Zespół antyfosfolipidowy (Hughesa) - jak się objawia? Przyczyny, badania i rokowania

Czym jest zespół antyfosfolipidowy? Typy

Zespół antyfosfolipidowy (Zespół Hughesa, antiphospholipid syndrome - APS) jest niebezpiecznym schorzeniem autoimmunologicznym tkanki łącznej. W przebiegu choroby występują epizody zakrzepicy żylnej lub tętniczej, a u kobiet również niepowodzenia położnicze, w tym głównie poronienia i obumarcia płodu. Możliwe są także inne objawy i powikłania, w tym często śmiertelne, z zawałem serca i udarem mózgu włącznie. 

Bezpośrednie podłoże pojawiających się patologii stanowi nieprawidłowa aktywność autoprzeciwciał wymierzonych w białka osocza tworzące kompleksy z fosfolipidami błon komórkowych.

Wyróżnia się dwa podstawowe typy APS:

• pierwotny (primary APS - PAPS) - występuje samoistnie, jest niezwiązany z innymi chorobami;
• wtórny (secondary APS - SAPS) - pojawia się w przebiegu innych chorób, głównie układowych tkanki łącznej (takich jak toczeń rumieniowaty), a także nowotworów i rozmaitych zakażeń.

W medycznej terminologii funkcjonuje też katastrofalny zespół antyfosfolipidowy. Pod tym pojęciem kryje się ostra, równoczesna niewydolność trzech lub więcej narządów, w tym przede wszystkim nerek, płuc, serca oraz centralnego układu nerwowego, spowodowana licznymi zakrzepami w małych naczyniach.

APS jest schorzeniem stosunkowo rzadkim. Szacuje się, że roczna liczba nowych zachorowań wynosi 5 na 100 tysięcy osób, zaś częstotliwość występowania to 40-50/100 000 (dane: L. Ostanek). Częściej chorują kobiety.

W międzynarodowej klasyfikacji chorób i zaburzeń ICD-10 zespół antyfosfolipidowy jest opisany kodem D68.61. W nowszej wersji tego zestawienia, ICD-11, antiphospholipid syndrome będzie oznaczany jako 4A45, z rozbiciem na bardziej szczegółowe kategorie (4A45.0 - pierwotny, 4A45.1 - wtórny, 4A45.2 - w ciąży, 4A45.3 - zespół antykoagulantu toczniowego i hipoprotrombinemii).

APS to schorzenie, które świat nauki i medycyny dopiero poznaje. Po raz pierwszy zostało opisane w roku 1986 przez angielskiego reumatologa Grahama R.V. Hughesa, stąd druga nazwa będąca również w użyciu.

Co ciekawe, on sam określił tę dolegliwość mianem zespołu antykardiolipinowego. Używane do dziś określenie antiphospholipid syndrome ukuł rok później E.N. Harris, podając przy okazji pierwsze kryteria diagnostyczne pozwalające rozpoznać chorobę: przynajmniej jeden epizod zakrzepicy, minimum dwa przypadki utraty ciąży, małopłytkowość oraz obecność antykoagulantu toczniowego lub przeciwciał antykardiolipinowych IgG/IgM w odpowiednio dużym stężeniu. Później kryteria te były wielokrotnie modyfikowane.

Reklama

Przyczyny zespołu antyfosfolipidowego

Przyczyny zespołu antyfosfolipidowego nie są do końca poznane. Wiadomo, że jest to choroba autoimmunologiczna, a więc powodowana agresją układu odpornościowego względem zdrowych i prawidłowych tkanek własnego organizmu.

W tym przypadku obiekt ataku stanowią kompleksy białkowo-fosfolipidowe, przeciw którym produkowane są autoprzeciwciała APLA. Niezbadane pozostaje jednak podłoże tego mechanizmu.

Podejrzewa się jedynie, że tak w przypadku większości chorób z autoagresji, znaczenie mogą mieć uwarunkowania genetyczne, przy czym nie są one znane, nie wiadomo, na jakich zasadach może się odbywać dziedziczenie.

