Wrodzona łamliwość kości (osteogenesis imperfecta, OI) należy do chorób genetycznych związanych z zaburzeniami struktury kolagenu – jednego z głównych składników macierzy zewnątrzkomórkowej kości, skóry, ścięgien czy ścian naczyń krwionośnych.
Etiologia choroby ma charakter heterogenny, co determinuje obraz kliniczny pacjenta (w chwili obecnej wyróżnia się 4 główne rodzaje wrodzonej łamliwości kości).
Częstość występowania szacowana jest w granicach 1 na 10-20 tys. żywo urodzonych noworodków (rozbieżności w statystykach również są spowodowane heterogennym podłożem choroby) i w równym stopniu dotyczy ona zarówno chłopców i dziewczynek – geny, których mutacje odpowiedzialne są za wystąpienia choroby zlokalizowane są na chromosomach autosomalnych.
Wrodzona łamliwość kości - typy
1. Typ I
Jest najczęstszą postacią wrodzonej łamliwości kości i ma najłagodniejszy przebieg. U chorych zachodzi częściowa synteza prawidłowej formy kolagenu typu I, dlatego też pacjenci osiągają prawidłową wysokość ciała, z niewielkimi deformacjami kostnymi oraz nieznacznie częstszymi złamaniami kości. Pacjenci cierpiący na OI typu I wcześnie tracą słuch, jak również stwierdza się u nich obecność niebieskich twardówek. Wyróżnia się dwa typy OI typu I – typ IA i IB. W przypadku pacjentów z typem IA nie stwierdza się zaburzeń stomatologicznych, u pacjentów z typem IB stwierdza się dentiogenesis imperfecta.
2. Typ II
To najcięższa postać osteogenesis imperfecta powodująca śmierć w okresie prenatalnym lub wczesnym okresie poporodowym. Uszkodzenia i deformacje układu kostnego są bardzo liczne np.:
- deformacje czaszki,
- żeber,
- kręgosłupa,
- kończyn.
W badaniu radiologicznym stwierdza się liczne złamania żeber z charakterystycznym naciekami, skrócenie kości długich kończyn, bardzo słabe uwapnienie kośćca.
3. Typ III
Określany jako postać postępująca lub postępująco-deformująca. Złamania pojawiają się już w okresie prenatalnym. Wraz z wiekiem liczba deformacji kości wzrasta, co prowadzi do „unieruchomienia” chorego. Charakterystyczne dla typu III są:
- duża łamliwość kości,
- niski wzrost,
- osteoporoza,
- ciężkie wady postawy (w obrazie radiologicznym kręgosłupa stwierdza się „rybie kręgi”),
- skośnie ustawione żebra,
- zniekształcona miednica.
Pacjenci wykazują trwałe upośledzenie słuchu. Podobnie jak w typie I, również w oparciu o kryterium stomatologiczne, rozróżnia się typy IIIA i IIIB.
4. Typ IV
Siła manifestacji choroby u pacjentów z typem IV jest bardzo łagodna. U pacjentów stwierdza się niższą częstość złamań niż w typie I, nie stwierdza się utraty słuchu, a twardówki są najczęściej prawidłowe. Podobnie jak w typie I i III, również tutaj w oparciu o kryterium stomatologiczne wyróżnia się dwa podtypy: IVA i IVB.
Reklama
Wrodzona łamliwość kości - przyczyny
Przyczynami wystąpienia choroby są mutacje punktowe (opisanych ponad 100) w łańcuchach DNA sekwencji genów COL1A1 i COL1A2, kodujących łańcuchy alfa-1 i alfa-2 łańcucha kolagenu typu I. Geny zlokalizowane są odpowiednio na chromosomie 17. pary (w regionie q21-q22) oraz 7. pary (w regionie q21-q22). Kolagen typu I jest najczęstszym typem kolagenu w organizmie. Prawidłowa cząsteczka kolagenu składa się z trzech łańcuchów (dwóch alfa-1 i jednej alfa-2).
W przypadku zaburzeń sekwencji genów może dojść do zmniejszenia ilości prawidłowego kolagenu lub, co jest częstszym zjawiskiem, powstają nieprawidłowe cząsteczki kolagenu. Zaburzenia struktury kolagenu w prostej linii prowadzą do zmian biofizycznych macierzy zewnątrzkomórkowych tkanki łącznej. Kolagen jako białko strukturalne odpowiedzialne jest w głównej mierze za właściwości fizyczne tkanki łącznej - jej wytrzymałość na bodźce mechaniczne zarówno zewnętrzne (np. uderzenia, ucisk itp.), jak i te wynikające z warunków, w jakich funkcjonuje nasz własny organizm (np. masa, siła mięśni czy rozmiar). W przypadku niedoboru kolagenu typu I lub obecności jego nieprawidłowej formy wytrzymałość tkanki łącznej ulega drastycznemu pogorszeniu.
