Pierwsze opisy kliniczne zespołu cri du chat pochodzą sprzed ponad 40 lat – autorem był profesor Jerome Lejeune, jako pierwszy opisał i powiązał zmiany strukturalne krótkiego ramienia chromosomu 5 z objawami fenotypowymi u noworodków. Populacyjna częstość zespołu wacha się w granicach jednego na 35-50 tysięcy żywych urodzeń. Ponieważ obecność zmian strukturalnych w chromosomie 5, wywołujących zespół kociego krzyku, prowadzi do wielowadzia, pacjenci wykazują skrócenie czasu życia – największa śmiertelność przypada na okres noworodkowy i wczesno niemowlęcy (około 10% przypadków). Nie zmienia to faktu, iż część pacjentów – przy odpowiedniej interwencji lekarskiej - dożywa okresu dorosłego.
Zespół cri du chat - co to jest?
Jak wspomniano w punkcie zespół kociego krzyku charakteryzuje się wielowadziem oraz opóźnieniem rozwojowym. Ze względu na mnogość cech zespołu należy pamiętać, iż nie wszyscy chorzy wykazują wszystkie objawy, nawet te najbardziej typowe determinujące rozpoznanie zespołu. Obserwacje kliniczne pozwoliły na stworzenie katalogu syndromów zespołu kociego krzyku, uwzględniając wiek rozwojowy pacjenta (w przypadku chorych zauważa się charakterystyczną „ewolucję” zmian fenotypowych). Poniższy obraz kliniczny został podzielony na okresy wiekowe.
Reklama
Zespół cri du chat - przyczyny
Badania kliniczne i laboratoryjne pacjentów wykazały, iż do wystąpienia objawów klinicznych wystarczy delecja obszaru 5p15.2 – w literaturze i nomenklaturze medycznej region ten określa się jako region krytyczny dla zespołu cri du chat. Delecja obszaru 5p15.3 określana jest jako region krytyczny kociego krzyku, gdyż tylko u pacjentów z tą zmiana strukturalną obserwuje się charakterystyczny płacz. Powyższe obserwacje pozwoliły na wysunięcie hipotezy o dwóch regionach, a co za tym idzie dwóch grupach genów, odpowiedzialnych za wystąpienie zespołu.
W przypadku 85% wszystkich przypadków zespołu cri du chat wystąpienie delecji regionu 5p15.2-15.3 ma charakter zmiany de novo – oznacza to, iż pojawiła się u osoby chorej i nie została odziedziczona od żadnego z rodziców. Zmiany typu de novo pojawiają się spontanicznie i trudno jest określić przyczynę ich powstania. W przypadku zespołu kociego krzyku, jak i innych zespołów mikrodelecyjnych, do zmian strukturalnych może dojść w momencie tworzenia się gamet (na etapie spermatogenezy lub oogenezy) – kiedy dochodzi do wypadnięcia części krótkiego ramienia chromosomu 5. pary, lub w trakcie pierwszych podziałów komórkowych zapłodnionego jaja.
Kolejną sytuacją, kiedy może dojść do wystąpienia delecji 5p15.2-15.3 jest obecność translokacji zrównoważonej tegoż regionu (bądź całego ramienia krótkiego chromosomu 5) u jednego z rodziców (zmiany tego typu tłumaczą ponad 10% przypadków). W takim przypadku rodzic (nosiciel translokacji zrównoważonej) jest zdrowy, ponieważ ilość materiału genetycznego w jego jądrze komórkowym nie uległa zmianie tylko częściowemu przeniesieniu. Sekwencje kodujące takiego translokowanego fragmentu są aktywne. W przypadku kiedy dochodzi do tworzenia się gamet translokowany fragment może segregować (rozdzielać się do nowopowstającej gamety) wraz z innym chromosomem np. chromosomem 6. pary, niezależnie od swojego rodzimego chromosomu (tu chromosomu 5 pary). W efekcie otrzymujemy gametę (komórkę rozrodczą) o kariotypie 23,X lub Y obarczoną delecją 5p15.2-15.3.
