Blincyto - skład
1 fiolka proszku zawiera 38,5 µg blinatumomabu. Po rozpuszczeniu w wodzie do wstrzykiwań końcowe stężenie blinatumomabu wynosi 12,5 µg/ml.
Reklama
Blincyto - działanie
Lek przeciwnowotworowy. Blinatumomab jest bispecyficznym przeciwciałem angażującym limfocyty T, które wiąże się swoiście z cząsteczką CD19, ulegającą ekspresji na powierzchni komórek wywodzących się z linii B oraz z cząsteczką CD3 ulegającą ekspresji na powierzchni limfocytów T. Blinatumomab aktywuje endogenne limfocyty T, łącząc cząsteczkę CD3 w kompleksie receptora limfocytu T (TCR) z cząsteczką CD19 na powierzchni prawidłowych i nowotworowych limfocytów B. Przeciwnowotworowe działanie immunoterapii blinatumomabem nie zależy od limfocytów T posiadających swoisty receptor TCR ani od antygenów peptydowych prezentowanych przez komórki nowotworowe, natomiast zachowuje poliklonalną charakterystykę i jest niezależne od antygenów zgodności tkankowej (HLA) obecnych na komórkach docelowych. Blinatumomab uczestniczy w tworzeniu synapsy cytolitycznej między limfocytem T a komórką nowotworową, w której uwalniane są enzymy proteolityczne niszczące zarówno komórki docelowe proliferujące, jak i będące w stanie spoczynku. Podanie blinatumomabu wiąże się z przemijającym wzrostem ekspresji komórkowych molekuł adhezyjnych, wytwarzaniem białek cytolitycznych, uwalnianiem cytokin prozapalnych i proliferacją limfocytów T, co w konsekwencji powoduje eliminację komórek CD19+. Wydaje się, że u dorosłych pacjentów farmakokinetyka blinatumomabu jest liniowa w zakresie dawek 5-90 μg/m2/dobę (co odpowiada w przybliżeniu dawce 9-162 μg/dobę). Po podaniu leku w ciągłej infuzji stężenie stanu stacjonarnego w surowicy krwi osiągane było w ciągu jednego dnia i nie zmieniało się z upływem czasu. Nie określono szlaku metabolicznego blinatumomabu. Uważa się, że tak jak inne leki białkowe, blinatumomab rozkładany jest w procesach katabolicznych do niewielkich cząsteczek peptydów i aminokwasów. Średni T0,5 wynosi 2,11 h (SD 1,42) h. W przypadku podawania blinatumomabu w badanych dawkach klinicznych tylko niewielka (pomijalna) ilość leku wydalana była z moczem.
Reklama
Blincyto - wskazania
Lek w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu osób dorosłych z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) z komórek prekursorowych linii B i z ekspresją antygenu CD19. U pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek prekursorowych linii B z chromosomem Philadelphia musi wystąpić niepowodzenie leczenia co najmniej dwoma inhibitorami kinaz tyrozynowych (TKIs) i nie ma alternatywnych metod leczenia. Lek w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu osób dorosłych z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) z komórek prekursorowych linii B bez chromosomu Philadelphia i z ekspresją antygenu CD19 w pierwszej lub drugiej całkowitej remisji ze stwierdzoną minimalną chorobą resztkową (MRD) większą lub równą 0,1%. Lek w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży od 1. roku życia z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) z komórek prekursorowych linii B bez chromosomu Philadelphia i z ekspresją antygenu CD19, oporną na leczenie lub nawrotową po wcześniejszym zastosowaniu co najmniej dwóch schematów leczenia lub nawrotową po wcześniejszym przeszczepieniu allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych.
Reklama
Blincyto - przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Okres karmienia piersią.
