prowadzą w efekcie końcowym do pogłębiającego się upośledzenia funkcjonowania mózgu (mechanizmy biochemiczne determinujące to zjawisko badane są cały czas).

W niektórych przypadkach niedobory tyrozyny prowadzą do wystąpienia jaśniejszej karnacji oraz jasnych włosów. Zjawisko to jest powodowane spadkiem poziomu syntezy melatoniny – głównego barwnika znajdującego się w komórkach skóry i we włosach.

Reklama

Fenyloketonuria - przyczyny

Przyczyną wystąpienia fenyloketonurii są mutacje genu PAH (zlokalizowanego na chromosomie 12 – dokładana lokalizacja 12q22-q24). Znanych obecnie jest ponad 400 rożnych mutacji (od zmian punktowych w sekwencjach promotorowych, po delecje całego genu; opisywane są również przypadki disomii uniparentalnej). Najczęstszą mutacją w interesującym nas regionie jest mutacja R408W – mutacja punktowa. Pacjenci rzadko wykazują homozygotyczność zmian genu PAH, najczęściej zmiany obejmują kilka sekwencji jednocześnie (należy nadmienić, iż choroba dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny – co oznacza, że do wystąpienia objawów klinicznych dojdzie tylko, kiedy dziecko odziedziczy oba wadliwe allele od swoich rodziców).

Gen PAH koduje enzym 4-monooksygenazę fenyloalaninową, który metabolizuje fenyloalaninę do tyrozyny. Błędne funkcjonowanie enzymu prowadzi do nagromadzenia się fenyloalaniny w ustroju i jej niewłaściwą przemianę do kwasu fenylopirogronowego, oraz do niedoboru endogennej tyrozyny w organizmie.

W przypadku matczynej fenyloketonurii mamy do czynienia z czynnikami egzogennymi dla organizmu płodu. W przypadku kobiet cierpiących na fenyloketonurię niezwykle istotnym jest przestrzeganie restrykcyjnych zasad żywieniowych, tak aby poziom fenyloalaniny w organizmie nie był podwyższony. W przypadku nieprzestrzegania zaleceń może dojść do uszkodzenia rozwijającego się płodu (w głównej mierze jego struktur nerwowych, a w tym i mózgu) mimo, iż dziecko nie jest obciążone genetycznie, co więcej - jest zupełnie zdrowe.

W chwili obecnej badania pod kątem obecności fenyloketonurii w Polsce, prowadzone są rutynowo u każdego noworodka, dlatego też pierwsza wizyta u specjalisty lekarza pediatry ma miejsce jeszcze na oddziale położniczym.

Reklama

Fenyloketonuria - objawy

Objawy kliniczne obserwowane są tylko u pacjentów nieleczonych, pojawiają się wraz z wiekiem i rozwojem pacjenta (noworodki obciążone mutacją w genie PAH rodzą się o czasie i wykazują prawidłowe parametry). Poniżej wymieniono najbardziej charakterystyczne objawy PKU (zaznaczyć należy, iż nasilenie objawów związane jest z układem genetycznym pacjenta oraz biochemicznymi parametrami stężenia fenyloalaniny w organizmie).

Objawy:

• ciężkie upośledzenie umysłowe (z jednoczesnym upośledzeniem funkcji poznawczych);
• zaburzenia ze strony układu nerwowego (ponieważ uszkodzeniu ulega centralny układ nerwowy, chorzy wykazują nieprawidłowości, takie jak drgawki – po ataki padaczkowe włącznie, hipotonię mięśniową oraz brak koordynacji ruchowej);
• w niektórych przypadkach może dojść do zaburzenia funkcji motorycznych, przez co chorzy mogą mieć problemy z chodzeniem;
• charakterystyczne jest kiwanie tułowia w tył i w przód;
• mogą pojawić się zaburzenia mówienia lub zupełny brak mowy;
• obecne są częste wymioty;
• jednym z najbardziej charakterystycznych objawów jest mysi zapach moczu (spowodowany obecnością kwasu o-hydroksy-fenylooctowego) – jeden z najwcześniejszych wskaźników diagnostycznych;
• zaburzenia w szlakach syntezy tyrozyny powodują występowanie jasnej karnacji (wynika to z niedoboru melatoniny).

Reklama

Fenyloketonuria - wizyta u lekarza

Wizyta lekarska ma charakter poradniczy, a jej głównym celem wyjaśnienie przyczyn choroby i wczesne naświetlenie rodzicom problemów związanych z opieką i wychowaniem chorego dziecka. Po wprowadzeniu odpowiednich zaleceń rodzice powinni skontaktować się z genetykiem klinicznym, który powinien skierować dziecko na badania genetyczne pod kątem detekcji konkretnych zmian w genie PAH. Pacjent powinien być również skonsultowany z neurologiem dziecięcym w celu przeprowadzenia podstawowych badań i ustaleniu harmonogramu wizyt kontrolnych. Konieczna jest również konsultacja z dietetykiem, który dokładnie przedstawi zasady żywienia dziecka (w przypadku chorych na fenyloketonurię nawet karmienie mlekiem matki jest zabronione).

