W przypadku zespołu Klinefeltera mamy do czynienia ze zwiększeniem liczby chromosomu X w komórkach męskich (zawierających chromosom Y lub jego fragment). Częstość populacyjna występowania zespołu wynosi 1 do 500 (według niektórych źródeł 1 do 1000) chłopców.
Chromosomy X i Y - czym są?
Prawidłowy kariotyp męski przedstawia się w zapisie 46,XY (22 pary autosomów – chromosomów somatycznych i jedna para chromosomów płci). Obecność chromosomów płci X i Y gwarantuje prawidłowy rozwój cech pierwszo-, drugo- i trzeciorzędowych charakterystycznych dla danej płci.
W przypadku ssaków (w tym człowieka) płcią „podstawową” jest płeć żeńska determinowana obecnością prawidłowo funkcjonujących chromosomów X. W przypadku mężczyzn obecność i aktywność chromosomu Y „znosi” działanie chromosomu X (dzięki temu wykształcają się wszystkie cechy prawidłowe dla płci męskiej) – w rzeczywistości chromosom X w znacznej części pozostaje nieaktywny transkrypcyjnie (opisowo można to określić jako genetyczne uśpienie).
W przypadku kobiet jeden z chromosomów X zawsze pozostaje nieaktywny (pozostaje w postaci ciałka Barra – grudki chromatyny jądrowej zlokalizowanej tuż pod błoną jądrową jądra komórkowego), co nie zakłóca w żaden sposób fizjologii organizmu. Wszelkiego rodzaju zaburzenia w liczbie czy strukturze chromosomów płci doprowadzają do malformacji rozwojowych przy wykształcaniu się płci. Ponieważ chromosomy płci w większości informacji genetycznej, jaką zawierają, niosą tylko sekwencje genów „determinujących” płeć, zaburzenia ich liczby czy struktury nie powodują tak ciężkich zmian, jak w przypadku autosomów – częstość takich przypadków jest również większa wśród żywo urodzonych dzieci.
Reklama
Zespół Klinefeltera - przyczyny i czynniki ryzyka
Jak wspomniano wcześniej przyczyną wystąpienia zespołu Klinefeltera u chłopców jest obecność co najmniej jednego dodatkowego chromosomu X w komórce.
- W przypadku 83% pacjentów mamy do czynienia z pełna poliplodią, obecną w każdej komórce ciała – 47,XXY.
- 15% mężczyzn cierpiących na zespół wykazuje mozaicyzm komórkowo-tkankowy – 46,XY/47XXY.
- Około 2-3% przypadków to pacjenci z liczbą chromosomów X przekraczającą dwa w jednej komórce np. trzy czy cztery – 48,XXXY czy 49,XXXXY.
Główną przyczyną zwiększenia liczby chromosomów X w komórkach osób chorych na zespół Klinefeltera jest nondysjunkcja chromosomowa (nieprawidłowa segregacja chromosomów w trakcie mejotycznego/mitotycznego podziału komórkowego). Zjawisko nondysjunkcji zachodzi najczęściej podczas pierwszego lub drugiego podziału mejotycznego w trakcie formowania się żeńskich komórek rozrodczych lub podczas drugiego ojcowskiego podziału mejotycznego (w przypadku gamety żeńskiej otrzymujemy komórkę jajową o kariotypie 24,XX zamiast 23,X – w przypadku męskich komórek plemniki o kariotypie 24,XY zamiast 23,Y).
Średnio w 56% przypadków dodatkowy chromosom X pochodzi od matki, a w 44% przypadków od ojca (warto jednocześnie zaznaczyć, iż istnieją przesłanki sugerujące korelację wzrostu częstości zespołu z wiekiem matki i ojca). Nondysjunkcje mogą pojawić się też w trakcie pierwszych podziałów zygoty, tuż po zapłodnieniu, bądź w późniejszym okresie rozwoju zarodka.
W przypadku mężczyzn o kariotypie 46,XX mamy do czynienia z przeniesieniem fragmentu krótkiego ramienia chromosomu Y zawierającego region określany mianem SRY (ang. sex-determining region of Y-chromosome) – w tym regionie zawarte są geny regulatorowe odpowiedzialne za włączenie kaskady genetycznej prowadzącej do wytworzenia płci męskiej. Translokacja ta może zajść tylko w komórkach ojcowskich w trakcie tworzenia się gamet (plemników), ponieważ tylko mężczyźni posiadają chromosom Y. Częstość tego zjawiska jest jednak niewielka i wynosi 1 do 25 000 przypadków.
W przypadku zespołu Klinefeltera głównym czynnikiem podnoszącym ryzyko wystąpienia zespołu u potomstwa jest wiek rodziców – podobnie jak w przypadku zespołu Downa czy innych aberracji chromosomowych polegających na zaburzeniu liczby chromosomów.
