Zespół Pradera-Williego (syndrom Pradera-Williego, zespół Williego-Pradera, WPS) należy do jednostek klinicznych wywołanych zaburzeniami w strukturze chromosomów somatycznych. Choroba w równym stopniu dotyka osoby płci męskiej jak i żeńskiej. Szacowana częstość zespołu Pradera-Williego w populacji żywo urodzonych dzieci wynosi 1 na 10-15 tysięcy (niektóre źródła podają wartość 25 tysięcy). Wystąpienie WPS skutkuje skróceniem czasu przeżywania w stosunku do średniej populacyjnej osób zdrowych.
Zespół Pradera-Williego - przyczyny
W chwili obecnej (i przy obecnym stanie wiedzy) nie są znane sekwencje genów bezpośrednio „odpowiedzialnych” za wystąpienie obrazu klinicznego zespołu Pradera-Williego – stąd też WPS zaliczany jest do jednostek o podłożu wielogenowym. Badania genetyczne i biochemiczne wykazały, iż główną przyczyną patologii obecnych w WPS jest brak właściwego wzoru metylacji chromosomu 15. pochodzącego od ojca. Jak wspomniano wcześniej przyczyny takiego stanu mogą być różne, a efekt zawsze prowadzi do dysfunkcji lub braku jakiejkolwiek aktywności genetycznej regionu 15q11-q13 chromosomu 15.
Jak w przypadku większości chorób genetycznych wywołanych zmianami mikrorearanżacyjnymi w strukturze chromosomów, o czynnikach ryzyka można bardziej dyskutować niż być ich pewnym. Badania kliniczne podają dwa główne, jakie mogą mieć wpływ na wzrost ryzyka wystąpienia choroby u dziecka.
Pierwszym z nich jest wiek rodziców (zarówno ojca, jak i matki). Wraz z wiekiem różne systemy naprawy i kontroli stanu naszego DNA ulegają wyciszeniu bądź degradacji. Wraz z wiekiem fizyczna liczba błędów przy podziałach komórkowych i powstawaniu gamet znacznie wzrasta; częstość nondysjunkcji lub mikroaberracji chromosomowych – głównych przyczyn WPS - również.
Populacyjne szanse na urodzenie dziecka obciążonego WPS wynoszą około 1% (nawet przy zdarzeniach we wcześniejszych ciążach), jednak wraz z wiekiem iloraz szans wzrasta (chociaż dane literaturowe nie podaja dokładnych wskaźników).
Czynnikiem, który znacznie podnosi ryzyko wystąpienia WPS – bo aż do 50%, jest obecność mikrodelecji centrum piętnowania genetycznego na jednym z chromosomów ojca. W trakcie powstawania gamet chromosom taki nie uzyska właściwej metylacji, gwarantującej poprawność funkcjonowania genów regionu 15q11-q13.
Reklama
Zespół Pradera-Williego - objawy
Objawy w życiu prenatalnym
Ponieważ rozpoznanie WPS w badaniach biochemicznych i obrazowych jest niemożliwe, jedynym symptomem przemawiającym za możliwością obciążenia płodu są słabe ruchy płodu. Obniżenie aktywności jest wynikiem zaburzeń neuronalnych oraz słabiej rozwijających się mięśni.
Objawy w życiu postnatalnym
Objawy kliniczne WPS zmieniają się wraz z wiekiem pacjenta.
Do najważniejszych należą:
- W okresie noworodkowym: obniżone napięcie mięśniowe, problemy lub całkowity brak odruchu ssania co bezpośrednio za sobą pociąga duże problemy z karmieniem (dzieci z WPS w pierwszym okresie życia wykazują mały przyrost wagi ciała), może wystąpić wnętrostwo u chłopców. W okresie wczesnoniemowlęcym można już stwierdzić problemy z rozwojem psychoruchowym.
- W wieku około 3 lat pojawia się hiperfagia – nadmierne łaknienie, początki otyłości wynikające z nadmiernego apetytu i niskiej aktywności ruchowej. Charakterystyczna jest również dymorficzna twarz – zmniejszona szerokość czoła, migdałowate i skośne szpary powiekowe, możliwy zez, małe trójkątne usta.