Reklama
Blincyto - ostrzeżenia
W trakcie stosowania leku obserwowano zaburzenia neurologiczne (w tym zdarzenia niepożądane stopnia 3, wg CTCAE lub cięższe), w tym zakończone zgonem. Wśród pacjentów, u których wystąpiły zaburzenia neurologiczne, mediana czasu do wystąpienia pierwszego zaburzenia zawierała się w pierwszych 2 tyg. leczenia. Większość zaburzeń ustąpiła i rzadko prowadziła do zaprzestania leczenia blinatumomabem. Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej podatni na występowanie ciężkich zaburzeń neurologicznych, takich jak zaburzenia poznawcze, encefalopatia i splątanie. U pacjentów z występującymi w przeszłości przedmiotowymi i podmiotowymi objawami neurologicznymi (takimi jak: zawroty głowy, niedoczulica, osłabienie odruchów, drżenie, zaburzenia czucia, parestezje, pogorszenie pamięci) wykazano wzrost częstości występowania zaburzeń neurologicznych (takich jak drżenie, zawroty głowy, stan splątania, encefalopatia i ataksja). Wśród tych pacjentów mediana czasu do wystąpienia pierwszego zaburzenia neurologicznego zawierała się w pierwszym cyklu leczenia. Z udziału w badaniach klinicznych wykluczono pacjentów, u których w danym momencie lub w przeszłości występowały znaczące klinicznie, nieprawidłowe zmiany w OUN (np. padaczka, napady drgawkowe, porażenie, afazja, udar mózgu, poważne urazy mózgu, otępienie, choroba Parkinsona, choroby móżdżku, organiczny zespół mózgowy, psychoza), dlatego doświadczenia związane z leczeniem tych osób są ograniczone. W tej grupie pacjentów ryzyko wystąpienia zaburzeń neurologicznych może być zwiększone. W przypadku stosowania leku u tych pacjentów należy zachować większą ostrożność i starannie rozważyć stosunek korzyści wynikających z leczenia do ryzyka wystąpienia zaburzeń neurologicznych. Doświadczenia związane ze stosowaniem blinatumomabu u pacjentów z potwierdzonymi czynnymi zmianami w OUN lub płynie mózgowo-rdzeniowym w przebiegu ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) są ograniczone. Jednak w badaniach klinicznych pacjenci leczeni byli blinatumomabem po wyeliminowaniu komórek blastycznych z płynu mózgowo-rdzeniowego w wyniku zastosowania wybiórczego leczenia zmian w OUN (np. chemioterapii dokanałowej). Dlatego możliwe jest rozpoczęcie leczenia blinatumomabem po usunięciu komórek nowotworowych z płynu mózgowo-rdzeniowego. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem terapii blinatumomabem wykonać badanie neurologiczne u pacjentów i monitorować ich w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zaburzeń neurologicznych (np. wykonując próbę pisania). W przypadku wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych, aby osiągnąć ich ustąpienie może być konieczne tymczasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia blinatumomabem lub definitywne zakończenie podawania leku. W przypadku wystąpienia napadu drgawek zaleca się zastosowanie odpowiednich leków przeciwdrgawkowych (np. lewetyracetamu) w ramach profilaktyki wtórnej. U pacjentów otrzymujących blinatumomab obserwowano występowanie poważnych zakażeń (niektóre były groźne dla życia lub śmiertelne). U dorosłych pacjentów, u których stopień sprawności ogólnej wg klasyfikacji ECOG wynosił początkowo 2, poważne zakażenia występowały częściej niż u pacjentów, których wynik oceny sprawności wg ECOG wynosił <2. Doświadczenie związane ze stosowaniem leku u pacjentów z czynnym, niekontrolowanym zakażeniem jest ograniczone. Pacjentów otrzymujących lek należy monitorować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia, a w razie potrzeby zastosować odpowiednie leczenie. W przypadku rozwoju zakażenia może być konieczne tymczasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia blinatumomabem. Istnieją doniesienia dotyczące występowania potencjalnie groźnych dla życia lub śmiertelnych przypadków zespołu uwalniania cytokin (stopień ≥4.). Czas upływający do momentu wystąpienia zespołu uwalniania cytokin wynosił średnio 2 dni. Należy ściśle monitorować pacjentów w celu wykrycia występowania podmiotowych i przedmiotowych objawów tych zaburzeń. Z zespołem uwalniania cytokin często wiązał się zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC) i zespół przesiąkania włośniczek (CLS). U pacjentów z zespołem przesiąkania włośniczek należy niezwłocznie rozpocząć odpowiednie leczenie. Niezbyt często u osób z zespołem uwalniania cytokin zgłaszano histiocytozę hemofagocytarną/zespół aktywacji makrofagów (MAS). Reakcje na infuzję mogą być niemożliwe do odróżnienia od objawów zespołu uwalniania cytokin. Reakcje na infuzję zwykle występowały szybko, w ciągu 48 h po rozpoczęciu wlewu. Jednak niektórzy pacjenci zgłaszali opóźnienie wystąpienia reakcji na infuzję lub jej wystąpienie w późniejszych cyklach leczenia. Należy uważnie obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów reakcji na infuzję, zwłaszcza na początku pierwszego i drugiego cyklu leczenia, a w razie wystąpienia reakcji zastosować odpowiednie leczenie. Zaleca się stosowanie leków przeciwgorączkowych (np. paracetamolu) pomocniczo w celu obniżenia gorączki w okresie pierwszych 48 h każdego cyklu leczenia. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia zespołu uwalniania cytokin ważne jest, aby rozpocząć leczenie blinatumomabem (1. cykl, dni 1.