Z wiekiem genetyczne systemy naprawcze organizmu ulegają „wytępieniu”, dodatkowo wiele procesów biologicznych ulega zaburzeniu – wynika to z kumulatywnego działania na nasze organizmy czynników środowiskowych czy samych procesów starzenia. Starsze komórki np. u osoby po 30 roku życia częściej ulegają nieprawidłowościom przy podziale komórkowym, niż w przypadku osoby w wieku 20 lat. Badania kliniczne dowodzą, iż u kobiet po 35. roku życia urodzenie dziecka z aberracją liczbową wzrasta ponad dwuipółkrotnie w stosunku do kobiety 22-letniej. W przypadku mężczyzn sprawa wygląda podobnie – parametry nasienia (liczba plemników, ich forma i morfologia) gwałtownie się załamują po 28. roku życia. Czterdziestokilkuletni mężczyzna ma już tylko 20% swojej wyjściowej formy z przed 20 lat.
Reklama
Zespół Klinefeltera - objawy
Wszystkie objawy zespołu Klinefeltera wynikają z obecności i aktywności transkrypcyjnej dodatkowego chromosomu X. Objawy kliniczne niestety można stwierdzić dopiero w okresie pokwitania młodego chłopca, kiedy pojawiają się zaburzenia procesu dojrzewania płciowego.
W przypadku klasycznego zespołu Klinefeltera, mozaicyzmu czy mężczyzn o kariotypie 46,XX z translokowanym regionem SRY, rozpoznanie choroby w badaniu innym niż genetyczne jest niemożliwe. Chłopcy z kariotypem 47,XXY nie odbiegają znacznie od swoich kolegów o kariotypie 46,XY.
Poniżej zestawiono objawy klasycznego zespołu Klinefeltera:
- wysoki wzrost (znacznie wyższy niż średnia wzrostu w rodzinie pacjenta) – średni wzrost wynosi ponad 180 cm,
- twarz o wyglądzie chłopięcym ze szczątkowym zarostem,
- linia włosów na czole typowo kobieca (brak łysienia skroniowego i zakoli),
- wydłużone kończyny dolne,
- wydłużone kończyny górne (rozpiętość ramion jest większa niż wzrost),
- kobieca sylwetka – wąskie barki, szerokie ramiona,
- ginekomastia,
- skąpe owłosienie ciała,
- słabiej rozwinięte mięśnie,
- brak zębów ósmych, powiększone zęby trzonowe,
- stwierdza się zmiany radiologiczne kośćca czaszki tj. spłaszczenie obu okolic skroniowych, powiększenie zatok czołowych, przedwczesne zarastanie szwów wieńcowych, małe siodełko tureckie, zmniejszenie grubości żuchwy,
- prącie może być mniejsze,
- słabo rozwinięta moszna,
- jądra małe o zwiększonej spoistości,
- możliwe zaburzenia przy zstępowaniu jąder,
- zmiany degeneracyjne w obrębie kanalików nasiennych,
- bezpłodność pierwotna (azoospermia u blisko 100% pacjentów),
- z wiekiem stwierdza się obniżenie libido i problemy z erekcją,
- poziom testosteronu z wiekiem obniża się, co powoduje problemy w wykształcaniu się drugorzędowych cech płciowych,
- często brak mutacji głosu.
W przypadku mężczyzn z kariotypem mozaikowym 46,XY/47,XXY objawy ulegają znacznemu rozmyciu i nie wszystkie muszą się objawić (uzależnione jest to od rodzaju tkanki, w której doszło do translokacji). Mężczyźni ci wykazują też ograniczoną płodność, która z wiekiem się obniża.
Mężczyźni z większą liczbą chromosomów X np. 48,XXXY wykazują wszystkie cechy zespołu Klinefeltera oraz dodatkowo cechy dymorficzne i zaburzenia w budowie organów wewnętrznych:
- hipelteloryzm oczny,
- płaska nasada nosa,
- zrost części bliższej kości promieniowej z kością łokciową,
- koślawe kolana,
- wiotkość stawów,
- wady wrodzone serca np. przetrwały przewód Botalla,
- wady nerek,
- bardzo małe prącie i moszna,
- zaburzenia psychiczne (np. schizofrenia),
- opóźnienie w rozwoju umysłowym.
Mężczyźni o kariotypie 46,XX również wykazują cechy charakterystyczne dla zespołu Klinefeltera z tą różnicą, iż średnia wzrostu jest znacznie niższa (około 170 cm i mniej) przy zachowaniu właściwych proporcji ciała.