- W wieku 4-5 lat pojawiają się zmiany w zachowaniu dziecka (staje się kapryśne, ulega nastrojom, pojawia się odruch notorycznego skubania skóry), pojawiają się problemy z mową, występuje hipopigmentacja skóry i włosów. Otyłość w stopniu znacznym.
- Starsi pacjenci wykazują niski wzrost, mają małe dłonie i stopy. Charakterystyczne są również palce delikatne, zwężające się ku końcom. Występuje hipogonadyzm (u chłopców niedorozwój moszny i penisa, u dziewczynek brak łechtaczki oraz bardzo małe wargi sromowe) i 100% utrata płodności. Chorobliwa otyłość przy jednoczesnej niskiej masie mięśniowej prowadzi do wystąpienia takich schorzeń, jak: skolioza lub kifoza, cukrzyca typu II, nadciśnienie oraz problemy ze wzrokiem.
Dodatkowo pacjenci mogą wykazywać:
- wysoki próg bólu,
- nadmierną wrażliwość na zmianę temperatury otoczenia,
- zaburzenia snu.
Reklama
Zespół Pradera-Williego - zmiany w strukturze chromosomów
Zespół WPS jest wywołany zmianami o charakterze mikrorearanżacji w strukturze jednego z chromosomów 15. pary (konkretnie w regionie 15q11-q13). W przeciwieństwie do zespołu Angelmana, gdzie mamy do czynienia ze zmianą w tym samym regionie, w przypadku WPS zjawiskiem prowadzącym do wystąpienia objawów klinicznych jest zaburzenie struktur ojcowskiego chromosomu 15. pary. 75% pacjentów wykazuje zmiany o charakterze mikrodelecji obszaru 15q11-q13 (fizycznego wypadnięcia fragmentu chromosomu 15. pary).
Zmiany mikrodelecyjne zawsze mają charakter zmian typu de novo (oznacza to, iż zmiana występuje po raz pierwszy i to tylko u osoby chorej). Przyczyną wystąpienia mikrodelcji mogą być nieprawidłowości w trakcie tworzenia się męskich gamet (częściowa nondysjunkcja chromosomowa – nierozejście się chromosomów) lub nondysjunkcja z częściowym wypadnięciem fragmentu ojcowskiego chromosomu 15. pary w trakcie pierwszego podziału zapłodnionej komórki jajowej.
20% przypadków WPS wywołanych jest disomią uniparetalną/disomią jednorodzicielską (zupełnym barkiem ojcowskiego chromosomu 15. pary, przy jednoczesnej obecności dwóch matczynych chromosomów 15. pary). Wystąpienie disomii uniparentalnej może być wynikiem nondysjunkcji chromosomowej na etapie tworzenia się gamet (dotyczy to obojga rodziców) – w takich sytuacjach możemy mieć do czynienia z zapłodnieniem przez plemnik nieposiadający chromosomu 15. komórki jajowej posiadającej aż dwa chromosomy 15. pary.
Wypadnięcie ojcowskiego chromosomu 15. już z zapłodnionej komórki jajowej lub jego degradacja spowodowana zmianami strukturalnymi, może doprowadzić do zduplikowania (powielenia) matczynego chromosomu 15. Taki mechanizm działa trochę jak błędne koło – mechanizmy naprawcze usuwają wadliwy ojcowski chromosom i na jego miejsce powielają matczyny – komórka przeżywa, jednakże powstałe zamiany niosą daleko idące, poważne skutki dla całego tworzącego się organizmu.
U około 1-2% pacjentów stwierdza się specyficzną mikrodelecję regionu nazywanego regionem piętnowania genowego 15q11-q13. W takich przypadkach struktura ojcowskiego chromosomu 15. pary jest właściwa, jednakże utrata funkcji przez centrum piętnowania prowadzi do efektu przypominającego mikrodelecję całego regionu q11-q13.
Centrum piętnowania odpowiedzialne jest za odpowiednie znakowanie (imprinting genomowy / metylację genomową) genów pochodzących od ojca i od matki. Znaczniki genomowe działają w głównej mierze jako regulatory pracy genów (ich ekspresji) – w „genetycznej wojnie płci” właściwe wzory metylacyjne gwarantują, iż u osób odpowiedniej płci włączone będą geny „podnoszące” ich sukces ewolucyjny. Badania prowadzone z udziałem tej grupy pacjentów pozwoliły na wysunięciu postulatu o wielogenowej przyczynie zespołu Pradera-Williego.