W świetle badań naukowych udowodniono, iż w większości przypadków wystąpienia zespołu cri du chat, zmianom strukturalnym najczęściej ulegał chromosom pochodzenia ojcowskiego (dotyczy to przypadków zmian typu de novo). Badania w kierunku ewentualnych przyczyn tego zjawiska są obecnie prowadzone w wielu ośrodkach na świecie. Głównym postulatem wystąpienia tej patologii był wiek ojca, jednakże do tej pory nie uzyskano potwierdzenia w wynikach badań.
Reklama
Zespół kociego krzyku - objawy u noworodków
Okres noworodkowy i wczesnoniemowlęcy:
- charakterystyczny miałczący płacz o bardzo wysokich tonach (jest to jeden z najbardziej typowych objawów, często sam w sobie stanowiący podstawę do postawienia wstępnej diagnozy i skierowanie pacjenta na badania cytogenetyczne); „koci płacz” utrzymuje się przez pierwsze miesiące życia, do ponad roku. Bezpośrednią przyczyną wystąpienia charakterystycznego płaczu są malformacje rozwojowe krtani;
- słaby odruch ssania, co jest również skutkiem nieprawidłowości w budowie narządów mowy;
- zespół błon szklistych; powikłania ze strony układu oddechowego bardzo często prowadzą do wystąpienia stanów zapalnych – w skrajnych przypadkach mogą prowadzić do zgonu;
- niska masa urodzeniowa i powolny przyrost masy (jest to wynikiem problemów przy karmieniu noworodka);
- hipotonia mięśniowa (zarówno mięsni szkieletowych, jak i mimicznych);
- małogłowie;
- okrągła, księżycowata twarz;
- hiperteloryzm;
- skierowane ku dołowi szpary powiekowe;
- zmarszczka nakątna;
- płaska nasada nosa;
- charakterystyczne kąciki ust (skierowane w dół);
- relatywnie mała żuchwa;
- niskoosadzone małżowiny uszne;
- krótkie palce z możliwością zaburzenia liczby palców;
- pojedyncza bruzda dłoniowa;
- możliwe liczne wady serca; wady serca niejednokrotnie determinują stan pacjenta i mogą wymagać natychmiastowej interwencji chirurgicznej; problemy rozwojowe układu sercowo-naczyniowego są jedną z najczęstszych przyczyn zgonów w okresie niemowlęcym u pacjentów z zespołem cri du chat.
Reklama
Zespół kociego krzyku - objawy u dzieci
Okres dziecięcy:
- opóźniony rozwój umysłowy oraz umiejętności poznawcze;
- brak lub bardzo utrudniona artykulacja; większość pacjentów nigdy nie rozwija umiejętności mowy, co jest wynikiem zaburzeń w budowie aparatu mowy oraz zmian w ośrodku mowy, jednakże pacjenci w sposób niewerbalny potrafią objawiać swoją wolę i kontaktować się z otoczeniem;
- małogłowie;
- hipertonia;
- pierwsze oznaki siwienia;
- mała, wąska twarz;
- opadnięta żuchwa;
- hipotonia mięśni mimicznych powoduje charakterystyczny wyraz twarzy;
- skrócona rynienka podnosowa;
- nieprawidłowy zgryz;
- u pacjentów stwierdza się nawracające stany zapalne górnych dróg oddechowych oraz ucha środkowego;
- hiperaktywność;
- możliwość agresywnego, impulsywnego zachowania;
- zwiększona nadwrażliwość na głośne dźwięki.
Reklama
Zespół kociego krzyku - objawy
Okres dorosły:
- możliwe pogłębienie upośledzenia umysłowego, jednakże ostatnie badania dowodzą, iż część pacjentów ostatecznie osiąga rozwój 12-14 letniego dziecka i może w miarę normalnie funkcjonować w otoczeniu; wielu chorych wykazuje naturalną potrzebę kontaktu i tworzenia więzi z innymi ludźmi;
- ze względu na problem z napięciem mięśni mimicznych twarzy rysy ulegają wyostrzeniu;
- pogłębiająca się wada zgryzu;
- skolioza;
- rozwój płciowy w większości przypadków przebiega prawidłowo, chociaż stwierdza się nieprawidłowości w budowie narządów płciowych np. wnętrostwo, małe prącie, anomalie w budowie łechtaczki i warg sromowych.