W przypadku kobiet chorujących na fenyloketonurię, planujących posiadanie dzieci, konieczna jest wcześniejsza konsultacja z lekarzem specjalistą – biochemikiem oraz dietetykiem. Przed planowanym poczęciem kobieta powinna mieć wyrównany poziom fenyloalaniny w ustroju, a w trakcie ciąży pozostawać pod stałą opieka specjalisty w celu monitorowania własnych parametrów biochemicznych, jak i stanu rozwijającego się płodu.

Procesy zachodzące (a raczej niezachodzące) w organizmie chorego mają charakter przemian biochemicznych (powiązanych ze sobą szlaków enzymatycznych). Ze względu na zawiłość problemu niezbędne staje się wprowadzenie pewnych pojęć (głównie nazw własnych metabolitów) co znacznie ułatwi zrozumienie tematu.

Reklama

Fenyloketonuria - dziedziczenie

Głównymi czynnikami ryzyka wystąpienia choroby u dziecka jest obecność nosicielstwa mutacji genu PAH u obojga rodziców. Jak wspomniano wcześniej fenyloketonuria jest chorobą autosomalną recesywną, co oznacza, iż wystąpienie choroby jest możliwe tylko wtedy, kiedy oboje rodzice przekażą wadliwy gen potomstwu. Ryzyko populacyjne wystąpienia PKU u dziecka zdrowych rodziców wynosi niewiele ponad 1 promil. W przypadku nosicielstwa mutacji przez jednego z rodziców ryzyko przekazania mutacji (ale nie choroby) wynosi 50%. W przypadku obecności mutacji genetycznej genu PAH u obojga rodziców ryzyko przekazania mutacji wynosi 75% (z uwzględnieniem 25% szans wystąpienia choroby u potomstwa). Tabela 1 przedstawia mendlowski charakter dziedziczenia choroby (uwzględniono przypadki kiedy jedno z rodziców jest nosicielem mutacji, oboje rodziców są nosicielami, jedno z rodziców jest chore na PKU) – symbol (A) oznacza allel zdrowy/niezmutowany, symbol (a) allel zmutowany.

*WARTOŚCI ILORAZU SZANS SĄ WYLICZENIAMI TEORETYCZNYMI, A NIE DANYMI STATYSTYCZNYMI PRZEDSTAWIAJĄCYMI REALNE WARTOŚCI

W przypadku matczynej fenyloketonurii ryzyko wystąpienia choroby jest uzależnione od przestrzegania diety przez matkę, jak również przez genotyp płodu (aczkolwiek w tym przypadku genotyp dziecka ma drugorzędne znaczenie, ponieważ to środowisko łona matki determinuje rozwoju płodu). W powyższym przypadku oszacowanie ryzyka wystąpienia choroby u noworodka jest trudne i uzależnione tylko i wyłącznie od samej matki.

Reklama

Fenyloketonuria - badania

Diagnostyka PKU odbywa się na dwóch odrębnych szlakach – biochemicznym i genetycznym.

W chwili obecnej jednym z obowiązkowych badań przesiewowych wykonywanych w trzeciej dobie życia noworodka są badania biochemiczne na poziom fenyloalaniny i jej metabolitów we krwi, oraz badania moczu.

W przypadku pobrania próbki krwi od noworodka (metoda piętowa) analizuje się stężenie fenyloalaniny w osoczu krwi. Badania mogą być wykonane przy użyciu spektrofotometrii masowej i/lub ilościowej analizy aminokwasów. Mocz noworodka jest badany pod kątem obecności i stężenia metabolitów fenyloalaniny – kwasu o-hydroksy-fenylooctowego (obecność kwasu powoduje, iż mocz ma charakterystyczny mysi zapach). Wyniki testów biochemicznych powinny być gotowe po upływie 24-48 godzin.

Badania genetyczne wykorzystywane są w celu rozpoznania konkretnej zmiany u chorego, a w przypadku rodziców (ewentualnie zdrowego rodzeństwa) określenia nosicielstwa konkretnej zmiany i jej charakteru. Materiał do badań stanowi krew obwodowa pobrana z żyły – badanie nie wymusza specjalnego przygotowania się od badanego. Badania genetyczne są badaniami molekularnymi – głównie reakcje RT-PCR na wybrane sekwencje genu PAH, sekwencjonowanie czy analiza metylacji genu. Wyniki badań powinny trafić zwrotnie do badanego w przeciągu maksymalnie 3 miesięcy.

Istnieje możliwość diagnostyki prenatalnej fenyloketonurii, jednakże ze względu na ryzyko powikłań pozabiegowych, czas oczekiwania i niepewność wyników analiz (w przypadku ilościowych i jakościowych analiz molekularnych zawsze istnieje ryzyko, iż materiał odpłodowy jest zanieczyszczony materiałem matczynym), badania te wykonywane są bardzo rzadko.