Reklama
Zespół Pradera-Williego - wizyta u lekarza
W przypadku jakichkolwiek podejrzeń wystąpienia zespołu Pradera-Willego pierwsza wizyta u lekarza specjalisty – najczęściej pediatry - powinna obejmować badanie fizykalne i antropometryczne dziecka. Rodzice powinni dokładnie opisać niepokojące symptomy np. problemy z ssaniem, lub w przypadku starszych dzieci wzrost łaknienia i nadmierny przyrost wagi (ogólna listę symptomów rodzice powinni przygotować przed wizytą).
Oczywiście sposób badania i prowadzenia wizyty zależy od wieku i stanu małego pacjenta. W celu potwierdzenia podejrzenia zespołu Pradera-Williego konieczne są dalsze konsultacje. Niezbędna jest porada neurologa dziecięcego, który powinien przeprowadzić badania neurologiczne tj. odruchy dziecka, jego reakcje na bodźce bólowe.
W trakcie pierwszej wizyty lekarz powinien skierować dziecko na badania genetyczne – wykonanie kariotypu i badań molekularnych pod względem obecności zmian sekwencji 15q11-q13 ojcowskiego chromosomu 15 (jeżeli ośrodek kliniczny dysponuje odpowiednimi procedurami diagnostycznymi również rodzice powinni zostać skierowani na badania genetyczne pod kątem określenia wzoru metylacji DNA, a przypadku ojca wystąpienia zaburzeń mikrodelecyjnych chromosomów 15. pary).
Po potwierdzeniu diagnozy, w trakcie kolejnej wizyty, lekarz powinien wraz z rodzicami ustalić wstępne leczenie oraz plan terapii tj.:
- rehabilitacji,
- wizyty u psychologa,
- dietetyka.
Konieczność stałego monitorowania pacjenta zmusza rodziców i dziecko do stałego kontaktu ze specjalistami, takimi jak: rehabilitant, genetyk, dietetyk lub psycholog.
Reklama
Zespół Pradera-Williego - diagnostyka kliniczna
Diagnostyka WPS oparta jest na dokładnych badaniach fizykalnych oraz genetycznych pacjenta. W pierwszej części zestawiono główne kryteria kliniczne, według których dokonuje się oceny pacjenta. W dalszej części opisano diagnostykę laboratoryjną.
Diagnostyka kliniczna
Kryteria duże (za każde jeden punkt):
- hipotonia mięśniowa w okresie noworodkowym i wszesnoniemowlęcym,
- w okresie niemowlęcym trudności z karmieniem oraz słaby przyrost masy,
- szybki wzrost masy między 1. a 6. rokiem życia (na podstawie siatki centylowej),
- charakterystyczne cechy dymorficzne twarzy,
- hipogonadyzm,
- opóźnienie rozwoju psychoruchowego,
- hiperfagia.
Kryteria małe (za każdy pół punktu):
- obniżone ruchy płodu,
- zaburzenia zachowania,
- zaburzenia snu,
- niższy wzrost w stosunku do rówieśników i średniej w rodzinie,
- hipopigmentacja,
- małe i wąskie ręce i stopy,
- zez zbieżny,
- wydzielanie gęstej i lepkiej śliny,
- zaburzenia artykulacji,
- skubanie skóry.
W przypadku dzieci poniżej trzeciego roku życia uzyskanie 5 punktów (z tego 3 za kryteria duże) może dać podstawy do podejrzenia WPS. U dzieci starszych powyżej trzeciego roku życia uzyskanie 8 punktów (z tego co najmniej 4 za kryteria duże) powinno skłonić do wykonania kierunkowych badań genetycznych.