Reklama
Zespół cri du chat a genetyka
U podstaw zespołu cri du chat, jak w przypadku większości chorób o podłożu genetycznym, leżą zmiany strukturalne chromosomów somatycznych. Pacjenci wykazują obecność delecji (fizycznego ubytku materiału genetycznego) w obszarze krótkiego ramienia jednego z chromosomów 5. pary (w literaturze można spotkać określenie monosomii krótkiego ramienia chromosomów 5. pary) – dokładny zapis genetyczny przedstawia się w następujący sposób (46,XX del 5p15.2-15.3) lub (46,XY del 5p15.2-15.3).
Reklama
Zespół kociego krzyku - diagnostyka prenatalna płodu
W przypadku chorób genetycznych postępowanie diagnostyczno-terapeutyczne może odbywać się już w okresie prenatalnym. Poniżej przedstawiono dwie możliwości, uwzględniając okres ciąży i życia postnatalnego.
Wizyta u lekarza w okresie ciąży – życia prenatalnego płodu
O ewentualnej możliwości wystąpienia zespołu cri du chat u rozwijającego się płodu, przyszli rodzice najczęściej (włączając w to pary o podwyższonym ryzyku wystąpienia zespołu) dowiadują się po wykonaniu badań cytogenetycznych komórek dziecka. W przypadku zdiagnozowania zmiany del 5p15.2-15.3, rodzice dziecka powinni zostać skierowani na badania cytogenetyczne w celu określenia podłoża patologii zaistniałej zmiany.
Przy kolejnej wizycie w poradni genetycznej lekarz genetyk kliniczny bądź specjalista genetyk powinien przedstawić rodzicom teoretyczny algorytm diagnostyczno-terapeutyczny przewidziany w sytuacji, w jakiej się znaleźli.
Poradnictwo powinno obejmować takie zagadnienia jak:
- przygotowanie rodziców i otoczenia na narodziny dziecka z zespołem cri du chat;
- przygotowanie zaplecza klinicznego na przyjęcie i opiekę nad chorym noworodkiem (w takiej sytuacji rodzice wraz z lekarzem powinni zdecydować o wyborze odpowiedniego ośrodka, gdzie nastąpi rozwiązanie);
- określenie charakteru zmiany u płodu (czy jest ona wynikiem translokacji zrównoważonej u któregoś z rodziców, czy jest to zmian typu de novo);
- prognostyczne określenie ryzyka wystąpienia podobnej zmiany w przyszłych ciążach.
Zespół kociego krzyku - badania w okresie postnatalnym
Wizyta u lekarza w okresie życia postnatalnego
Jak wspomniano wcześniej zespół cri du chat charakteryzuje się różnymi malformacjami rozwojowymi, o różnym nasileniu i przebiegu (nie każdy pacjent wykazuje wszystkie wymienione wcześniej cechy fenotypowe). W przypadku ostrej manifestacji klinicznej pacjenci (noworodki) wymagają natychmiastowej interwencji. W krytycznych sytuacjach, takich jak niewydolność oddechowa z zespołem błon szklistych, czy wady układu naczyniowo-sercowego, niezbędna może okazać się interwencja chirurgiczna.
Problemy wynikające z niewłaściwej budowy krtani oraz problemy z odruchem ssania i oddechem mogą powodować konieczność wprowadzenia intubacji oraz karmienia przy użyciu sondy. W przypadku łagodnego przebiegu klinicznego pierwsza wizyta u lekarza pediatry spowodowana jest niepokojem ze strony matki/rodziców. Krzykliwy płacz, problemy z ssaniem, snem czy niewłaściwe napięcie mięśni lub małogłowie mogą sugerować obecność zespołu kociego krzyku.
W każdym przypadku podejrzenia zespołu cri du chat niezbędne jest wykonanie odpowiednich badań potwierdzających obecność krytycznych zmian. Po wykonaniu niezbędnych diagnoz lekarz powinien przedstawić rodzicom dokładny obraz sytuacji z uwzględnieniem ścieżki terapeutycznej oraz możliwych sytuacji w dalszym rozwoju dziecka. Wczesne zaplanowanie terapii pozwoli na efektywniejsze przeciwdziałanie możliwym sytuacjom.