Reklama
Zespół Klinefeltera - wizyta u specjalisty
Pierwsze niepokojące symptomy, mogące sugerować zespół Klinefeltera, pojawiają się w okresie pokwitania i objawiają się zaburzeniami w procesie dojrzewania. W celu potwierdzenia podejrzeń oraz uzyskania pełnego obrazu klinicznego pacjent powinien zgłosić się do:
- poradni endokrynologicznej – gdzie lekarz endokrynolog dziecięcy zleci niezbędne badania,
- poradni genetycznej – konsultacje z antropologiem i genetykiem (lekarzem bądź specjalistą),
- poradni andrologicznej – w przypadku mężczyzn z mozaicyzmem konsultacje z andrologiem pozwolą na ustalenie stopnia degradacji struktur jąder oraz ewentualne określenie stopnia bezpłodności, co może być istotne przy próbie planowania potomstwa.
Reklama
Chromosomy X i Y - różnice
Różnice pomiędzy chromosomami X i Y, z punktu widzenia genetyki, są bardzo oczywiste:
- chromosom X niesie informacje o wykształceniu płci żeńskiej,
- natomiast chromosom Y o męskiej.
W zdrowych komórkach żeńskich, jeden z chromosomów X jest losowo wyciszany, natomiast w przypadku komórek męskich aktywność chromosomu X jest „zagłuszana” przez aktywny chromosom Y. Zaburzenie równowagi ilościowej 1 do 1 w przypadku mężczyzn z zespołem Klinefeltera powoduje, iż dochodzi do manifestacji transkrypcyjnej chromosomów X i w efekcie uzyskania przez mężczyznę cech fenotypowych typowych dla płci żeńskiej.
Nadekspresja genów determinujących cechy żeńskie prowadzi do zagłuszania czynników genetycznych kodowanych przez chromosom Y, jednakże nie prowadzi do całkowitego ich wyciszenia (stąd osobnicy 47,XXY są mężczyznami i do pewnego etapu rozwoju osobniczego nie uwidaczniają się u nich cechy typowo kobiece).
Zaburzenia wynikające z wyciszania działalności chromosomu Y w późniejszym okresie prowadzą do uszkodzenia szlaków syntezy testosteronu (spadku jego poziomu), co wpływa na cały organizm:
- ginekomastia,
- zmniejszenie jąder i prącia,
- zwłaszcza bezpłodność pierwotna.
Zaburzenia gospodarki i równowagi hormonalnej organizmu młodego mężczyzny powoduje, iż w tej grupie pacjentów częstość zapadalności na „typowo kobiece” choroby np. raka sutka wzrasta aż 50 razy w stosunku do średniej populacyjnej przewidzianej dla zdrowego mężczyzny.
Reklama
Zespół Klinefeltera - badania
Nie istnieją żadne metody zapobiegania wystąpienia zespołu Klinefeltera. Należy dodać, iż urodzenie chłopca z zespołem nie podnosi ryzyka wystąpienia zespołu przy kolejnych ciążach.
Jedynym badaniem, które w 99,99% diagnozuje zespół Klinefeltera, jest badanie cytogenetyczne oraz molekularne kariotypu pacjenta. Szlak diagnostyczny jednak może być wydłużony i obejmować też inne badania. Poniżej wymieniono badania, w kolejności czasowej wykonania z uwzględnieniem specjalistów i poradni:
- Badaniem jakie najczęściej jest wykonywane u chłopców/mężczyzn z podejrzeniem zespołu Klinefeltera jest badanie poziomu właściwych hormonów. Lekarz/ endokrynolog dziecięcy/ endokrynolog zleca wykonanie pomiaru stężenia testosteronu, gonadotropin (FSH i LH) oraz estradiolu. Badanie jest bezbolesne dla pacjenta i nie niesie ze sobą ryzyka powikłań – materiał do badań stanowi próbka krwi obwodowej pobrana z żyły oraz próbka porannego moczu pobrana przez pacjenta do sterylnego pojemniczka. Wyniki badań biochemicznych powinny trafić zwrotnie do pacjenta po dwóch tygodniach.
- Kolejnym badaniem jest pomiar antropometryczny oraz badanie fizykalne przeprowadzone przez antropologa i lekarza genetyka, bądź specjalistę genetyka. Badania te mają na celu określenie i detekcje symptomów klinicznych w obrazie fenotypu (wyglądu) pacjenta, przemawiających na rzecz wystąpienia zespołu (badanie wzrostu, proporcji ciała, ewentualnych zaburzeń w rozwoju drugorzędowych cech płciowych). W trakcie badań powinna również zostać pobrana próbka krwi obwodowej do analizy genetycznej.
- Dodatkowym badaniem jest badanie andrologiczne w celu określenia stopnia zaburzeń rozwojowych gonad (jąder), a w późniejszym czasie określenie parametrów ejakulatu i stopnia bezpłodności (u części mężczyzn – poniżej 1% - nie występuje całkowita bezpłodność).