Prawdopodobnie znacznie mają też czynniki środowiskowe, które wyzwalają nieprawidłowe reakcje systemu immunologicznego. One również nie są do końca określone, aczkolwiek uważa się, że zwiększone ryzyko APS i występującej w jego przebiegu zakrzepicy generują między innymi:

• infekcje wirusowe (HIV, HCV, CMV, borelioza),
• palenie tytoniu, nadużywanie alkoholu,
• przyjmowanie doustnej antykoncepcji,
• przyjmowanie hormonalnej terapii zastępczej,
• rozległe zabiegi chirurgiczne,
• przewlekłe unieruchomienie,
• ciąża,
• cukrzyca,
• otyłość,
• nadciśnienie tętnicze,
• hipercholesterolemia,
• marskość wątroby,
• zespół nerczycowy,
• wrodzona trombofilia,
• inne choroby autoimmunologiczne (zwłaszcza toczeń oraz reumatoidalne zapalenie stawów),
• zapalenie stawów z zajęciem kręgosłupa,
• schorzenia nowotworowe.

Naukowcom jak dotąd nie udało się też jednoznacznie określić bezpośredniego patomechanizmu prowadzącego do wystąpienia zakrzepicy i dalszych tego powikłań. Istnieją tylko lepiej lub gorzej udokumentowane hipotezy.

Prawdopodobnie wytwarzane przez system odpornościowy autoprzeciwciała APLA hamują białko C oraz antytrombinę III (działanie obydwu polega na przeciwdziałaniu krzepnięciu krwi) oraz aktywują tromboplastynę tkankową (białko odpowiedzialne za kaskadę procesów prowadzących do powstawania skrzepów).

W ten sposób tworzyć się mają skrzepliny i zatory.

Reklama

Objawy zespołu fosfolipidowego

Podstawowym objawem zespołu antyfosfolipidowego jest zakrzepica. Pozostałe symptomy, będące jej następstwem, są zależne od lokalizacji skrzepu.

Zakrzepica w 59 procentach przypadków występuje w żyłach, w 28 procentach - w tętnicach i w 13 procentach w obu typach naczyń jednocześnie (dane: M. Szturmowicz).

Do możliwych konsekwencji APS należą:

• Niepowodzenia położnicze w tym przede wszystkim poronienia - ciążę na wczesnym etapie traci znaczny odsetek kobiet chorych na APS. Oprócz tego możliwe są: obumarcie wewnątrzmaciczne, poród przedwczesny, stan przedrzucawkowy, niewydolność łożyska czy zahamowanie wzrostu płodu.
• Objawy dermatologiczne, w tym przede wszystkim tzw. siność siatkowata - fioletowe zmiany skórne przypominające siatkę, które są symptomem bardzo częstym, aczkolwiek mało specyficznym (mogą też występować w innych chorobach). Z mniejszą częstotliwością pojawiają się również owrzodzenia.
• Objawy neurologiczne, w tym zwłaszcza udary niedokrwienne i postępujące otępienie wskutek zakrzepów w drobnych naczyniach mózgowych. Istnieje też domniemany związek między APS, a migreną, padaczką, pląsawicą, zaburzeniami pamięci.
• Objawy okulistyczne i laryngologiczne - nagła, przemijająca utrata wzroku oraz słuchu.
• Objawy kardiologiczne - zajęcie zastawek, skrzepliny w jamach serca, kardiomiopatia, zapalenie mięśnia serca, zawał.
• Objawy pulmonologiczne - rozlane krwawienie pęcherzykowe oraz zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), nagła duszność, krwioplucie, kaszel.
• Objawy nefrologiczne: nefropatia, ostra niewydolność nerek, nadciśnienie tętnicze
• Problemy psychiatryczne, w tym ostre psychozy.
• Nieprawidłowości hematologiczne - niedokrwistość autoimmunohemolityczna, rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe, zakrzepowa plamica małopłytkowa.
• Dolegliwości układu ruchu, bóle stawów na podłożu zapalnym oraz martwica aseptyczna kości wywołana zakrzepami w drobnych naczyniach układu kostnego.
• Zaburzenia endokrynologiczne, w tym niedoczynność przysadki mózgowej.