Jak wspomniano wcześniej, zespół kociego krzyku charakteryzuje się szeregiem cech dysmorfii oraz opóźnieniem w rozwoju intelektualnym. W chwili obecnej znamy oba regiony determinujące wystąpienie objawów klinicznych charakterystycznych dla ww. zespołu – region 5p15.2 i 5p15.3. Badania genetyczne i obserwacje kliniczne pozwoliły na określenie zależności przyczynowo-skutkowej pomiędzy wystąpieniem konkretnej zmiany a objawami klinicznymi (region 5p15.3 określany jest regionem krytycznym kociego płaczu). Nie znane są natomiast wszystkie geny i ich ewentualna rola w procesach etiologii zespołu.
Poznano dokładnie zjawiska i procesy będące następstwem zmian genetycznych. Poniżej opisano zjawisko kociego krzyku - symptomu od którego nazwano zespół klinicznym oraz zespół błon szklistych. Pacjenci obciążeni delecją w regionie 5p15.3 wykazują (chociaż nie zawsze) zaburzenia w budowie anatomicznej krtani np. wiotkość nagłośni, małe rozmiary strun głosowych czy asymetrię strun głosowych. U pacjentów z zespołem cri du chat podejrzewa się również zaburzenia w strukturach mózgowych odpowiedzialnych za właściwe unerwienie krtani.
Nieprawidłowości w strukturach anatomicznych i neuronalnych krtani mogą być przyczyną wystąpienia zaburzeń, takich jak problemy z ssaniem czy połykaniem pokarmów stałych. Pacjenci z zespołem cri du chat wykazują również problemy z artykulacją (wielu pacjentów nigdy nie uzyskuje zdolności mowy).
Zespół błon szklistych - co to jest?
Zespół błon szklistych jest jednostką o wieloczynnikowej etiologii. Objawy kliniczne zespołu błon szklistych mogą wystąpić już w pierwszych momentach życia postnatalnego dziecka. Klinicznie noworodki charakteryzują się nieprawidłowością w strukturach powierzchni pęcherzyków płucnych, włóknistymi naciekami w strukturze pęcherzyków płucnych, a co za tym idzie - utrudnioną wymianą gazową. Poza trudnościami w oddychaniu, u chorych bardzo często dochodzi do nawracających stanów zapalnych górnych, jak i dolnych dróg oddechowych.
Zespół cri du chat - ryzyko wystąpienia
Ryzyko populacyjne wystąpienia zespołu cri du chat nie przekracza 1%, jednakże wzrasta ono w przypadku wystąpienia translokacji zrównoważonej regionu 5p u jednego z rodziców (prawdopodobieństwo wystąpienia zespołu u potomstwa wzrasta do 15%). Poza wystąpieniem takiej zmiany translokacyjnej u rodziców, w chwili obecnej, nie są znane inne czynniki ryzyka – opis mechanizmu „działania” translokacji zrównoważonej został przedstawiony w punkcie Przyczyny choroby.
Zespół cri du chat - badania
Objawy kliniczne obserwowane u pacjentów mogą stanowić przyczynę do postawienia diagnozy o wystąpieniu zespołu cri du chat, jednakże nie są wystarczające by wydać opinię ostatecznego rozpoznania. Badaniami rozstrzygającymi są badania cytogenetyczne prowadzone pod kątem detekcji zmian w regionie krótkiego ramienia chromosomów 5. pary. Badania mogą być wykonane zarówno w życiu prenatalnym, jak i postnatalnym. W obu przypadkach materiałem do badań są komórki pobrane od pacjenta. Dokładne opisy podano poniżej.
Zespół cri du chat - badania w okresie prenatalnym
Cytogenetyczne badania prenatalne płodu wykonuje się najczęściej w 18. tygodniu ciąży. Ponieważ do badań konieczny jest materiał pochodzenia płodowego, zabiegi pobrania komórek są procedurami inwazyjnymi. Istnieją dwie metody pobrania materiału: amniocenteza – polega na pobraniu objętości płynu owodniowego zawierającego złuszczone komórki naskórka płodu (badanie polega na punktowym przebiciu powłok brzusznych matki. Badanie odbywa się przy użyciu aparatury USG).