Badania genetyczne polegają na dokładnej analizie kariotypu pacjenta (określeniu liczby i struktury chromosomów somatycznych oraz chromosomów płci). W przypadku podejrzenia mozaicyzmu u pacjenta (po wcześniejszym rozpoznaniu zespołu) należy dokonać pobrania niewielkiego skrawka skóry (wielkości pestki dyni). W przypadku badania pod kątem obecności mozaiki komórkowo-tkankowej wykonuje się analizę FISH na obecność sekwencji centromerowych/okołocentromerowych chromosomów X.
W przypadku podejrzenia kariotypu 46,XX dodatkowym badaniem do klasycznego badania kariotypu jest analiza FISH celowana pod kątem sekwencji SRY. Wyniki badań genetycznych powinny trafić do pacjenta nie później niż po sześciu tygodniach od pobrania materiału.
Reklama
Zespół Klinefeltera - leczenie
Leczenie zespołu Klinefeltera polega na dożywotnim przyjmowaniu preparatów zawierających testosteron. Leczenie powinno się zacząć w wieku ok. 11-12 lat i tak prowadzone (odpowiedni dobór dawki), aby odpowiadało naturalnemu, prawidłowemu poziomowi hormonu w organizmie.
Wystąpienie zespołu Klinefeltera nie wpływa w znaczący sposób na komfort życia pacjenta. W klasycznym zespole pacjenci nie wykazują upośledzenia fizycznego czy umysłowego. Pacjent zmuszony jest do ciągłej suplementacji testosteronu, co wiąże się z regularnym przyjmowaniem dawek preparatu. Ponieważ poziom hormonów jest różny w zależności od wieku (zwłaszcza okres pokwitania kiedy następuje skokowy wzrost poziomu testosteronu) niezbędny jest kontakt pacjenta z endokrynologiem.
Wizyty kontrolne powinny odbywać się w momentach krytycznych kuracji (średnio co trzy-sześć miesięcy), kiedy niezbędne jest ciągłe monitorowanie gospodarki hormonalnej. W późniejszym okresie wizyty mogą być rzadsze np. raz na dziewięć-dwanaście miesięcy. Badania kontrolne powinny też obejmować monitorowanie zmian w strukturze jąder i ich ewentualnej szczątkowej funkcjonalności oraz kontrole zmian morfologicznych – pacjenci z zespołem Klinefeltera mają zwiększone ryzyko zapadalności na nowotwory piersi czy sutka.
Zespół Klinefeltera - powikłania
Ze względu na duże zmiany hormonalne u pacjentów może wystąpić cukrzyca typu II, stąd też niezbędny jest okresowy monitoring. Pacjenci wykazują też skłonności do nadwagi. U części pacjentów stwierdza się osteoporozę, dlatego też niezbędny jest monitoring stanu kośćca w późniejszym okresie życia, kiedy statystyczne ryzyko wystąpienia zmian osteoporotycznych wzrasta.
Dla większości pacjentów największym problemem jest bezpłodność pierwotna. W przypadku mozaicyzmu zjawisko niepłodności nie dotyka wszystkich mężczyzn, jednakże nawet w tej grupie zauważalny jest spadek płodności wraz z wiekiem chorego. W celu monitoringu jakości parametrów nasienia pacjent powinien również odbyć wizyty kontrolne u androloga, zwłaszcza kiedy w grę wchodzą próby planowania rodziny.
Zespół Klinefeltera - dodatkowe sposoby leczenia
Leczenie domowe, ile o takim można mówić, powinno być skierowane na właściwe budowanie relacji chorego z otoczeniem. Zespół Klinefeltera nie powoduje obniżenia ilorazu inteligencji, jednakże wśród chorych odnotowuje się wzrost częstości zaburzeń emocjonalnych np. depresję, chroniczną nieśmiałość – może to być, ale nie musi, wynikiem świadomości pacjenta co do stanu swojego zdrowia.
W przypadku terapii leczenia objawów zespołu Klinefeltera pacjent może zdecydować o dodatkowych zabiegach profilaktycznych, które maja na celu zabezpieczenie chorego przed wystąpieniem innych dolegliwości. Ponieważ częstość wystąpienia guza sutka i piersi u mężczyzn chorych na zespół Klinefeltera jest porównywalna do częstości u kobiet, wielu pacjentów decyduje się na zabieg odjęcia obu piersi. Również pacjent decyduje o etapach przebiegu terapii hormonalnej, zwłaszcza w późniejszym okresie – w momencie, kiedy dawka suplementowanych hormonów zostaje zmniejszona, co ma obrazować naturalne procesy zachodzące u zdrowych mężczyzn.
Autoryzacja: lek. Mateusz Kowalczyk, Centrum Medyczno-Rehabilitacyjne Kolińskiego