-7.) zalecaną dawką początkową. W przypadku wystąpienia tego rodzaju zdarzeń może być konieczne tymczasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia blinatumomabem. Istnieją doniesienia dotyczące występowania potencjalnie groźnych dla życia lub śmiertelnych przypadków (stopnia ≥4.) zespołu rozpadu guza. Aby uniknąć wystąpienia zespołu rozpadu guza podczas leczenia, należy zastosować odpowiednie środki zapobiegawcze i lecznicze, w tym intensywne nawodnienie pacjenta i podanie leków przeciwdnawych (takich jak allopurynol lub rasburykaza), zwłaszcza u pacjentów ze znaczną leukocytozą lub z rozległymi zmianami nowotworowymi. Należy ściśle monitorować pacjentów w celu wykrycia podmiotowych i przedmiotowych objawów zespołu rozpadu guza, kontrolując między innymi czynność nerek i równowagę płynów w okresie pierwszych 48 h po zakończeniu pierwszej infuzji. W badaniach klinicznych wykazano zwiększenie częstości występowania zespołu rozpadu guza u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z łagodnymi zaburzeniami lub prawidłową czynnością nerek. W przypadku wystąpienia tego rodzaju zdarzeń może być konieczne tymczasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia blinatumomabem. Ze względu na ryzyko neutropenii i gorączki neutropenicznej (w tym także przypadków zagrażających życiu) podczas podawania leku w infuzji, a zwłaszcza w ciągu pierwszych 9 dni pierwszego cyklu, należy stale kontrolować parametry laboratoryjne (w tym m. in. liczbę krwinek białych i bezwzględną liczbę granulocytów obojętnochłonnych), a w przypadku nieprawidłowości zmian zastosować odpowiednie leczenie. Przed rozpoczęciem leczenia i w czasie stosowania preparatu należy kontrolować aktywności AlAT, AspAT, GGT i stężenia bilirubiny całkowitej, szczególnie w ciągu pierwszych 48 h w pierwszych 2 cyklach leczenia. W przypadku wystąpienia zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych może być konieczne tymczasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia blinatumomabem. Zapalenie trzustki, zagrażające życiu lub zakończone zgonem, było zgłaszane u pacjentów otrzymujących blinatumomab w badaniach klinicznych, a także po wprowadzeniu leku do obrotu. Leczenie wysokimi dawkami steroidów może przyczynić się, w niektórych przypadkach, do wystąpienia zapalenia trzustki. Pacjentów należy uważnie monitorować w celu wykrycia objawów zapalenia trzustki. Do oceny stanu pacjenta można zastosować badanie fizykalne, laboratoryjną ocenę aktywności amylazy i lipazy w surowicy, obrazowanie jamy brzusznej, np. badanie USG, oraz inne odpowiednie metody diagnostyczne. W przypadku wystąpienia zapalenia trzustki może być konieczne tymczasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia blinatumomabem. U pacjentów otrzymujących blinatumomab, a zwłaszcza u osób, u których wcześniej stosowano napromienianie czaszki i chemioterapię przeciwbiałaczkową (w tym ogólnoustrojowo metotreksat w wysokich dawkach lub cytarabinę dokanałowo), w badaniach obrazowych czaszki metodą rezonansu magnetycznego obserwowano zmiany wskazujące na leukoencefalopatię. Znaczenie kliniczne tych zmian w badaniach obrazowych jest nieznane. Ze względu na możliwość rozwoju postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) należy monitorować pacjentów w celu wykrycia jej objawów podmiotowych i przedmiotowych. W przypadku stwierdzenia podejrzanych zdarzeń należy rozważyć konsultację z neurologiem, wykonanie rezonansu magnetycznego mózgu i badanie płynu mózgowo-rdzeniowego. Nie zaleca się podawania szczepionek zawierających żywe wirusy co najmniej przez 2 tyg. przed rozpoczęciem leczenia blinatumomabem, w czasie leczenia i do czasu powrotu liczby limfocytów B do wartości prawidłowych po ostatnim cyklu leczenia. Ze względu na możliwość zmniejszenia liczby komórek B u noworodków po ekspozycji na blinatumomab podczas życia płodowego, należy monitorować noworodki w tym zakresie i szczepienia ochronne szczepionkami zawierającymi żywe wirusy należy odroczyć do czasu, gdy liczba komórek B we krwi powróci do stanu prawidłowego. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w czasie 24-h infuzji, co oznacza, że lek uznaje się za "wolny od sodu".
Reklama
Blincyto - ciąża
Blinatumomab nie powinien być stosowany w czasie ciąży, chyba że możliwe korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Kobiety w okresie rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w czasie leczenia blinatumomabem i co najmniej przez 48 h po jego zakończeniu. W przypadku ekspozycji w okresie ciąży, można oczekiwać, że u niemowląt dojdzie do niedoboru limfocytów B spowodowanego farmakologicznymi właściwościami leku. W konsekwencji należy skontrolować u noworodków liczbę limfocytów B, a podanie szczepionek zawierających żywe wirusy należy odroczyć do czasu, gdy liczba limfocytów B powróci do wartości prawidłowych. Nie wiadomo, czy blinatumomab lub jego metabolity wydzielane są do mleka kobiecego. Biorąc pod uwagę właściwości farmakologiczne leku, nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego dziecka. W konsekwencji, zapobiegawczo, karmienie piersią jest przeciwwskazane w czasie leczenia blinatumomabem i co najmniej 48 h po jego zakończeniu. Nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących wpływu leku na płodność. W badaniach toksyczności u myszy prowadzonych z zastosowaniem mysiego substytutu cząsteczki nie wykazano niekorzystnego wpływu na męskie ani żeńskie narządy rozrodcze u zwierząt.