Amniocenteza jest badaniem niosącym pewne ryzyko poronienia (około 1%) – ze względu na komplikacje, takie jak konflikt immunologiczny płód-matka czy zakażenia pozabiegowe. Inną procedurą umożliwiającą pobranie komórek jest biopsja kosmówki. Badanie odbywa się przy użyciu sprzętu do ultrasonografii i polega na pobraniu niewielkiego fragmentu łożyska. Ryzyko poronienia w przypadku biopsji kosmówki jest znacznie wyższe i wynosi 2%.
Ponieważ zmiana chromosomowa wywołująca zespół kociego krzyku jest relatywnie mała, standardowe procedury cytogenetyczne mogą okazać się zawodne. Właściwy szlak diagnostyczny powinien obejmować badania kariotypu metodą HRT (wysokorozdzielczą metodą prążkową) oraz metodą FISH z użyciem celowanych, na region delecji, sond molekularnych. Wyniki badań powinny zwrotnie trafić do pacjenta po dwóch tygodniach.
Zespół cri du chat - badania w okresie postnatalnym
Materiałem pobieranym do badań jest krew obwodowa (dwie próbki w objętości od 0,5 do 5 ml). Dokładnym analizom cytogenetycznym poddawane są limfocyty T znajdujące się w próbce krwi. Ponieważ możliwości diagnostyczne w okresie postnatalnym są większe, przed rodzicami i lekarzem stoi wybór odpowiednich procedur – jednakże najlepszym rozwiązaniem jest wykonanie wszystkich dostępnych badań.
Do wyboru są:
- badanie kariotypu metodą HRT (prążki wysokiej rozdzielczości),
- analiza FISH pod kątem detekcji obecności wybranej zmiany,
- metoda HR-CGH (wysokorozdzielczej porównawczej hybrydyzacji genomów),
- metoda array CGH (mikromacieżowej porównawczej hybrydyzacji genomów).
Wyniki badań cytogenetycznych powinny zwrotnie trafić do rodziców pacjenta w przeciągu trzech tygodni (spowodowane jest to dłuższymi procedurami obróbki pobranego materiału genetycznego). Niektóre ośrodki oferują również badania molekularne (przy użyciu reakcji PCR na wybranych sekwencjach zlokalizowanych w regionach krytycznych zespołu cri du chat).
W przypadku pozytywnego wyniku badania u dziecka niezbędnym jest wykonanie badań cytogenetycznych u rodziców. W tym celu od każdego z rodziców pobiera się około 5 ml krwi obwodowej. Badania cytogenetyczne u rodziców polegają na detekcji translokacji zrównoważonej regionu krótkiego ramienia chromosomu 5. pary. Metodami wykorzystywanymi w takim przypadku jest badanie HRT oraz badanie FISH płytek metafazowych. Wyniki badań (podobnie jak we wcześniejszym przypadku) powinny zwrotnie trafić do badanych w ciągu trzech tygodni.
Zespół kociego płaczu - leczenie
Obecny stan wiedzy medycznej nie pozwala nam na stworzenie skutecznej metody wyleczenia zespołu kociego płaczu – w chwili obecnej niemożliwa jest suplementacja utraconych sekwencji genetycznych czy ich transkryptów (produktów białkowych). Leczenie nastawione jest na ciągłe zapobieganie skutków występujących zmian (leczenie objawowe). W zależności od stanu pacjenta algorytm terapeutyczny przybiera różne formy.
W pierwszym okresie życia (noworodkowym) u części chorych konieczną może okazać się interwencja chirurgiczna – zwłaszcza w przypadku wystąpienia patologii układu sercowo-naczyniowego. Problemy wynikające z obecności zespołu błon szklistych mogą powodować potrzebę stosowania intubacji. Pacjenci z zespołem cri du chat wykazują też problemy z połykaniem (objaw ten może utrzymywać się przez całe życie), stąd wielu z nich „skazanych” jest na dietę półpłynną – większość posiłków przygotowywana jest w formie papki.
Leczenie farmakologiczne stosowane jest tylko w przypadku wystąpienia silnych zaburzeń snu, nadpobudliwości chorego oraz w razie wystąpienia chorób towarzyszących, takich jak stany zapalne górnych i dolnych dróg oddechowych.
Zespół kociego płaczu - pomoc specjalistów
W długoterminowej terapii niezbędna jest ciągła obecność:
- logopedy,
- fizjoterapeuty,
- psychologa środowiskowego.
