Zespół Patau u noworodka - objawy, leczenie

Zespół Patau – co to jest?

Zespół Patau należy do grupy jednostek klinicznych zaliczanych do zespołów zmian strukturalnych w kariotypie, wywołanych aberracjami chromosomowych. Częstość występowania zespołu (w zależności od źródeł) szacuje się na 1 do 8-10 tysięcy żywych urodzeń. Rokowania są bardzo niepomyślne - 70% chorych umiera w ciągu pierwszego miesiąca, ponad 90% nie dożywa końca pierwszego roku życia, tylko około 5% pacjentów osiąga wiek trzech lat (większość płodów obarczonych zespołem Patau ulega samoistnym poronieniom w pierwszym trymestrze ciąży).

Reklama

Zespół Patau – rola chromosomów

Chromosom 13 pary zawiera ponad 649 znanych nam sekwencji kodujących białka oraz wiele sekwencji regulatorowych dla innych genów (np. sekwencji supresorowych). Zaburzenie ilości materiału genetycznego (jakim jest trisomia) z zachowaniem aktywności przynajmniej części sekwencji kodujących dodatkowego materiału genetycznego, prowadzi do licznych zaburzeń w procesie kształtowania się nowego organizmu. Zwiększona aktywność kumulatywna genów prowadzi do zaburzeń w szlakach rozwojowych (regulacji ekspresji kaskady innych genów, niekoniecznie położonych na chromosomie 13 pary), a co za tym idzie upośledzenie funkcjonowania tworzących się struktur np. niewłaściwa budowa serca lub wadliwe funkcjonowanie szlaków metabolicznych nerek.

W przypadku trisomii chromosomów 13 pary nie poznano dokładnie funkcji poszczególnych genów i skutku ich nadekspresji – wynika to z ilości materiału potrzebnego do wykonania analiz oraz wielkości obszaru, jaki musi zostać zbadany. Dodatkowo badania utrudnia fakt obecności sekwencji regulatorowych położonych na chromosomie 13, które wpływają na ekspresję genów położonych na innych chromosomach.​

Reklama

Zespół Patau - przyczyny

Przyczyną wystąpienia zespołu Patau jest trisomia chromosomów 13 pary (oznacza to, iż pacjenci z zespołem Patau posiadają dodatkowy trzeci chromosom 13 pary). Pełną trisomię stwierdza się u około 75% wszystkich przypadków. 20% chorych posiada translokację niezrównoważoną w obrębie chromosomów 13 pary (duplikację) – nagromadzenie dużej ilości materiału genetycznego pochodzącego z chromosomów tejże pary. U około 5% przypadków stwierdza się mozaikowatość linii komórkowych – oznacza to, iż pacjent posiada zarówno komórki o prawidłowym kariotypie np. 46,XX, jak i komórki z trisomią 46,XX + 13.

Głównymi przyczynami prowadzącymi do trisomii chromosomów 13 pary są:

• Nierozejście się chromosomów w trakcie tworzenia się gamet, podczas I lub II podziału mejotycznego - możliwość ta dotyczy obojga rodziców.
• Obecność translokacji zrównoważonej u jednego z rodziców – oznacza to, iż chromosom 13 pary „fizycznie jest przyłączony do innego chromosomu”. W trakcie tworzenia się gamet w procesie segregacji chromosomów dochodzi do podwojenia ilości chromosomów 13 pary np. jedno z rodziców ma translokację zrównoważona pomiędzy chromosomem 2 pary a chromosomem 13 pary. W trakcie tworzenia się gamet – kiedy dochodzi do podziału ilości materiału genetycznego na dwie połowy – do nowej komórki trafia jeden wolny chromosom 13 pary oraz drugi chromosom, ponieważ jest przyłączony do chromosomu 2 pary. W efekcie dostajemy gametę posiadającą dwa chromosomy 13 pary. Jeżeli taka gameta zostanie zapłodniona/bądź zapłodni komórkę jajową, to otrzymujemy komórkę z trzema chromosomami 13 pary.
• Nondysjunkcja chromosomowa w trakcie podziałów komórkowych rozwijającego się zarodka. W zależności, na jakim etapie dojdzie do zaburzeń (im wcześniej tym gorzej dla rozwijającego się organizmu), tym objawy choroby przyjmą cięższą bądź lżejszą postać.

Jak w przypadku innych zespołów genetycznych, mamy co najmniej trzy ścieżki postępowania diagnostyczno-terapeutycznego z jakim pacjent może się spotkać, a wizyta u specjalisty jest niezbędna.