Szczególnym przypadkiem jest katastrofalny zespół antyfosfolipidowy (CAPS) związany z zakrzepicą małych naczyń dotykającą wielu narządów jednocześnie. Choroba ta ma nagły i bardzo gwałtowny przebieg, a do najczęstszych jej objawów należą (dane: M. Szturmowicz):

• ostra niewydolność nerek z białkomoczem (w 78 proc. przypadków),
• zespół ostrej niewydolności oddechowej, krwawienie pęcherzykowe (66 proc.),
• drgawki, zaburzenia świadomości i śpiączka, związane z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (56 proc.),
• ostra niewydolność serca (50 proc.),
• owrzodzenia nosa, uszu, policzków, opuszków palców (50 proc.),
• ostra niewydolność nadnerczy (25 proc.).

Oprócz tego badania laboratoryjne wykazują małopłytkowość (60-68 proc.) i niedokrwistość hemolityczną z dodatnim odczynem Coombsa (26 proc.).

CAPS jest stanem bezpośredniego zagrożenia życia. Wystąpienie wyżej wymienionych objawów stanowi wskazanie do natychmiastowego wezwania karetki pogotowia oraz hospitalizacji pacjenta.

Reklama

Badania na zespół antyfosfolipidowy i wyniki

Diagnostyka zespołu antyfosfolipidowego jest kilkustopniowa. W pierwszej kolejności lekarz ocenia objawy, następnie zaś zleca badania, które mają potwierdzić lub wykluczyć rozpoznanie.

Są to przede wszystkim analizy laboratoryjne, w tym:

• morfologia krwi z oceną układu krzepnięcia,
• oznaczenie przeciwciał antyfosfolipidowych (APLA) w tym:
  • przeciw ß2-glikoproteinie (β2-GPI),
  • antykardiolipinowych (aCL),
  • antykoagulantu toczniowego (LA).

Wykonywane są również inne badania, w tym w szczególności USG dopplerowskie dolnych i górnych kończyn, a także USG brzucha, tomografia głowy, echokardiografia serca i badanie dna oka.

APS rozpoznaje się w sytuacji, gdy spełnione jest przynajmniej jedno z kryteriów klinicznych oraz jedno - laboratoryjnych. Zasady te są ustalone na zasadzie konsensusu przez międzynarodowe gremia lekarskie i wyglądają następująco:

• Kryteria kliniczne:
  • Zakrzepica naczyń - musi wystąpić przynajmniej jeden epizod w obrębie naczyń żylnych, tętniczych lub włosowatych jakiegokolwiek narządu, co zostanie potwierdzone metodą USG Dopplera lub histopatologicznie.
  • Niepowodzenia położnicze:
    • jeden lub więcej przypadków niewyjaśnionego obumarcia prawidłowego morfologicznie płodu po 10 tygodniu ciąży, co zostanie potwierdzone metodą ultrasonograficzną lub bezpośrednio;
    • jeden lub więcej przypadków porodu przedwczesnego (przed 34 tygodniem ciąży) wywołanego stanem przedrzucawkowym, rzucawką albo ciężką niewydolnością łożyska;
    • trzy lub więcej samoistnych poronień na niewyjaśnionym podłożu przed 10. tygodniem ciąży, po wykluczeniu przyczyn takich, jak zmiany anatomiczne lub zaburzenia hormonalne u matki i chromosomalne u obojga rodziców.
• Kryteria laboratoryjne
  • Antykoagulant toczniowy (LA) obecny w osoczu, wykryty dwa lub więcej razy w odstępach powyżej 12 tygodni metodami wyznaczonymi przez Międzynarodowe Towarzystwo Zakrzepicy i Hemostazy.
  • Przeciwciała antykardiolipinowe (aCL) w klasie IgG i/lub IgM obecne w surowicy lub osoczu w średnim bądź wysokim mianie (powyżej 40 GPL albo MPL lub powyżej 99 percentyla) dwukrotnie w odstępie 12 tygodni, wykryte za pomocą standaryzowanych testów serologicznych ELISA.
  • Przeciwciała przeciw β2-glikoproteinie (β2-GPI) w klasie IgG i/lub IgM obecne w surowicy lub w osoczu (powyżej 99. percentyla), również wykryte metodą ELISA.