- stomatologa (ze względu na nieprawidłowości w budowie żuchwy oraz zgryzu pacjenci z zespołem cri du chat narażeni są na częstsze wystąpienie próchnicy).
Pomoc specjalistów skierowana powinna być na ciągły rozwój (i stymulację) pacjenta, zarówno pod względem fizycznym (w przypadku ww. zespołu niezwykle ważny jest trening mięśni szkieletowych), jak i psychicznym. Ponieważ chorzy wykazują duże trudności z nauką (co nie eliminuje zdolności uczenia się), wielu z nich kształci się w ośrodkach specjalistycznych lub też szkołach integracyjnych.
Zespół kociego płaczu - życie z chorobą
Najbliższe otoczenie chorego powinno być dostosowane do jego potrzeb i możliwości. Chorzy mogą potrzebować specjalnych mebli np. krzeseł, chodzików, toalety – wielu ma problemy z prawidłowym poruszaniem się. Przedmioty codziennego użytku również powinny być odpowiednio dopasowane – specjalne talerze czy sztućce.
Prawidłowo prowadzona terapia rehabilitacyjna, edukacja oraz opieka domowa pozwalają chorym na uzyskanie minimum samodzielności np. wielu chorych uzyskuje umiejętność niewerbalnego kontaktu z otoczeniem, potrafi samodzielnie korzystać z toalety, ubrać się czy zjeść posiłek.
Zespół kociego płaczu - zapobieganie
Zapobieganie wystąpieniu chorób genetycznych (czyli działania prewencyjne) nie należą w tym momencie do realnych możliwości medycyny. Populacyjne ryzyko wystąpienia zespołów genetycznych u dziecka wynosi przeciętnie 1%. Obecność czynników zwiększających iloraz szans choroby może podnieść tą wartość do 15, a nawet 100%. W przypadku zespołu cri du chat czynnikiem podnoszącym wartość ilorazu jest obecność (nosicielstwo) translokacji zrównoważonej, sekwencji krótkiego ramienia chromosomu 5 u jednego z rodziców. Jeżeli przyszli rodzice posiadają taką wiedzę, to przed planowaną ciążą powinni zasięgnąć opinii lekarza genetyka klinicznego lub specjalisty genetyka. Podobnie jak w przypadku poradnictwa genetycznego w diagnostyce pre- lub postnatalnej specjalista powinien oszacować możliwość wystąpienia zespołu u dziecka. W przypadku decyzji o ciąży, przyszła matka oraz rozwijający się płód powinni pozostać pod stałą opieką lekarską (ginekologiczną oraz genetyczną). W 15-18. tygodniu ciąży konieczne są badania cytogenetyczne komórek płodu w celu dokonania ostatecznej diagnozy.
Zespół kociego płaczu - którą terapię wybrać?
Poniżej przedstawiono punkty krytyczne w algorytmie diagnostyczno-terapeutycznym dziecka z zespołem cri du chat, gdzie rodzice/opiekunowie mają możliwość współdecydowania i wyboru odpowiedniej (w pełnym rozumieniu interesu osoby chorej) ścieżki.
Diagnostyka prenatalna
W przypadku podjęcia decyzji o wykonaniu badań inwazyjnych do przyszłej matki/rodziców należy wybór ostatecznej metody pobrania materiału. Jak wspomniano wcześniej metody inwazyjne niosą ze sobą ryzyko poronienia, stąd też lekarz ginekolog powinien dokładnie przedstawić wszystkie za i przeciw planowanego zabiegu.
Dobór terapii
Dobór właściwej terapii (ścieżki rehabilitacyjnej oraz opieki medycznej) leży nie tylko po stronie lekarza, ale również opiekunów/rodziców chorego. Ostateczny kształt terapii (farmakologicznej, zajęciowej, chirurgicznej czy edukacji) podyktowany jest stanem klinicznym osoby chorej. W pierwszym okresie życia dziecka rodzice powinni mieć opracowany „plan działania” – mniej lub bardziej dokładnie zaplanowane postępowanie terapeutyczne. Przy doborze (zwłaszcza rehabilitacji) należy również uwzględnić sytuację, w jakiej znajduje się rodzina pacjenta (dostęp do odpowiednich ośrodków zajęciowo-rehabilitacyjnych, ośrodków terapii specjalistycznej).
