Bortezomib Accord

Bortezomib Accord - skład

1 fiolka zawiera 3,5 mg bortezomibu (w postaci estru mannitolu i kwasu boronowego). Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu do wstrzykiwań podskórnych zawiera 2,5 mg bortezomibu. Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu do wstrzykiwań dożylnych zawiera 1 mg bortezomibu.

Reklama

Bortezomib Accord - działanie

Lek przeciwnowotworowy, inhibitor proteasomu. Hamuje podobną do chymotrypsyny czynność proteasomu 26S w komórkach ssaków. Proteasom 26S jest dużym kompleksem białkowym degradującym białka „wyznaczone” do degradacji przez ubikwitynę. Droga ubikwityna-proteasom odgrywa zasadniczą rolę w regulacji obrotu specyficznych białek, tym samym podtrzymując homeostazę wewnątrzkomórkową. Hamowanie proteasomu 26S zapobiega tej zaplanowanej proteolizie i wpływa na wielorakie kaskady przekazywania wiadomości wewnątrz komórki rakowej, prowadząc w końcu do jej śmierci. Bortezomib jest wysoce selektywnym związkiem dla proteasomu. Rozłącza się z połączenia z proteasomem w czasie T_0,5 - 20 min. Dowodzi to, że hamowanie proteasomu przez bortezomib jest odwracalne. Hamowanie proteasomu przez bortezomib wpływa wielorako na komórki nowotworowe, w tym (lecz nie tylko) poprzez zmianę białek regulatorowych kontrolujących progresję cyklu komórkowego i aktywację czynnika jądrowego kappa B (NF-kB). Zahamowanie proteasomu powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptozę. NF-kB jest czynnikiem odpowiedzialnym za transkrypcję, którego aktywacja jest niezbędnym warunkiem wielu aspektów rozwoju nowotworu. Wpływa na wzrost i przeżycie komórki, rozwój naczyń, wzajemne oddziaływania między komórkami i przerzuty nowotworu. W szpiczaku bortezomib wpływa na zdolność komórek szpiczaka do wzajemnego oddziaływania z mikrośrodowiskiem szpiku. Bortezomib działa cytotoksycznie na wiele różnych typów komórek nowotworowych. Ponadto, komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na prowadzące do apoptozy działanie spowodowane hamowaniem proteasomu niż komórki zdrowe. Bortezomib in vivo powoduje spowolnienie wzrostu nowotworu w licznych nieklinicznych modelach nowotworów, w tym w szpiczaku mnogim. Lek zwiększa różnicowanie i czynność osteoblastów oraz hamuje czynność osteoklastów. Po jednorazowym dożylnym szybkim podaniu dawki 1,0 mg/m² lub 1,3 mg/m² (w bolusie) 11 pacjentom ze szpiczakiem mnogim i wartościami klirensu kreatyniny większymi od 50 ml/min, średnie po pierwszej dawce maksymalne osoczowe stężenia bortezomibu wynosiły odpowiednio 57 i 112 ng/ml. Po kolejnych dawkach średnie maksymalne stężenia osoczowe mieściły się w zakresie 67-106 ng/ml dla dawki 1,0 mg/m² i 89-120 ng/ml dla dawki 1,3 mg/m². Po szybkim dożylnym lub podskórnym podaniu dawki 1,3 mg/m² pacjentom ze szpiczakiem mnogim całkowity wpływ na organizm po podaniu powtórnej dawki był równy dla podania podskórnego i dożylnego. Stężenie C_max po podaniu sc. (20,4 ng/ml) było mniejsze niż po podaniu iv. (223 ng/ml). Bortezomib ulega znaczącej dystrybucji do tkanek obwodowych. Stopień wiązania z białkami osocza krwi wynosi średnio 82,9%. Bortezomib jest pierwotnie metabolizowany metodą oksydacji przez enzymy cytochromu P450: 3A4, 2C19 i 1A2. Głównym szlakiem metabolicznym jest deboronacja do dwóch metabolitów, które następnie podlegają hydroksylacji do kilku metabolitów. Deboronowane metabolity bortezomibu są nieaktywne jako inhibitory proteasomu 26S. Średni T_0,5 eliminacji bortezomibu podawanego w dawkach wielokrotnych wynosił 40-193 h. Bortezomib eliminowany jest szybciej po podaniu pierwszej dawki niż po zastosowaniu kolejnych dawek.

Reklama

Bortezomib Accord - wskazania

Lek jest wskazany w monoterapii lub w skojarzeniu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną lub deksametazonem u dorosłych pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia oraz u których zastosowano już przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych lub osób, które nie kwalifikują się do niego. Preparat w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Preparat w skojarzeniu z deksametazonem, lub deksametazonem i talidomidem wskazany jest w indukcji leczenia dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Preparat w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.

Reklama

Bortezomib Accord - przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, boron lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ostra rozlana naciekowa choroba płuc i osierdzia. W przypadku stosowania bortezomibu w skojarzeniu z innymi lekami, należy sprawdzić przeciwwskazania wymienione w ChPL tych leków.