Reklama

Zespół Patau – czynniki ryzyka

Ryzyko populacyjne wystąpienia zespołu nie przekracza 1% (nawet przy wcześniejszym zdarzeniu – wcześniejszej ciąży, jeżeli nie ma czynników, które podnosiłyby znacznie statystykę). W przypadku zespołu Patau wymienia się dwa najistotniejsze czynniki mogące w znaczny sposób podnieść ryzyko wystąpienia choroby u dziecka.

Pierwszym z czynników jest wiek przyszłej matki. Prowadzone badania pozwoliły na stworzenie szacunkowych korelacji pomiędzy wiekiem matki a częstością zespołu u dzieci. Korelacja jest podobna jak w zespole Downa czy Edwardsa (chociaż w przypadku trisomii chromosomów 13 i 18 pary nie jest tak skokowa jak w przypadku trisomii 21 pary chromosomów). W tabeli poniżej podano szacunkowe wyliczenia, jakie stosuje się do określenia stopnia ryzyka wystąpienia trisomii autosomów u noworodka (jak wspomniano wcześniej statystyki dla zespołu Downa są liczone oddzielnie – wynika to z populacyjnej częstości zespołu wśród żywo urodzonych dzieci).

Wzrost ryzyka wystąpienia choroby wraz z wiekiem matki wynika z faktu, iż kobiety w momencie urodzenia posiadają stałą pulę niedojrzałych komórek rozrodczych – które „żyją” i dojrzewają wraz z organizmem kobiety. Ponieważ niedojrzałe komórki jajowe są narażone, jak cały organizm kobiety, na kumulatywne działanie czynników zewnętrznych (egzogennych), takich jak substancje chemiczne, infekcje czy stres, oraz wewnętrznych (endogennych) wynikających z procesów starzenia zachodzących w organizmie samej kobiety. Może się zdarzyć, iż w trakcie dojrzewania lub podziału mejotycznego dojdzie do zaburzeń tzw. nondysjunkcji chromosomowej. W przypadku nondysjunkcji chromosomy nie rozchodzą (nie segregują) prawidłowo do nowopowstających gamet (po jednym z każdej pary) tylko trafiają tam w podwojonej liczbie. Nondysjunkcja chromosomowa może też zajść w przypadku tworzenia męskich komórek rozrodczych (plemników), jednak proces ten zachodzi znacznie rzadziej i stanowi tylko kilka procent przypadków.

Kolejną przyczyną podnoszącą znacznie ryzyko wystąpienia zespołu Patau (nawet do 14-15%) jest nosicielstwo translokacji zrównoważonej chromosomu 13 pary przez jednego z rodziców. Rodzinne nosicielstwo translokacji zrównoważonej nie daje żadnych objawów klinicznych (osoba obarczona taką zmianą może nawet nie wiedzieć o fakcie nosicielstwa). Zjawisko translokacji zrównoważonej polega na przeniesieniu materiału genetycznego jednego chromosomu na drugi np. 13 na 2. W takim przypadku w procesie tworzenia się gamet (podziale mejotycznym) może dojść do sytuacji, w której do nowopowstającej gamety segregują (rozchodzą się): wolny chromosom 13 pary oraz chromosom powiązany z innym np. z chromosomem 2 pary. W efekcie powstała komórka rozrodcza (plemnik czy komórka jajowa) posiada już dwa chromosomy 13 pary, a po procesie fuzji gamet i ich przedjądrzy (zaplemnieniu i zapłodnieniu) otrzymujemy komórkę trisomiczną o kariotypie 46,XX + 13.

Oddzielną kategorię tworzą przypadki mozaicyzmu u osób obarczonych zespołem Patau. Wystąpienie trisomii powodowane jest nieprawidłowościami w trakcie pierwszych podziałów komórkowych na etapie embriona. W przypadku wystąpienia linii komórkowych o dwóch różnych kariotypach np. 46,XX/47,XX + 13 (spowodowanych nondysjunkcją chromosomową) możemy zaobserwować u pacjentów złagodzenie objawów klinicznych. Niestety mozaicyzm występuje u niespełna 5% wszystkich żywych urodzeń (w tej grupie pacjentów odnotowuje się również największy procent przeżywalności).

W przypadku diagnostyki zespołu Patau istnieje tylko jedna metoda pozwalająca na 99,9% potwierdzenie diagnozy – mianowicie badania cytogenetyczne kariotypu pacjenta. Szlak diagnostyczny jest jednak różny w zależności od momentu podejrzenia wystąpienia zespołu.