Reklama
Wrodzona łamliwość kości - objawy
Poniżej wymieniono wszystkie objawy charakterystyczne dla OI:
- częste złamania kości (zwłaszcza kości długich i żeber) z charakterystycznym nadmiarem kostniny w miejscu złamania;
- drobna budowa ciała z zaburzonymi proporcjami i symetrią ciała spowodowanymi nierównomiernym rozmieszczeniem tkanek oraz deformacjami kończyn i tułowia;
- niejednokrotnie niski wzrost;
- liczne wady postawy tj.: kifozy, lordozy, skoliozy;
- deformacje klatki piersiowej;
- skrócenie kończyn górnych oraz łukowato wygięte kości ramienia i/lub przedramienia;
- skrócenie kończyn dolnych;
- zaburzenia lokomotoryczne;
- wiotkość stawów, wiązadeł, nawracające zwichnięcia;
- skłonność do przepuklin;
- ścieńczenie skóry;
- niebieskie zabarwienie twardówek, bardzo wrażliwych na urazy;
- zwiększona skłonność do krwawień i krwawych podbiegnięć spowodowana kruchością naczyń krwionośnych (angiogenesis imperfecta);
- ubytek słuchu wskutek zmian naczyniowych, nieprawidłowej budowy kosteczek słuchowych, więzadeł utrzymujących kosteczki słuchowe i błony bębenkowej lub unieruchomienia strzemiączka;
- częste bóle głowy;
- nieprawidłowości w tworzeniu zębiny (dentinogenesis imperfecta) oraz nadwrażliwość zębów na bodźce;
- brak zaburzeń intelektualnych.
Reklama
Wrodzona łamliwość kości - badania
Do rozpoznania osteogenesis imperfekta dochodzi najczęściej w trakcie badań prenatalnych płodu. W badaniach USG nawet w 15. tygodniu ciąży można stwierdzić już nieprawidłowości sugerujące OI oraz inne jednostki.
Do typowego obrazu płodu z OI należą:
- obecność deformacji szkieletu kończyn (głównie ich znacznego skrócenia),
- liczne złamania,
- deformacja żeber i czaszki.
W celu potwierdzenia rozpoznania (a bardziej jego uściślenia) konieczna jest inwazyjna diagnostyka prenatalna.W tym przypadku w zabiegu amniopunkcji lub biopsji kosmówki pobiera się materiał zawierający komórki płodu i dokonuje właściwych analiz. Pełna diagnostyka OI powinna zawierać analizy genetyczne sekwencji genów COL1A1 i COL1A2 oraz testy biochemiczne syntetyzowanego kolagenu (metody analizy ilościowej kolagenu typu I umożliwiają wstępna identyfikację OI typu I).
W przypadku potwierdzenia OI i określenia jego typu mogą konieczne okazać się również badania genetyczne rodziców w celu identyfikacji nosicielstwa mutacji i określenia sposobu dziedziczenia zmiany zdiagnozowanej u płodu. W trakcie dalszego postępowania konieczne będzie przeprowadzenie wywiadu genetycznego rodziny.
Reklama
Wrodzona łamliwość kości - profilaktyka przeciwurazowa płodu
W okresie prenatalnym niezwykle istotnym jest wprowadzenie profilaktyki przeciwurazowej płodu (co ma na celu eliminację kolejnych zdarzeń tj. złamania) i objęcie matki fachową opieką medyczną (koniecznym może być również pobyt na czas ciąży w szpitalu). W skrajnych przypadkach, kiedy uszkodzenie płodu jest znaczne może dojść do sytuacji, kiedy rodzice będą zmuszeni do podjęcia decyzji o wcześniejszym zakończeniu ciąży.