W tym miejscu warto również przytoczyć kryteria pozwalające z większym lub mniejszym prawdopodobieństwem stwierdzić katastrofalny zespół antyfosfolipidowy. A są to:

• zajęcie trzech lub więcej narządów, układów lub tkanek (zwykle udokumentowane w badaniu obrazowym);
• rozwój wszystkich objawów równocześnie lub kolejno w przeciągu maksymalnie jednego tygodnia;
• histopatologiczne potwierdzenie zamknięcia małych naczyń w jednym lub więcej narządzie lub tkance;
• laboratoryjne potwierdzenie przeciwciał antyfosfolipidowych w surowicy dwukrotnie w odstępie 12 tygodni.

W przypadku spełnienia wszystkich 4 kryteriów, rozpoznanie choroby jest pewne i jednoznaczne. Natomiast CAPS prawdopodobny stwierdzany jest, gdy:

• Spełnione są wszystkie kryteria, ale w sposób niepełny - objawy występują w obrębie zaledwie dwóch, a nie trzech lub więcej narządów.
• Spełnione są wszystkie kryteria, ale obecność przeciwciał w surowicy stwierdza się tylko raz.
• Spełnione są kryteria 1, 2 i 4.
• Spełnione są kryteria 1,3 i 4, pod warunkiem, że wszystkie objawy rozwijają się w przedziale od 1 tygodnia do 1 miesiąca.

Wspomniane wyżej badania laboratoryjne są stosunkowo drogie.

Cena za oznaczenie pełnego zestawu przeciwciał (β2-GPI, aCL, LA) wynosi około 400 złotych, czasem nieco mniej - koszty te mogą się różnić w zależności od miasta i konkretnego laboratorium.

Reklama

Leczenie zespołu antyfosfolipidowego

Diagnostyka i leczenie zespołu antyfosfolipidowego powinny się odbywać w ośrodku wysoko specjalistycznym, zajmującym się tego typu schorzeniami, pod okiem doświadczonego lekarza. W przypadku APS, pacjentem zajmują się między innymi angiolog, reumatolog i kardiolog.

Nadrzędnym celem terapii jest zapobieganie powstawaniu zakrzepów, a u kobiet ciężarnych - bezpieczne przeprowadzenie ciąży. U chorych, u których we krwi obecne są przeciwciała antyfosfolipidowe, ale nie stwierdza się objawów klinicznych zakrzepicy, nie zaleca się profilaktyki przeciwzakrzepowej (aczkolwiek pojawiają się doniesienia, że u osób z APLA w średnim lub wysokim mianie warto włączyć niskie dawki aspiryny).

U chorych z obecnymi przeciwciałami antyfosfolipidowymi i objawami zakrzepicy żylnej bądź tętniczej stosuje się odpowiednie leczenie przeciwzakrzepowe. Podstawą jest przewlekłe przyjmowanie leków - doustnych antykoagulantów (np. warfaryny). Powodują one obniżenie krzepliwości krwi i zmniejszają ryzyko wystąpienia zakrzepów.

Należy równocześnie pamiętać, że w przypadku przedawkowania leków lub zarzucenia regularnego monitorowania leczenia u lekarza, może pojawić się nadmierna skłonność do krwawień. Dokonane zakrzepy można też próbować rozpuszczać lekami fibrynolitycznymi.

W przypadku wtórnego APS powstałego w przebiegu innej choroby tkanki łącznej (np. tocznia) lub małopłytkowości stosuje się glikokortykosteroidy (GKS). Katastrofalny APS leczony jest lekami przeciwzakrzepowymi, GKS, wlewami immunoglobulin lub plazmaferezą (stosowana doraźnie wymiana osocza). W tym przypadku, a także u pacjentów z jednoczesnym APS i SLE (toczniem rumieniowatym) włącza się też leczenie immunosupresyjne (obniżające aktywność układu odpornościowego).

Czy zespół antyfosfolipidowy jest wyleczalny? Obecny stan nauki nie pozwala na całkowite wyleczenie, jest to więc choroba przewlekła i dożywotnia. Po zakończeniu leczenia epizodu zakrzepicy wielu pacjentów może stosunkowo dobrze funkcjonować, aczkolwiek zawsze należy się liczyć z ryzykiem nawrotu (szczegóły w dalszej części artykułu).