Reklama
Zespół Pradera-Williego - diagnostyka genetyczna
Diagnostyka genetyczna
Badania genetyczne w kierunku WPS są badaniami ostatecznymi i w 99,9% przypadków potwierdzają bądź wykluczają diagnozę. Ze względu na charakter jednostki i jej przyczyny badaniom genetycznym powinni zostać poddani rodzice i dziecko. Materiałem do badań jest krew obwodowa pobrana z żyły. Materiał musi być pobrany do dwóch probówek (co wynika z charakteru badań) w objętości około 3-5 ml każda.
Pierwszym badaniem jakie jest wykonywane jest analiza kariotypu z wykorzystaniem metody HRT (prążków o wysokiej rozdzielczości) oraz metoda FISH z wykorzystaniem specyficznej, celowanej sądy na region 15q11-q13. W tych badaniach dokonuje się detekcji mikroduplikacji regionu q11-q13 (w niektórych laboratoriach dodatkowo można wykonać badania metodą PCR, w celu stwierdzenia ewentualnych ubytków materiału genetycznego). Jeżeli badania HRT i FISH nie przynoszą rezultatu koniecznym staje się wykonanie badań w kierunku metylacji DNA (wyniki metylacji dziecka porównuje się z wzorcami rodziców). W tym badaniu można również dokonać detekcji disomii uniparentalnej matczynych chromosomów 15. pary.
Ostatnim możliwym badaniem do wykonania jest analiza regionu piętnowania genetycznego. Analizy takiej dokonuje się poprzez sekwencjonowanie próbek ojca i dziecka. W chwili obecnej analizy metylacyjnej DNA czy cytogenetycznej można dokonać również przy użyciu chipów genetycznych – jest to metoda bardzo szybka, jednakże ze względu na bardzo wysoki koszt stosowana jest w wyjątkowych przypadkach. W zależności od obranego szlaku diagnostycznego wyniki badań powinny zwrotnie trafić nie później niż po dwóch miesiącach.
Podobne postępowanie ma miejsce w przypadku diagnostyki prenatalnej płodów par obciążonych większym ryzykiem wystąpienia WPS. W przypadku diagnostyki prenatalnej komórki płodu pobiera się na drodze biopsji kosmówki lub amniopunkcji. Obie techniki są metodami inwazyjnymi (dochodzi do „przerwania” ciągłości powłok ciała matki) niosącymi ze sobą 1% ryzyko poronienia. Przed planowanym badaniem lekarz specjalista powinien wyjaśnić kobiecie sposób prowadzenia całej procedury i wyjaśnić ewentualne możliwości wystąpienia powikłań.
Reklama
Zespół Pradera-Williego - leczenie
Leczenie chorób genetycznych nigdy nie jest przyczynowe, a jedynie objawowe (na chwilę obecną nie istnieją metody umożliwiające naprawę DNA bezpośrednio w organizmie pacjenta).
W przypadku zespołu Pradera-Williego pacjenci poddawani są stałej terapii hormonem wzrostu GH, gdyż produkcja endogennego hormonu jest u nich zaburzona. Suplementacja hormonalna pozwala na uniknięcie bądź częściowe niwelowanie skutków występowania zespołu, takich jak: niski wzrost, niedorozwój tkanki mięśniowej, nadmierna otyłość (GH umożliwia rozwój masy mięśniowej przy jednoczesnej efektywniejszej gospodarce tłuszczowo-węglowodanowej).
W początkowych fazach życia, zwłaszcza w okresie niemowlęcym, niezbędnym może okazać się karmienie przy użyciu sondy. W związku z powyższym, oraz faktem wydzielania nadmiernej ilości gęstej śliny, pacjenci narażeni są na częste stany zapalne górnych i dolnych dróg oddechowych.
W przypadku dzieci wykazujących znaczną nadwagę należy wprowadzić terapię zajęciowo-ruchową. Ponieważ osoby z WPS wykazują obniżoną aktywność, nadmierne łaknienie oraz zaburzenia w gospodarce tkanki tłuszczowej konieczne jest wprowadzenie restrykcji, takich jak „ograniczone” posiłki o ustalonych porach dnia, dieta niskowęglowodanowa, regularny ruch. Wytyczne do tej części terapii rodzice powinni uzyskać od dietetyka i rehabilitanta.