Reklama

Zespół Patau - objawy

W opisach klinicznym zespołu Patau można znaleźć około 80 cech, jakie mogą wystąpić u chorego – należy jednak pamiętać, iż żaden chory nie wykazuje wszystkich objawów.

Objawy prenatalne

Badania ultrasonograficzne wykonywane w drugim trymestrze ciąży pozwalają na wstępną diagnozę zespołu u płodu. Objawy zespołu Patau są charakterystyczne. Poniżej zestawiono najważniejsze jakie można dostrzec w trakcie badania USG:

• opóźnienie rozwoju fizycznego,
• małogłowie,
• wady w budowie serca,
• nieprawidłowości w linii środkowej mózgu,
• wady wrodzone twarzoczaszki (holoprosencephalia),
• przepuklina pępowinowa,
• wady rozwojowe nerek.

 Objawy postnatalne

Ze względu na bardzo dużą liczbę zmian występujących w zespole Patau oraz dużej ilości objawów towarzyszących, poniżej przedstawiono zestawienie najczęstszych i najbardziej charakterystycznych objawów choroby:

• niska masa urodzeniowa,
• małogłowie,
• wystające czoło,
• ubytki skóry głowy (głównie okolic owłosienia) – wrodzony zanik skóry,
• ciężkie malformacje OUN np. przodomózgowie jednokomorowe (brak struktur obszaru środkowego mózgu, często z pojedynczą komorą),
• hipoteloryzm lub cyklopia,
• nieprawidłowo wykształcony nos,
• obecność tzw. trąbki (proboscis),
• ciężki, głęboki rozszczep wargi i/lub podniebienia,
• malformacje oczu np. małoocze, częściowy ubytek siatkówki i naczyniówki,
• nisko osadzone, zniekształcone małżowiny uszne,
• polidaktylia lub syndaktylia palców dłoni i stóp,
• pojedyncza bruzda zgięciowa,
• wydatne pięty,
• przetrwały przewód tętniczy w sercu,
• ubytki przegród międzykomorowej i/lub międzyprzedsionkowej,
• wodonercze,
• torbielowatość nerek,
• przepuklina pępkowa,
• obojnacze narządy płciowe u chłopców,
• wnętrostwo,
• wady rozwojowe macicy – macica dwurożna,
• napady drgawek,
• hipotonia mięśniowa,
• głuchota,
• trombocytopenia,
• bardzo ciężkie upośledzenie umysłowe.

Przeczytaj też: Zespół łamliwego chromosomu X

Reklama

Zespół Patau – konsultacja lekarska

Wizyta w przypadku osoby cierpiącej na zespół Patau (noworodek z rodzicami)

Przebieg zespołu Patau (objawy kliniczne) jest bardzo ostry. W przypadku noworodków diagnoza jest stawiana w pierwszej dobie życia lub zaraz po porodzie. Ponieważ mali pacjenci przeważnie są w ciężkim stanie, pierwsze działania lekarzy skierowane są na ratowanie i podtrzymywanie życia (jak wspomniano wcześniej 70% pacjentów nie przeżywa pierwszych miesięcy życia). Stan pacjenta determinuje rodzaj i sposób działania – trudno jest przedstawić teoretyczny algorytm diagnostyczno-terapeutyczny. Rodzice dziecka obciążonego zespołem Patau powinni być dokładnie poinformowani o stanie dziecka i sami zostać wciągnięci w postępowanie diagnostyczne – dokładny wywiad genetyczny przeprowadzony przez specjalistę genetyka bądź lekarza genetyka. Rodzice powinni zostać poddani badaniom cytogenetycznym pod kątem detekcji translokacji zrównoważonych chromosomów 13 pary.

Wizyta w przypadku ciąży z podejrzeniem zespołu Patau

W przypadku podejrzenia choroby u płodu (po badaniach USG) lekarz ginekolog prowadzący ciążę powinien skierować pacjentkę na cytogenetyczne badania prenatalne w celu ostatecznej weryfikacji diagnozy. W przypadku potwierdzenia zespołu Patau u rozwijającego się płodu, rodzice stają przed decyzją o możliwości przedwczesnego zakończenia ciąży. W przypadku planowania kolejnej ciąży przyszli rodzice powinni zostać skierowani na badania genetyczne celem wykluczenia rodzinnego obciążenia nosicielstwem translokacji zrównoważonej chromosomów 13 pary.