Reklama

Zespół antyfosfolipidowy w ciąży

Szczególnym wyzwaniem jest zespół antyfosfolipidowy w ciąży. Tak jak powiedziano wyżej, jedną z głównych klinicznych manifestacji APS są niepowodzenia położnicze. Szacuje się, że choroba ta odpowiada za 10-15 procent wszystkich przypadków nawracających poronień (dane: B. Kisiel, W. Tłustochowicz).

Częste są też inne problemy, takie jak wspomniane wyżej:

• stany przedrzucawkowe,
• wewnątrzmaciczna śmierć płodu,
• ograniczenie wzrostu dziecka.

APS u ciężarnych może przybierać dwie postaci. Lżejsza ogranicza się do problemów położniczych, w przebiegu cięższej występuje też zakrzepica, co dodatkowo pogarsza rokowania odnośnie utrzymania ciąży.

Zajście w ciążę przez pacjentki cierpiące na zespół antyfosfolipidowy jest możliwe, wymaga jednak dłuższych przygotowań pod opieką lekarzy. Zarówno kobieta, jak też jej partner muszą zostać poinformowani o dużym ryzyku, a także ewentualnej terapii. Powinno się też przeprowadzić szereg badań wykluczających choroby i stany będące przeciwwskazaniem do starań o dziecko.

W tym przypadku są to przede wszystkim:

• toczeń rumieniowaty,
• przebyty niedawno epizod zakrzepowy,
• niekontrolowane nadciśnienie tętnicze,
• nadciśnienie płucne.

Leczenie APS w ciąży zależy od wyników diagnozy. Wyróżnia się kilka przypadków:

• przypadkowo stwierdzone przeciwciała APLA, ale bez widocznych objawów i jasnego rozpoznania zespołu antyfosfolipidowego: nie stosuje się żadnej profilaktyki, ewentualnie włączana jest aspiryna w małych dawkach;
• występujące przeciwciała APLA u pacjentki chorej na toczeń rumieniowaty: aspiryna plus ewentualnie hydroksychlorochina;
• zespół antyfosfolipidowy z nawracającymi poronieniami przed 10 tygodniem ciąży: aspiryna w małej dawce w skojarzeniu z heparyną niefrakcjonowaną (dawka 5000-7500 j.m. s.c. co 12 godzin) lub drobnocząsteczkową (w dawce profilaktycznej);
• zespół antyfosfolipidowy z więcej niż jedną wewnątrzmaciczną śmiercią płodu lub porodem przedwczesnym wskutek niewydolności łożyska lub stanu przedrzucawkowego: mała dawka aspiryny w skojarzeniu z większymi dawkami jednej z dwóch heparyn;
• zespół antyfosfolipidowy z zakrzepicą - te same substancje lecznicze, przy czym heparyny w jeszcze większych dawkach.

Leczenie heparyną powinno zostać przerwane w okresie okołoporodowym (6 do 24 godzin przed spodziewanym rozwiązaniem) i wznowione niedługo po przyjściu dziecka na świat.

W związku z tym, że substancja ta zwiększa ryzyko zachorowania na osteoporozę (zmniejszenie gęstości kości, skutkujące mniejszą ich wytrzymałością i podatnością na złamania), postuluje się jednoczesną suplementację witaminy D oraz wapnia.

W przypadkach ciężkich i nie poddających się standardowemu leczeniu, do terapii może zostać włączona kumaryna. Glikokortykosteroidy stosuje się wyłącznie przy APS wtórnym, gdy jest to niezbędne do leczenia choroby podstawowej.

Leki przeciwzakrzepowe (heparynę drobnocząsteczkową lub warfarynę) podaje się pacjentkom także w czasie połogu. W pierwszych tygodniach po porodzie ryzyko wystąpienia zakrzepów jest bowiem największe.

Ciąża przy APS ma status wysokiego ryzyka, dlatego musi być nieustannie kontrolowana. W pierwszym trymestrze sprawdza się przyrosty stężenia tzw. gonadotropiny kosmówkowej, które są dobrym wskaźnikiem prawidłowego rozwoju płodu. Później niezbędne jest monitorowanie m.in. ciśnienia tętniczego i wielu innych parametrów.

Powyższe schematy są uznawane za bezpieczne dla matki i dziecka, a ich prawidłowe wdrożenie znacznie zwiększa szanse utrzymania ciąży.