W wielu przypadkach koniecznym może okazać się kontakt z logopedą – wystąpienie pierwszych problemów z artykulacją wymaga natychmiastowej interwencji. Wystąpienie otyłości może prowadzić do cukrzycy typu II czy stanów zwyrodnieniowych kręgosłupa oraz stawów. Leczenie w takim przypadku nie odbiega od standardowych terapii wprowadzanych u pacjentów bez WPS.
Zespół Pradera-Williego - życie z chorobą
Pacjenci z zespołem Pradera-Williego wykazują upośledzenie umysłowe w stopniu lekkim bądź średnim, co pozwala im na częściową samodzielność. Większość pacjentów może podjąć kształcenie w szkołach integracyjnych i w miarę normalnie funkcjonować w najbliższym otoczeniu.
Reżim jaki narzuca terapia powoduje, iż chorzy musza przestrzegać wielu zasad do końca życia. Największym problemem jaki staje przed chorym i rodziną jest walka z ciągłym uczuciem głodu. Kontrola liczby, jakości i czasu posiłków pozwala przynajmniej na częściową kontrolę nad własna masą ciała. Niskowęglowodanowa dieta musi być wspomagana przez regularny wysiłek fizyczny, stąd też rodzice i najbliżsi powinni zadbać o stały rozwój ruchowy chorego.
Wraz z wiekiem pojawiają się choroby będące następstwem nadmiernej otyłości tj.:
- cukrzyca,
- skolioza,
- stany zapalne naczyń krwionośnych i serca.
Możliwość rozwinięcia się cukrzycy w wieku kilkunastu lat zmusza chorych do ciągłego monitorowania poziomu cukru we krwi, a ryzyko wystąpienia problemów z sercem do ciągłego monitorowania kardiologicznego pracy serca. Problemem w przypadku niektórych pacjentów jest podwyższony próg bólu – rodzice powinni być czujni, zwłaszcza w stosunku do małych dzieci, gdyż te mogą nabawić się urazu wcale go nie odczuwając. „Znieczulenie” ma wpływ na diagnozę innych chorób – brak bólu może fałszować stan pacjenta.
Ponieważ u osób z WPS podwzgórze, odpowiedzialne za termoregulację organizmu, nie funkcjonuje prawidłowo, chorzy muszą co jakiś czas monitorować fizjologiczną wartość ciepłoty ciała (znajomość średniej temperatury ułatwia detekcję pewnych nieprawidłowości np. stanu gorączkowego wywołanego infekcją wirusową). Ze względu na charakterystyczną ślinę (gęstą i lepką) pacjenci muszą zdecydowanie dbać o higienę jamy ustnej – wśród osób z WPS odnotowuje się znaczny wzrost częstości zmian próchniczych uzębienia.
Zespół Pradera-Williego - domowe sposoby leczenia
Leczenie domowe w przypadku zespołu Pradera-Williego polega na stałej kontroli chorego i jego otoczenia, a zwłaszcza zasobności lodówki i szafek z jedzeniem. Brutalnym jest stwierdzenie, że jedyną metodą zapobiegającą chorobliwej otyłości jest chowanie przed chorym jedzenia. Należy pamiętać o tym, iż osoby z WPS mają zaburzone odczucie łaknienia – są wiecznie głodne, co więcej - nawet po spożyciu ogromnego posiłku, a wręcz przeładowaniu żołądka, są w stanie dalej jeść. Szalenie istotne jest również nawiązanie jak najlepszej relacji z chorym – wspieranie go w chorobie i wszelkich próbach walki z wieloma problemami.
Zespół Pradera-Williego - decyzja o leczeniu
Poniżej wymieniono sytuacje, w których pacjent ma możliwość decydowania lub współdecydowania z lekarzem:
- Dobór testów genetycznych - p oza standardowymi badaniami HRT czy FISH pacjent/rodzice mogą zdecydować się na dodatkowe badania molekularne, takie jak PCR czy sekwencjonowanie.
- W przypadku diagnostyki prenatalnej u par z dużym ryzykiem WPS, rodzice mogą podjąć decyzję co do rodzaju badania, sugerując się oczywiście opinią lekarza.
- Rodzice maja możliwość wyboru rodzaju zajęć, rehabilitacji i wraz z dietetykiem mogą określić najwłaściwszą formę diety i zasad jej stosowania.