Reklama
Blincyto - efekty uboczne
Bardzo często: zakażenia bakteryjne, zakażenia grzybicze, zakażenia wirusowe, zakażenia innymi drobnoustrojami chorobotwórczymi, gorączka neutropeniczna, niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość, leukopenia, zespół uwalniania cytokin, bezsenność, ból głowy, drżenie, tachykardia, niedociśnienie, kaszel, nudności, zaparcie, biegunka, ból brzucha, wymioty, wysypka, ból pleców, ból kończyny, gorączka, dreszcze, obrzęk, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zmniejszenie stężenia immunoglobulin, reakcje związane z infuzją (zdarzenia, które występują w okresie pierwszych 48 h po infuzji oraz zdarzeń o czasie trwania ≤2dni: gorączka, zespół uwalniania cytokin, niedociśnienie, ból mięśni, ostra niewydolność nerek, nadciśnienie, wysypka, przyspieszony oddech, opuchlizna twarzy, obrzęk twarzy i wysypka rumieniowa). Często: posocznica, zapalenie płuc, leukocytoza, limfopenia, nadwrażliwość, zespół rozpadu guza, stan splątania, dezorientacja, encefalopatia, afazja, parestezje, drgawki, zaburzenia poznawcze, osłabienie pamięci, zawroty głowy, senność, niedoczulica, uszkodzenie nerwu czaszkowego, ataksja, nadciśnienie, zaczerwienienie twarzy, duszność, kaszel produktywny, niewydolność oddechowa, świszczący oddech, hiperbilirubinemia, ból kości, ból w klatce piersiowej, ból, zwiększenie masy ciała, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi. Niezbyt często: limfadenopatia, histiocytoza hemofagocytarna, kaskada cytokinowa, zaburzenia mowy, zespół przesiąkania włośniczek, duszność wysiłkowa, ostra niewydolność oddechowa, zapalenie trzustki. W badaniach klinicznych u 66% pacjentów wystąpiło przynajmniej jedno neurologiczne działanie niepożądane (w tym zaburzenia psychiczne), głównie związane z OUN. Ciężkie neurologiczne działania niepożądane i działania niepożądane stopnia ≥3. obserwowano odpowiednio u ok. 12% pacjentów (najczęściej: encefalopatia, drżenie, afazja, i stan splątania). Zaburzenia neurologiczne były w większości (80,5%) odwracalne i ustępowały po przerwaniu podawania leku. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zaburzenia zawierała się w pierwszych 2 tyg. leczenia. Zaraportowano jeden przypadek śmiertelnej encefalopatii w jednoramiennym badaniu klinicznym wczesnej fazy II. Wśród pacjentów leczonych blinatumomabem zgłaszano przypadki groźnych dla życia lub śmiertelnych (stopnia ≥4.) zakażeń wirusowych, bakteryjnych i grzybiczych. Ponadto w badaniu klinicznym fazy II zaobserwowano reaktywację zakażeń wirusowych, np. poliomawirusem (BK). U dorosłych pacjentów, u których stopień sprawności ogólnej według klasyfikacji ECOG wynosił 2, ciężkie zakażenia występowały częściej niż u pacjentów, u których wynik oceny sprawności wg ECOG wyniósł <2. U pacjentów, u których w badaniach za pomocą rezonansu magnetycznego/tomografii komputerowej mózgu wykryto zmiany odpowiadające leukoencefalopatii, występowały jednocześnie ciężkie zdarzenia niepożądane, w tym: stan splątania, drżenie, zaburzenia poznawcze, encefalopatia i drgawki. Chociaż istnieje możliwość rozwoju postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii, w badaniach klinicznych nie zgłoszono żadnego potwierdzonego przypadku choroby. W badaniach klinicznych u dorosłych z ostrą białaczką limfoblastyczną u mniej niż 3% pacjentów leczonych blinatumomabem wynik testów na obecność przeciwciał przeciwko blinatumomabowi był dodatni; 6 z tych pacjentów miało przeciwciała przeciwko blinatumomabowi z aktywnością neutralizującą in vitro. W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży z oporną na leczenie lub nawrotową ALL leczonych blinatumomabem nie wykryto przeciwciał skierowanych przeciwko blinatumomabowi. W przypadku podejrzenia rozwoju przeciwciał przeciwko blinatumomabowi o działaniu istotnym klinicznie, należy skontaktować się z podmiotem odpowiedzialnym w celu przedyskutowania sposobu wykonania badań tych przeciwciał. Doświadczenia związane ze stosowaniem leku u pacjentów w wieku ≥75 lat są ograniczone. Ogólnie bezpieczeństwo było zbliżone u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) i u osób w wieku poniżej 65 lat. Jednak pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej podatni na występowanie ciężkich zaburzeń neurologicznych, takich jak zaburzenia poznawcze, encefalopatia i splątanie. U leczonych preparatem pacjentów w wieku podeszłym z minimalną chorobą resztkową w ostrej białaczce limfoblastycznej może występować większe ryzyko wystąpienia hipogammaglobulinemii w porównaniu z pacjentami młodszymi; zaleca się monitorowanie poziomu immunoglobulin. Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. U dzieci i młodzieży do najczęściej zgłaszanych ciężkich działań niepożądanych należały gorączka (11,4%), gorączka neutropeniczna (11,4%), zespół uwalniania cytokin (5,7%), posocznica (4,3%), zakażenia powiązane z zestawem do infuzji (4,3%), przedawkowanie (4,3%), drgawki (2,9%), niewydolność oddechowa (2,9%), hipoksja (2,9%), zapalenie płuc (2,9%) i niewydolność wielonarządowa (2,9%). Działania niepożądane notowane u dzieci i młodzieży były podobne do tych stwierdzanych u dorosłych pacjentów. Do działań niepożądanych obserwowanych częściej (różnica ≥10%) w grupie dzieci i młodzieży w porównaniu z grupą pacjentów dorosłych należały: niedokrwistość, trombocytopenia, leukopenia, gorączka, reakcje powiązane z infuzją, zwiększenie masy ciała i nadciśnienie.
Blincyto - interakcje
Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji. Wyniki badań in vitro na ludzkich hepatocytach wskazują na to, że blinatumomab nie wpływa na aktywność enzymów układu CYP450. W ciągu pierwszych dni po rozpoczęciu leczenia blinatumomabem obserwuje się krótkotrwałe uwalnianie cytokin, które mogą hamować aktywność enzymów układu CYP450. U pacjentów otrzymujących leki będące substratami CYP450 i nośnika o wąskim indeksie terapeutycznym należy w tym czasie monitorować występowanie objawów niepożądanych (np. po podaniu warfaryny) albo stężenie leku (np. cyklosporyny). W razie potrzeby należy dostosować dawkę przyjmowanego jednocześnie leku.
Blincyto - dawkowanie
Dożylnie. Leczenie powinno być rozpoczęte pod kierunkiem lekarza doświadczonego w leczeniu złośliwych nowotworów układu krwiotwórczego i przez niego nadzorowane. Na początku leczenia nawrotowej lub opornej na leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej z komórek prekursorowych linii B zaleca się hospitalizację pacjenta w czasie co najmniej 9 pierwszych dni w pierwszym cyklu i 2 pierwszych dni w drugim cyklu. Podczas leczenia chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną z komórek prekursorowych linii B bez chromosomu Philadelphia ze stwierdzoną minimalną chorobą resztkową zaleca się hospitalizację w czasie co najmniej 3 pierwszych dni w pierwszym cyklu i 2 pierwszych dni w kolejnych cyklach. Zaleca się, aby pacjentów, u których wystąpiły w przeszłości lub występują obecnie klinicznie istotne zmiany patologiczne OUN, hospitalizować przez co najmniej 14 dni pierwszego cyklu leczenia. Zaleca się hospitalizację trwającą co najmniej 2 dni podczas drugiego cyklu leczenia. Oceny klinicznej należy dokonać na podstawie tolerancji leczenia podczas pierwszego cyklu. Należy zachować ostrożność, ponieważ u niektórych pacjentów stwierdzono późne występowanie pierwszych zaburzeń neurologicznych. Zaleca się, aby wszystkie kolejne cykle leczenia było rozpoczynane lub wznawiane (np. po przerwaniu terapii na co najmniej 4 h) pod nadzorem fachowego personelu medycznego lub w szpitalu. Worki infuzyjne z preparatem należy przygotowywać tak, by podanie trwało 24 h, 48 h, 72h lub 96 h. Nawrotowa lub oporna na leczenie ostra białaczka limfoblastyczna z komórek prekursorowych linii B bez chromosomu Philadelphia. Pacjenci mogą otrzymać 2 cykle leczenia. Jeden cykl leczenia składa się z 28 dni (4 tyg.) podawania leku w ciągłej infuzji. Poszczególne cykle oddzielone są 14 dniowym (2-tyg.) okresem bez leczenia. Pacjentom, u których po 2 cyklach leczenia uzyskano całkowitą remisję (CR/CRh), można podać