Reklama

Fenyloketonuria - leczenie i dieta

Stwierdzenie „leczenie” w przypadku fenyloketonurii jest co najmniej mylące. Większość chorób spowodowanych błędami metabolitycznym, a w tym i PKU, nie powodują ciężkich malformacji fizycznych, wymagających nagłej interwencji chirurgicznej. Leczenie jest leczeniem objawowym (pamiętajmy, że w przypadku chorób o podłożu genetycznym leczenie zapobiegawcze nie istnieje – przynajmniej na chwilę obecną) i stanowi formę mieszaną terapii suplementacji i eliminacji pewnych składników z pożywienia chorego. W chwili obecnej coraz częściej przy terapii fenyloketonurii pojawia się stwierdzenie nutrigenomika (jest to nauka zajmującą się dostosowywaniem otoczenia pacjenta do jego genotypu – jednym słowem uczy zasad, jakich należy przestrzegać w przypadku modyfikacji np. pokarmów w poszczególnych zespołach genetycznych).

Terapia w przypadku PKU polega na przestrzeganiu rygorystycznych zasad dietetyki. Dieta, wszystkie posiłki pacjenta, a nawet niektóre preparaty lecznicze powinny być ubogie w fenyloalaninę lub jej w ogóle nie zawierać (istnieje szereg preparatów – dostępnych w aptekach – niezwierających fenyloalaniny - stanowią one podstawę właściwej diety chorego). Oczywiście fenyloalanina jest niezbędna do właściwego funkcjonowania organizmu (a głównie jej metabolity), stąd też poza dietą ubogą w ten aminokwas, wprowadza się terapię suplementacji poprzez podawanie chorym biopteryny, kofaktora hydroksylazy fenyloalaniny.

Rygorystyczne przestrzeganie diety owocuje prawie 100% zniesieniem (uniknięciem wystąpienia) objawów klinicznych choroby – chociaż u części pacjentów nawet mimo stosowania diety stwierdza się minimalne upośledzenie umysłowe. Dieta powinna być utrzymywana rygorystycznie przez całe życie, a na pewno do momentu zakończenia rozwoju układu nerwowego i mózgu. Odstąpienie od diety w późniejszym okresie życia jest możliwe i nie przynosi ono znacznych uszczerbków na stanie zdrowia chorego (chociaż mogą pojawić się symptomy neuronalne i minimalne problemy z uczeniem się i zapamiętywaniem). Sytuacja zmienia się w przypadku kobiet – jeżeli chorująca kobieta zdecyduje się na posiadanie dzieci, powinna przestrzegać zaleceń dietetyka i kontrolować poziom fenyloalaniny przez cały czas, z okresem ciąży włącznie (jeśli nie zwłaszcza).

Zasady diety układa dietetyk i dostosowuje ją do potrzeb rozwojowych pacjenta (dieta powinna być modulowana w zależności od wieku chorego). Ponieważ wykluczenie zupełne fenyloalaniny z diety jest niemożliwe, istnieją specjalne przeliczniki i tabele zawartości fenyloalaniny w poszczególnych produktach spożywczych, co ułatwia samym pacjentom właściwy dobór posiłków.

Fenyloketonuria - kontrola lekarska

Chorzy na fenyloketonurię zmuszeni są do ciągłego monitorowania poziomu fenyloalaniny w osoczu. Częstość badań uzależniona jest od wieku pacjenta (wynika to bezpośrednio ze stopnia procesów rozwoju struktur mózgowych i mielinizacji samych neuronów). W przypadku :

• noworodków badania powinny być wykonywane co tydzień,
• dzieci do trzeciego roku życia powinny przechodzić kontrolę nie rzadziej niż raz na dwa tygodnie.
• osób po 7. roku życia powinny się kontrolować raz w miesiącu.
• kobiet ciężarnych kontrole biochemiczne powinny odbywać się, tak jak ma to miejsce w przypadku noworodków, raz w tygodniu, a w wyjątkowych sytuacjach częściej.

Pacjenci powinni również poddawać się okresowym kontrolom u neurologa oraz psychologa (monitorowanie zmian w zachowaniu czy stanie neurologicznym jest niezwykle istotne, umożliwia wychwycenie symptomów mogących sugerować obecność zaburzeń neurologicznych).

W przypadku chorób o podłożu genetycznym, stwierdzenie „działań prewencyjnych” nie posiada sensu ani przełożenia klinicznego. Ponieważ „leczenie” pacjentów właściwą dietą eliminuje objawy choroby, za sposoby zapobiegania wystąpienia objawów klinicznych można uznać dietę (dotyczy to również kobiet ciężarnych obciążonych chorobą).

Postępowanie diagnostyczne w przypadku detekcji fenyloketonurii należy do obowiązkowych, rutynowych badań przesiewowych. Pacjenci, u których stwierdzono PKU mają decydujący wpływ na ostateczny charakter diety jakiej się poddają (od wyboru preparatów farmaceutycznych o niskim stężeniu fenyloalaniny do doboru konkretnych produktów spożywczych).