Wizyta w przypadku par o podwyższonym ryzku wystąpienia zespołu Patau u dziecka

W przypadku par, których wywiad rodzinny jest obciążony (odnotowywano wcześniej przypadki w rodzinie), lekarz powinien skierować oboje partnerów na badania cytogenetyczne pod kątem detekcji translokacji zrównoważonych chromosomów 13 pary.

Pary, w których jeden z partnerów jest nosicielem translokacji zrównoważonej, powinny uzyskać dokładną informację o stopniu ryzyka wystąpienia zespołu u potomstwa. W razie decyzji o ciąży kobieta powinna być stale monitorowana przez ginekologa – konieczne stają się wizyty kontrolne i badania ultrasonograficzne z końcem pierwszego i początkiem drugiego trymestru. W razie jakichkolwiek niepewności w trakcie ciąży i obaw o zdrowie płodu, lekarz powinien skierować przyszłą matkę na cytogenetyczne badania prenatalne.

Zmiany ilościowe materiału genetycznego (translokacje niezrównoważone – delecje bądź duplikacje) w większości przypadków prowadzą do manifestacji w fenotypie nosiciela. Duże zmiany takie jak trisomie chromosomowe charakteryzują się bardzo dużą liczbą cech patologicznych – co w znacznej mierze związane jest z bardzo dużymi zmianami w genomie pacjenta.

Reklama

Zespół Patau - diagnoza

Diagnostyka w okresie prenatalnym

Pierwszym badaniem w trakcie którego można podejrzewać obecność jednostki klinicznej u rozwijającego się płodu jest badanie ultrasonograficzne wykonywane na początku drugiego trymestru ciąży. Jak wspomniano wcześniej płody obarczone zespołem Patau wykazują szereg charakterystycznych cech np. wady w budowie kształtującej się czaszki, serca czy nerek. W przypadku jakichkolwiek podejrzeń lekarz ginekolog powinien skierować przyszłą matkę na badanie cytogenetyczne kariotypu płodu. Badania tego typu są badaniami inwazyjnymi (dochodzi tu do przerwania ciągłości powłok matki oraz łożyska). W chwili obecnej możliwe do wykonania są jak amniopunkcja lub biopsja kosmówki – są to jedyne sposoby pozyskania komórek płodu. Biopsji kosmówki dokonuje się na drodze przezbrzusznej lub przezszyjkowej pod kontrolą ultrasonograficzną.

Amniopunkcja polega na przezskórnym pobraniu płynu owodniowego przy użyciu cienkiej igły, pod kontrolą ultrasonograficzną. Ze względu na ryzyko powikłań (poronienia w około 0,5-1% przypadków wynikające z uszkodzenia płodu, możliwe krwawienia lub ryzyko immunizacji, gdy matka nie posiada czynnika Rh), badania takie proponuje się tylko kobietom będącym w grupie ryzyka wiekowego, czy parom w przypadku których istnieje duże ryzyko wystąpienia choroby.

Pozyskany materiał komórkowy płodu jest analizowany pod względem cytogenetycznym. W pierwszej kolejności wykonuje się badania FISH – bezpośredniej fluorescencji, w celu detekcji ewentualnych zmian liczbowych chromosomów 13, 18 i 21 pary oraz chromosomów płci. W dalszej kolejności wykonuje się całościową analizę kariotypu w celu detekcji ewentualnych translokacji zrównoważonych. Komplet wyników (ze względu na wiadome ograniczenia czasowe) powinien trafić do pacjenta (matki) nie później niż po 2 tygodniach od pobrania materiału do badań.

Badanie cytogenetyczne daje potwierdzenie diagnozy w około 99% przypadków – niestety trzeba się liczyć z potrzebą wykonania ponownych badań już po porodzie, ponieważ może się zdarzyć, iż w materiale pobranym od płodu znajdują się komórki mozaikowe – oznaczenie mozaikowatości tkanek i linii komórkowych jest możliwe dopiero po porodzie.

Badania w okresie postnatalnym

W okresie postnatalnym badaniem weryfikującym diagnozę lekarza jest badanie kariotypu noworodka. Materiał do badań (limfocyty T) pochodzą z krwi pobranej od pacjenta (w objętości ok. 1-2 ml). Procedura podobnie jak w przypadku badań prenatalnych obejmuje analizę FISH oraz pełną analizę kariotypu z wykorzystaniem metod klasycznych, takich jak znakowanie chromosomów metodą GTG. Jeżeli ośrodek dysponuje możliwością wykonuje się też badania CGH. Komplet wyników powinien zwrotnie trafić do rodziców najpóźniej po około 3-4 tygodniach. W przypadku podejrzenia mozaicyzmu od pacjenta pobiera się niewielki skrawek skóry (wielkości pestki dyni) i dokonuje analizy kariotypu fibroblastów skóry.