Reklama
Wrodzona łamliwość kości - modele dziedziczenia
Przyczynami wystąpienia OI są mutacje punktowe w genach kodujących łańcuchy kolagenu typu I. Mutacje te mogą być odziedziczone po rodzicach lub występować de novo. W zależności od typu osteogenesis imperfecta stwierdza się różne modele dziedziczenia. W tabeli poniżej przedstawiono najważniejsze z nich.
| Typ OI | Rodzaj mutacji (i sposobu dziedziczenia) | Uwagi |
|---|---|---|
| I | mutacja autosomalna, dominująca | Do wystąpienia pełnoobjawowej choroby, wystarczy obecność mutacji w jednej z dwóch kopii genu. Mutacja może być odziedziczona po jednym z rodziców. |
| II | mutacja autosomalna, recesywna | Do wystąpienia objawów choroby potrzebna jest obecność mutacji w obu kopiach genów dziedziczonych po rodzicach (a wiec rodzice są nosicielami). Wnioskuje się, iż niektóre mutacje związane z typem II mogą mieć charakter zmian typu de novo, o dziedziczeniu dominującym. |
| III | mutacja autosomalna, dominująca | Zmiany mają charakter typu de novo. |
| IV | j.w. | Do wystąpienia pełnoobjawowej choroby, wystarczy obecność mutacji w jednej z dwóch kopii genu. Mutacja może być odziedziczona po jednym z rodziców. |
W literaturze oraz poradnictwie genetycznym dotyczącym OI pojawia się również definicja mutacji dominującej negatywnej. W ten sposób określa się mutacje genów, które nie prowadzą do zupełnego wyłączenia genu, lecz jego nieprawidłowego funkcjonowania, a w konsekwencji do powstawania nieprawidłowego produktu białkowego.
Reklama
Wrodzona łamliwość kości - leczenie
W przypadku chorób o podłożu genetycznym nie istnieją niestety skuteczne sposoby zapobiegania. Główna ścieżka terapeutyczna przyjęta w leczeniu objawów osteogenesis imperfecta polega na zapobieganiu złamaniom i ich leczeniu.
Główną formą leczenia jest korekta (łącznie z chirurgiczną) deformacji kośćca oraz rehabilitacja. Istnieje również ścieżka leczenia farmakologicznego polegającego na podawaniu chorym bifosfonianów – preparatów podawanych kobietom z osteoporozą. Leczenie farmakologiczne ma na celu zwiększenie gęstości kości, jednakże długotrwałe stosowanie bifosfonianów może prowadzić do sytuacji, w której odnowa tkanki kostnej zostanie zaburzona.
Osteogenesis imperfecta należy do grupy chorób genetycznych, które znalazły się w kręgu zainteresowań biologów molekularnych. W wielu ośrodkach na świecie (w tym także w Polsce) prowadzi się badania i terapie eksperymentalne z wykorzystaniem komórek macierzystych. Ideą takiego leczenia jest wprowadzenie do organizmu chorego zdrowych komórek macierzystych, które po „zagnieżdżeniu” w organizmie pacjenta podjęły by produkcję właściwej formy kolagenu (teoretycznie, podjęcie takiego leczenia jeszcze w okresie życia płodowego mogło by doprowadzić do znacznego złagodzenia objawów choroby). Założeniem terapii eksperymentalnej jest „wyprowadzenie” pacjentów z typem II i III OI na poziom typu I.
Prowadzone są również terapie z zastosowaniem antysensownego RNA, polegające na wyciszeniu aktywności zmutowanych genów, jednakże efektywność terapii jest bardzo niewielka, przez co nie jest powszechnie stosowana.
Wrodzona łamliwość kości - życie z chorobą
W przypadku łagodnych postaci OI pacjenci zmuszeni są do zwiększonej czujności w sytuacjach, w których może dojść do uszkodzenia kośćca. Chorzy najczęściej korzystają również z terapii rehabilitacyjnych umożliwiających niwelowanie skutków wcześniejszych urazów. Pacjenci z typem III ze względu na bardzo wysokie ryzyko złamań nie są zdolni do samodzielnego życia. Częste urazy prowadzą najczęściej do sytuacji, kiedy chorzy poruszają się na wózkach inwalidzkich, a nawet są zmuszeni do pozostawania w pozycji leżącej. Niestety typ III prowadzi najczęściej do zgonu w okresie dzieciństwa.
Wrodzona łamliwość kości - ryzyko choroby w kolejnej ciąży
W przypadku zdarzenia wrodzonej łamliwości kości istnieje ryzyko, iż choroba ma charakter dziedziczny. W celu wykluczenia nosicielstwa zmiany genetycznej przez jednego z rodziców należy przeprowadzić badania genetyczne (dotyczy to zwłaszcza rodziców dzieci ze stwierdzonym typem I i IV OI). W trakcie badań genetycznych powinno zostać ustalone czy mutacja jest dominująca czy recesywna. Po uzyskaniu wyniku należy skonsultować się ze specjalistą genetykiem klinicznym, który oceni iloraz szans wystąpienia choroby w kolejnej ciąży.