maksymalnie 3 dodatkowe cykle terapii konsolidacyjnej preparatem w zależności od wyników indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Zalecana dawka dobowa. Pacjenci o mc. 45 kg lub więcej (stała dawka). Cykl 1.: dni 1-7 - 9 µg/dobę w ciągłej infuzji; dni 8-28 - 28 µg/dobę w ciągłej infuzji; dni 29-42 - 14-dniowa przerwa w leczeniu. Kolejne cykle: dni 1-28 - 28 µg/dobę w ciągłej infuzji; dni 29-42 - 14-dniowa przerwa w leczeniu. Pacjenci o mc. poniżej 45 kg (dawka oparta na pc.). Cykl 1.: dni 1-7 - 5 µg/m2/dobę w ciągłej infuzji (nie przekraczać 9 µg/dobę); dni 8-28 - 15 µg/m2/dobę w ciągłej infuzji (nie przekraczać 28 µg/dobę); dni 29-42 - 14-dniowa przerwa w leczeniu. Kolejne cykle: dni 1-28 - 15 µg/m2/dobę w ciągłej infuzji (nie przekraczać 28 µg/dobę); dni 29-42 - 14-dniowa przerwa w leczeniu. Zalecenia dotyczące premedykacji i dodatkowych leków. Dorosłym pacjentom deksametazon w dawce wynoszącej 20 mg należy podać dożylnie 1 h przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia blinatumomabem. Dzieciom i młodzieży deksametazon w dawce wynoszącej 10 mg/m2 pc. (nie więcej niż 20 mg) należy podać doustnie lub dożylnie 6-12 h przed rozpoczęciem cyklu leczenia blinatumomabem (cykl 1., dzień 1.). Następnie należy podać deksametazon w dawce 5 mg/m2 pc. doustnie lub dożylnie w ciągu 30 min od rozpoczęcia cyklu leczenia blinatumomabem (cykl 1., dzień 1.). Zaleca się stosowanie leków przeciwgorączkowych (np. paracetamolu) w celu obniżenia gorączki w okresie pierwszych 48 h każdego cyklu leczenia. Przed leczeniem i w trakcie leczenia zaleca się profilaktyczną chemioterapię dokanałową w celu uniknięcia wznowy ostrej białaczki limfoblastycznej w OUN. Faza wstępna leczenia u pacjentów z rozległymi zmianami nowotworowymi. U pacjentów, u których odsetek białaczkowych komórek blastycznych w szpiku kostnym wynosi ≥50% lub liczba białaczkowych komórek blastycznych we krwi obwodowej jest >15 000/µl, należy zastosować deksametazon (w dawce nie większej niż 24 mg/dobę). Minimalna choroba resztkowa w ostrej białaczce limfoblastycznej z komórek prekursorowych linii B. W razie rozważania zastosowania preparatu w leczeniu pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek prekursorowych linii B bez chromosomu Philadelphia ze stwierdzoną minimalną chorobą resztkową należy potwierdzić jej obecność za pomocą zwalidowanego oznaczenia ilościowego o czułości co najmniej 10 -4. Niezależnie od wyboru techniki wykonywania oznaczeń MRD muszą być one wykonywane przez wykwalifikowany personel laboratorium zaznajomiony z daną techniką i postępujący zgodnie z zaleceniami technicznymi. Pacjenci mogą otrzymać 1 cykl leczenia indukcyjnego, a następnie maksymalnie 3 dodatkowe cykle terapii konsolidacyjnej preparatem. Jeden cykl indukcji lub konsolidacji z zastosowaniem preparatu składa się z 28 dni (4 tyg.) dożylnego podawania leku w ciągłej infuzji, po których występuje 14 dniowy (2 tyg.) okres bez leczenia (łącznie 42 dni). U większości pacjentów odpowiadających na leczenie blinatumomabem odpowiedź występuje po 1. cyklu (patrz punkt 5.1). W związku z tym u pacjentów, u których po 1. cyklu leczenia nie wystąpi poprawa parametrów hematologicznych i (lub) poprawa stanu klinicznego, lekarz prowadzący musi dokonać oceny stosunku możliwych korzyści do ryzyka, wynikającego z kontynuacji leczenia. Zalecana dawka (dla pacjentów ważących co najmniej 45 kg): indukcja cykl 1: dni 1-28 - 28 µg/dobę; dni 29-42 - 14-dniowa przerwa w leczeniu; konsolidacja cykle 2-4: dni 1-28 - 28 µg/dobę; dni 29-42 - 14-dniowa przerwa w leczeniu. Zalecenia dotyczące premedykacji i dodatkowych leków. Prednizon w dawce 100 mg podawanej dożylnie lub jego odpowiednik (np. deksametazon w dawce 16 mg) należy podać 1 h przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia preparatem. Zaleca się stosowanie leków przeciwgorączkowych (np. paracetamolu) w celu obniżenia gorączki w okresie pierwszych 48 h każdego cyklu leczenia. Przed leczeniem i w trakcie leczenia preparatem zaleca się