W przypadku badań prenatalnych (jak i postnatalnych) istnieje możliwość (a w razie podejrzeń konieczność) wykonania badań cytogenetycznych rodziców pod kątem detekcji nosicielstwa rodzinnej translokacji chromosomów 13 pary. W tym celu od rodziców pobiera się krew obwodową z żyły (w objętości około 5 ml). Hodowla limfocytów T oraz pełna analiza kariotypu (z możliwością wykonania dodatkowego badania FISH) zajmuje około miesiąca. Po takim okresie wyniki powinny trafić zwrotnie do badanych.

Zespół Patau - leczenie

Ze względu na obraz kliniczny i mnogość objawów postępowanie terapeutyczne uzależnione jest od stanu pacjenta. W przypadku noworodków cierpiących na zespół Patau pierwsze czynności skierowane są na ratowanie i podtrzymywanie funkcji życiowych (inkubacja, wspomaganie oddychania lub pracy serca).

Dalsze postępowanie skierowane jest na zniesienie efektów zmian w morfologii i anatomii pacjenta np. operacyjne usuwanie wad serca. W przypadku większości pacjentów potrzebne jest wprowadzenie karmienia sondą (ze względu na wady budowy twarzoczaszki oraz rozszczep wargi i podniebienia). Dieta również powinna być modyfikowana ze względu na dysfunkcje nerek. Rokowania w przypadku zespołu Patau nie są pomyślne, a chorzy niestety przez większą część czasu wymagają hospitalizacji (np. ze względu na częste infekcje i ogólne upośledzenie pracy układu odpornościowego).

W przypadku zespołów genetycznych o dziedziczeniu niemendlowskim i niejasnych mechanizmach indukcji, utrudniona jest profilaktyka zapobiegania. Jak wspomniano wcześniej częstość populacyjna wystąpienia zespołu Patau wynosi niecały procent – ryzyka takie należy zawsze wziąć pod uwagę nawet przy prawidłowo rozwijającej się ciąży.

W przypadku czynników ryzyka można wprowadzić pewne „reguły” postępowania, jednakże ze względu na pewne aspekty mogą one wywołać nastawienie negatywne. O ile w przypadku par, gdzie mamy do czynienia z rodzinnym nosicielstwem translokacji zrównoważonej chromosomów 13 pary, kwestie poradnictwa oraz ciągłego monitoringu przebiegu ciąży są jak najbardziej zrozumiałe, o tyle trudnym jest wykluczenie ryzyka wystąpienia choroby powodowanego wiekiem przyszłej matki (jest to kwestia prywatna każdej kobiety i to do niej należy ostateczna decyzja).

Jak wspomniano wcześniej leczenie objawów zespołu Patau zależy od stanu pacjenta. Rokowania w przypadku wystąpienia zespołu są wysoce niepomyślne dla chorego (sumaryczna śmiertelność dochodząca do ponad 95%). Ze względu na tak duże trudności nie istnieje zbiór sztywnych ścieżek terapeutycznych, które stosuje się do wszystkich chorych.

Zespół Patau - decyzja o leczeniu

Poniżej zestawiono listę sytuacji, w której to pacjent (rodzice) decydują o postępowaniu diagnostyczno-terapeutycznym:

• Po konsultacji lekarskiej, w trakcie której lekarz dokładnie omawia wszystkie stopnie ryzyka dla kobiety i jej dziecka proponowanych badań inwazyjnych, kobieta ciężarna decyduje o wykonaniu amniopunkcji lub biopsji trofoblastu.
• Rodzice podejmują decyzję o przedwczesnym zakończeniu ciąży w przypadku potwierdzenia diagnozy o chorobie płodu.
• Jeżeli rodzice zażądają, lekarz specjalista powinien skierować ich na badania cytogenetyczne w celu wykluczenia nosicielstwa translokacji zrównoważonej chromosomów 13 pary.
• W przypadku postępowania terapeutycznego w okresie postnatalnym, o konieczności przeprowadzaniu zabiegów bądź wprowadzaniu terapii decydują lekarze.