Reklama

Dieta przy zespole antyfosfolipidowym

Ponieważ przyczyny APS nie są dokładnie znane, zalecania dotyczące stylu życia (w tym modelu żywienia) w czasie choroby są formułowane bardzo oględnie.

Dieta przy zespole antyfosfolipidowym nie stanowi podstawy terapii, niemniej istnieje kilka ogólnych rekomendacji, z których warto korzystać. Wskazane jest:

• Spożywanie tłuszczy nienasyconych, których źródłem są między innymi niektóre oleje roślinne (oliwa z oliwek, olej rzepakowy), ryby czy orzechy.
• Unikanie tłuszczy nasyconych i trans, które bardzo niekorzystnie wpływają na szeroko rozumiany układ krążenia.
• Wybieranie produktów bogatych w błonnik pokarmowy.
• Ograniczenie spożycia soli.
• Odstawienie używek, takich jak alkohol i papierosy.
• Spożywanie produktów bogatych w witaminę D i wapń lub suplementacja tych składników.
• Regularne odżywianie się, bez długotrwałych przerw.

Trzymanie się tych wytycznych pozwala ograniczać ryzyko wystąpienia wielu czynników, które mogą się przyczyniać do rozwoju lub nawrotu epizodów APS, takich jak nadciśnienie, otyłość, marskość wątroby czy nowotwory.

Zespół antyfosfolipidowy a długość życia

Rokowania przy zespole antyfosfolipidowym zależą od wielu czynników, w tym lokalizacji, rozległości oraz częstotliwości występowania zakrzepów i ich powikłań, zaś przy APS wtórnym - także od zaawansowania choroby podstawowej. 

Nie ma danych odnośnie przeciętnej długości życia, wiadomo jednak, że ryzyko przedwczesnego zgonu związane jest w szczególności z takimi sytuacjami, jak:

• katastrofalny zespół antyfosfolipidowy,
• powikłania kardiologiczne (zawał serca, udar niedokrwienny mózgu),
• powikłania infekcyjne.

Uważa się, że zakrzepica tętnicza jest bardziej niebezpieczna, niż żylna. Szacuje się, że około 20 procent pacjentów będzie miało jej nawrót w ciągu przeciętnie 3,4 roku (przy terapii przeciwpłytkowej), 7,3 roku (leczenie antykoagulacyjne) i 16,3 roku (terapia łączona - dane K. Antkowiak-Piątyszek).

Niewątpliwie najgorzej przedstawia się sytuacja w przypadku pacjentów dotkniętych CAPS. W tym przypadku śmiertelność wynosi 30-50 procent (dane: M. Szturmowicz), a wedle niektórych źródeł nawet nieco więcej. Należy jednak pamiętać, że każdy przypadek trzeba rozpatrywać w indywidualny sposób.

Jak pisze A. Jóźwiak, od 1999 roku w 13 krajach europejskich realizowane było duże badanie, w którym obserwacji na przestrzeni 10 lat poddano 1000 osób cierpiących na APS, z czego u 53,1 proc. choroba miała charakter pierwotny, u 36,2 była wtórna wobec tocznia rumieniowatego, a w 10,7 proc. współwystępowała z innymi schorzeniami.

W ciągu pierwszych pięciu lat u 16,6 proc. pacjentów zanotowano poważne incydenty zakrzepowe (udary mózgu, zakrzepicę żył głębokich, zatorowość płucną), w drugiej pięciolatce takich przypadków było minimalnie mniej (14,4 proc.).

127 obserwowanych kobiet zaszło w tym czasie w ciążę 188 razy, co w 72,9 procentach zakończyło się urodzeniem żywego dziecka. Nawet jednak przypadku ciąż doprowadzonych do końca nie obyło się bez komplikacji, takich jak zahamowanie wzrostu płodu (26,3 proc. żywych urodzeń) oraz wcześniactwo (48,2 proc.).

10-letnią obserwację przeżyło 90,7 procent osób. Zanotowano 93 zgony - w 36,5 procentach ich przyczyną były ciężkie zmiany zakrzepowe, a w 26,9 proc. - infekcje. 9 osób zapadło na CAPS. 5 z nich zmarło, śmiertelność wyniosła zatem 55,5 procent.