profilaktyczną chemioterapię dokanałową w celu uniknięcia wznowy ostrej białaczki limfoblastycznej w ośrodkowym układzie nerwowym. Dostosowanie dawki. U pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek prekursorowych linii B i pacjentów z minimalną chorobą resztkową w ostrej białaczce limfoblastycznej z komórek prekursorowych linii B bez chromosomu Philadelphia, otrzymujących preparat, należy rozważyć czasowe lub definitywne przerwanie podawania blinatumomabu, jeśli wystąpią: ciężkie (stopnia 3.) lub groźne dla życia (stopnia 4.) objawy toksyczności: zespół uwalniania cytokin, zespół rozpadu guza, objawy neurotoksyczności, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych oraz wszelkie inne znaczące klinicznie objawy toksyczności. Jeśli po wystąpieniu zdarzenia niepożądanego leczenie przerwano na czas nieprzekraczający 7 dni, należy wznowić ten sam cykl leczenia tak, aby ukończyć podawanie infuzji w ciągu 28 dni łącznie, wliczając w to dni przed i po przerwaniu cyklu. Jeśli przerwa spowodowana zdarzeniem niepożądanym trwała dłużej niż 7 dni, należy rozpocząć nowy cykl. Jeśli objawy toksyczności nie ustąpią w ciągu 14 dni, należy definitywnie zakończyć podawanie preparatu, chyba że poniżej podano inne zalecenia. Postępowanie u pacjentów o mc. większej lub równej 45 kg. Zespół uwalnania cytokin, zespół rozpadu guza: stopień 3. - przerwać podawanie blinatumomabu do czasu ustąpienia objawów, a następnie wznowić leczenie blinatumomabem w dawce 9 µg/dobę, jeśli objawy toksyczności nie wrócą, po 7 dniach zwiększyć dawkę do 28 µg/dobę; stopień 4. - definitywnie zakończyć podawanie preparatu. Objawy neurotoksyczności: drgawki - definitywnie zakończyć podawanie leku, jeśli wystąpi więcej niż jeden napad drgawek; stopień 3. - przerwać podawanie blinatumomabu na co najmniej 3 dni, dopóki nasilenie objawów nie zmniejszy się najwyżej do stopnia 1. (łagodne), a następnie wznowić leczenie blinatumomabem w dawce 9 µg/dobę, jeśli objawy toksyczności nie wrócą, po 7 dniach zwiększyć dawkę do 28 µg/dobę, przy ponownym rozpoczęciu leczenia należy zastosować premedykację, podając deksametazon w dawce 24 mg, następnie należy stopniowo zmniejszać dawkę deksametazonu na przestrzeni 4 dni, jeśli objawy toksyczności wystąpiły przy dawce 9 µg/dobę albo gdy nie ustąpią w ciągu 7 dni, należy definitywnie zakończyć podawanie blinatumomabu; stopień 4. - definitywnie zakończyć podawanie blinatumomabu. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych: stopień 3. - jeśli objawy okażą się znaczące klinicznie, przerwać podawanie blinatumomabu, dopóki ich nasilenie nie zmniejszy się najwyżej do stopnia 1. (łagodne), a następnie wznowić leczenie blinatumomabem w dawce 9 µg/dobę, jeśli objawy toksyczności nie wrócą, po 7 dniach zwiększyć dawkę do 28 µg/dobę; stopień 4. - rozważyć definitywne zakończenie podawania blinatumomabu. Inne znaczące klinicznie (wg oceny lekarza prowadzącego) działania niepożądane: stopień 3. - przerwać podawanie preparatu dopóki ich nasilenie nie zmniejszy się najwyżej do stopnia 1. (łagodne), a następnie wznowić leczenie blinatumomabem w dawce 9 µg/dobę, jeśli objawy toksyczności nie wrócą, po 7 dniach zwiększyć dawkę do 28 µg/dobę; stopień 4. - rozważyć definitywne zakończenie podawania blinatumomabu. Postępowanie u pacjentów o mc. <45 kg. Zespół uwalniania cytokin, zespół rozpadu guza: stopień 3. - przerwać podawanie blinatumomabu do czasu ustąpienia objawów, a następnie wznowić leczenie blinatumomabem w dawce 5 µg/m2 pc./dobę, jeśli objawy toksyczności nie wrócą, po 7 dniach zwiększyć dawkę do 15 µg/m2 pc./dobę; stopień 4. - definitywnie zakończyć podawanie preparatu. Objawy neurotoksyczności: drgawki - definitywnie zakończyć podawanie leku, jeśli wystąpi więcej niż jeden napad drgawek; stopień 3. - przerwać podawanie blinatumomabu na co najmniej 3 dni, dopóki nasilenie objawów nie zmniejszy się najwyżej do stopnia 1. (łagodne), a następnie wznowić leczenie blinatumomabem w dawce 5 µg/m2 pc./dobę, jeśli objawy toksyczności nie wrócą, po 7 dniach zwiększyć dawkę do 15 µg/m2 pc./dobę, jeśli objawy toksyczności wystąpiły w czasie stosowania dawki 5 µg/m2 pc./dobę, lub nie ustąpią w ciągu 7 dni, należy definitywnie zakończyć podawanie blinatumomabu; stopień 4. - definitywnie zakończyć podawanie blinatumomabu. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych: stopień 3. - jeśli objawy okażą się znaczące klinicznie, przerwać podawanie blinatumomabu, dopóki ich nasilenie nie zmniejszy się najwyżej do stopnia 1. (łagodne), a następnie wznowić leczenie blinatumomabem w dawce 5 µg/m2 pc./dobę, jeśli objawy toksyczności nie wrócą, po 7 dniach zwiększyć dawkę do 15 µg/m2 pc./dobę; stopień 4. - rozważyć definitywne zakończenie podawania blinatumomabu. Inne znaczące klinicznie (wg oceny lekarza prowadzącego) działania niepożądane: stopień 3. - przerwać podawanie preparatu dopóki ich nasilenie nie zmniejszy się najwyżej do stopnia 1. (łagodne), a następnie wznowić leczenie blinatumomabem w dawce 5 µg/m2 pc./dobę, jeśli objawy toksyczności nie wrócą, po 7 dniach zwiększyć dawkę do 15 µg/m2 pc./dobę; stopień 4. - rozważyć definitywne zakończenie podawania blinatumomabu. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) modyfikacja dawki nie jest konieczna. Doświadczenia związane ze stosowaniem leku u pacjentów w wieku ≥75 lat są ograniczone. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna modyfikacja dawki leku. Nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Na podstawie wyników analizy farmakokinetycznej przewiduje się brak wpływu początkowego stanu czynności wątroby na poziom ekspozycji na blinatumomab i nie jest konieczna modyfikacja dawki początkowej. Brak badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie określono dotychczas skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci w wieku poniżej 1 roku; brak danych dotyczących dzieci poniżej 7. mż. Sposób podania. Nie wolno przepłukiwać zestawu do przetoczeń ani cewnika dożylnego używanych do podawania leku, zwłaszcza przy zmianie worków do infuzji. Przepłukiwanie przy zmianie worków lub po zakończeniu infuzji może spowodować podanie zbyt dużej dawki i powikłania z tego wynikające. Przy podawaniu leku przez wielokanałowy cewnik dożylny infuzję leku należy wykonywać przez wybrany, oddzielny kanał. Roztwór do infuzji podawany jest za pomocą pompy infuzyjnej w ciągłym wlewie dożylnym ze stałą prędkością przepływu w okresie do 96 h. Lek należy podawać przez cewnik dożylny z wbudowanym jałowym, niepirogennym filtrem o niskiej zdolności wiązania białek o średnicy porów 0,2 mikrometra. Początkowa objętość roztworu (270 ml) jest większa od objętości do podania pacjentowi (240 ml) ze względu na przewidywany ubytek roztworu wynikający z przygotowania zestawu do infuzji oraz aby mieć pewność, że pacjent otrzyma pełną dawkę leku. Roztwór leku należy podawać w infuzji zgodnie z zaleceniami wskazanymi na etykiecie na przygotowanym worku infuzyjnym z jedną ze wskazanych poniżej stałych szybkości wykonywania ciągłej infuzji: 10 ml/h w ciągu 24 h; 5 ml/h w ciągu 48 h; 3,3 ml/h w ciągu 72 h; 2,5 ml/h w ciągu 96 h. Czas trwania infuzji powinien określić lekarz prowadzący, uwzględniając częstość wymiany worków infuzyjnych. Podana docelowa dawka terapeutyczna leku nie zmienia się. Ze względu na konieczność zachowania jałowości, worek do infuzji musi być wymieniany przez fachowy personel medyczny co najmniej raz na 96 h.
Blincyto - uwagi
Blinatumomab wywiera poważny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Mogą wystąpić: splątanie i dezorientacja, zaburzenia równowagi i koordynacji, ryzyko napadów drgawkowych oraz zaburzenia świadomości. Ze względu na możliwość występowania zaburzeń neurologicznych pacjenci otrzymujący blinatumomab powinni w czasie podawania leku powstrzymać się od wykonywania niebezpiecznych prac i czynności, takich jak prowadzenie pojazdów albo obsługa ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn. Pacjentów należy bezwzględnie poinformować o możliwości wystąpienia zaburzeń neurologicznych.