Reklama

Bortezomib Accord - ostrzeżenia

Leku nie wolno podawać dooponowo. Ze względu na ryzyko wystąpienia niedrożności jelit, pacjenci z zaparciami powinni być uważnie monitorowani. U pacjentów z nawracającym szpiczakiem mnogim leczonych bortezomibem oraz u pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL leczonych bortezomibem w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BzR-CAP), jedną z najczęstszych toksyczności hematologicznych była przemijająca trombocytopenia. Liczba płytek była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu bortezomibu i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. Nie stwierdzono oznak skumulowanej małopłytkowości, przedłużonej fazy badania. Najmniejsze stwierdzone liczby płytek krwi wynosiły średnio 40% wartości początkowej w badaniach monoterapii szpiczaka mnogiego oraz 50% w badaniu MCL. U pacjentów z zaawansowanym szpiczakiem mnogim nasilenie małopłytkowości było związane z liczbą płytek krwi występującą przed leczeniem. U pacjentów z MCL, częściej stwierdzano (56,7% vs. 5,8%) trombocytopenię stopnia ≥3. w grupie leczonej bortezomibem (BzR-CAP) w porównaniu z grupą nieleczoną bortezomibem (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon [R-CHOP]). Obie grupy nie różniły się w zakresie całkowitej częstości zdarzeń krwotocznych. W grupie BzR-CAP 22,5% pacjentów miało przetoczenia płytek krwi w porównaniu z 2,9% pacjentów w grupie R-CHOP. Ze względu na ryzyko wystąpienia krwawienia żołądkowo-jelitowego i śródmózgowego, należy badać liczbę płytek krwi przed każdym podaniem bortezomibu. Należy wstrzymać leczenie bortezomibem w przypadku zmniejszenia liczby płytek krwi poniżej 25 000/µl, jak również w razie skojarzenia z melfalanem i prednizonem, jeśli liczba płytek krwi wynosi ≤30 000/ml. Należy starannie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką małopłytkowością i czynnikami ryzyka wystąpienia krwawienia. Podczas leczenia bortezomibem należy często wykonywać pełną morfologię krwi z różnicowaniem, w tym liczbę płytek krwi. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane należy rozważyć przetoczenie płytek krwi. U pacjentów z MCL, stwierdzano przemijającą neutropenię odwracalną między cyklami, bez dowodów na skumulowaną neutropenię. Liczba neutrofilów była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu bortezomibu i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. Ponieważ pacjenci z neutropenią mają zwiększone ryzyko zakażeń, należy obserwować ich w celu wykrycia objawów zakażeń i niezwłocznie leczyć. Zgodnie z lokalnymi standardami w celu leczenia toksyczności hematologicznych można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w przypadku powtarzających się opóźnień w podaniu cyklu. Ze względu na zwiększone ryzyko reaktywacji wirusa półpaśca u pacjentów przyjmujących bortezomib zaleca się zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej. Gdy rytuksymab ma być stosowany w skojarzeniu z bortezomibem, należy zawsze przed rozpoczęciem leczenia wykonać badanie obecności HBV u pacjentów zagrożonych infekcją HBV. Nosicieli WZW B, pacjentów z WZW B i pacjentów z WZW B w wywiadzie należy dokładnie obserwować pod kątem objawów klinicznych i wyników laboratoryjnych wskazujących na czynne zakażenie HBV w trakcie jak i po terapii skojarzonej rytuksymabem z bortezomibem. Należy rozważyć profilaktykę przeciwwirusową. Ze względu na ryzyko zakażenia wirusem JC (skutkującego wystąpieniem PML) jako część diagnozy różnicowej zaburzeń OUN należy regularnie badać pacjentów, czy nie występują u nich nowe objawy neurologiczne lub pogorszenie obecnych, lub objawy wskazujące na PML. W razie podejrzenia PML należy skierować pacjentów do specjalisty w leczeniu PML oraz rozpocząć odpowiednią diagnostykę PML. Należy odstawić bortezomib w razie rozpoznania PML. Ze względu na ryzyko wystąpienia neuropatii obwodowej (największe nasilenie obserwowano w 5. cyklu leczenia) pacjentów należy uważnie obserwować w kierunku następujących objawów neuropatii: uczucie pieczenia, hiperestezja, hipoestezja, parestezja, uczucie dyskomfortu, ból neuropatyczny lub osłabienie. Częstość występowania zdarzeń neuropatii obwodowej przy podawaniu bortezomibu w postaci dożylnej jest znacznie większa niż przy podaniu podskórnym (zdarzenia stopnia ≥2. 41% - dożylnie, 24% - podskórnie). Pacjenci, u których stwierdza się wystąpienie nowych objawów lub pogorszenie przebiegu już istniejącej neuropatii obwodowej powinni zostać poddani badaniu neurologicznemu. Może być wymagana zmiana dawki, schematu stosowania lub drogi podania na podskórną. Stosowano różne metody leczenia neuropatii, w tym leczenie objawowe. Należy rozważyć wczesną i regularną obserwację objawów i ocenę neurologiczną neuropatii polekowej u pacjentów otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z lekami związanymi z wystąpieniem neuropatii (np. talidomid). Należy także rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Poza neuropatią obwodową, także neuropatia autonomicznego układu nerwowego może przyczyniać się do występowania niektórych działań niepożądanych, takich jak: zależne od pozycji ciała niedociśnienie i ciężkie zaparcia z niedrożnością jelit. Dane dotyczące neuropatii autonomicznego układu nerwowego i jej wpływu na wyżej wymienione działania niepożądane są ograniczone. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju drgawek. Ze względu na ryzyko wystąpienia hipotonii ortostatycznej/niedociśnienia zależnego od pozycji ciała należy zachować ostrożność lecząc pacjentów z omdleniami w wywiadzie otrzymujących leki mogące powodować niedociśnienie lub odwodnionych wskutek nawracających biegunek lub wymiotów. W leczeniu hipotonii ortostatycznej może być wymagane dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych, ponowne nawodnienie, podanie mineralokortykosteroidów i (lub) sympatykomimetyków. Pacjentów należy poinstruować, by zasięgnęli porady lekarza, gdy zaobserwują u siebie następujące objawy: zawroty głowy, zamroczenie i okresowo występujące omdlenia. U pacjentów, u których w trakcie leczenia wystąpi zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) zaleca się odstawienie bortezomibu. Podczas leczenia bortezomibem zaobserwowano ostry rozwój lub zaostrzenie zastoinowej niewydolności serca i (lub) wystąpienie zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca. Zatrzymanie płynów może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych niewydolności serca. Pacjenci, u których występuje choroba serca lub u których są obecne czynniki ryzyka jej wystąpienia, powinni być ściśle monitorowani. W badaniach klinicznych stwierdzono pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT w EKG (nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego). Ze względu na ryzyko występowania ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii (np. zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach oraz zespół ostrej niewydolności oddechowej - ARDS) zaleca się wykonanie RTG klatki piersiowej przed rozpoczęciem leczenia w celu określenia stanu wyjściowego do oceny potencjalnych zmian w płucach po leczeniu. W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony układu oddechowego (np.: kaszel, duszność) należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną i wdrożyć właściwe leczenie. Należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka przed kontynuowaniem terapii bortezomibem. W badaniu klinicznym, dwóch pacjentów (z dwóch) otrzymujących dużą dawkę cytarabiny (2 g/m² na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 h równocześnie z daunorubicyną i bortezomibem z powodu nawrotu ostrej białaczki szpikowej zmarło w wyniku ARDS we wczesnym etapie terapii, a badanie zostało zakończone. Dlatego też, nie jest zalecane takie leczenie w skojarzeniu z dużą dawką cytarabiny (2 g/m² na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 h. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy uważnie obserwować. Pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy podawać zmniejszone dawki bortezomibu i uważnie ich obserwować czy nie występują objawy toksyczności. Ponieważ bortezomib jest produktem cytotoksycznym i może gwałtownie zabijać nowotworowe komórki plazmatyczne i komórki MCL, mogą pojawić się powikłania w postaci zespołu rozpadu guza. Dużym ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza obarczeni są pacjenci, u których przed leczeniem masa nowotworu była duża. Pacjentów tych należy uważnie monitorować i podjąć odpowiednie środki ostrożności. Należy ściśle obserwować pacjentów, którym bortezomib podaje się w skojarzeniu z silnie działającymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania bortezomibu w skojarzeniu z substratami CYP3A4 lub CYP2C19. U pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne leki przeciwcukrzycowe należy potwierdzić prawidłowe parametry czynności wątroby i zachować ostrożność. W razie pojawienia się poważnych reakcji związane z kompleksami immunologicznymi (takich jak reakcje typu choroby posurowiczej, zapalenie wielostawowe z towarzyszącą wysypką oraz proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek) bortezomib należy odstawić.

Reklama

Bortezomib Accord - ciąża

Bortezomibu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeżeli bortezomib stosowany jest w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie przyjmowania tego leku, powinna zostać poinformowana o potencjalnym niebezpieczeństwie dla płodu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym obejmującym ciężkie i zagrażające życiu wady wrodzone. Talidomid nie może być stosowany przez kobiety w ciąży lub przez kobiety, które mogą zajść w ciążę, tylko jeśli spełnione są wszystkie wymagania "Programu Zapobiegania Ciąży Thalidomide". Pacjenci otrzymujący bortezomib w skojarzeniu z talidomidem powinni postępować zgodnie z zasadami wyżej wymienionego programu. W celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz ChPL talidomidu. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej będący w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie i do 3 mies. po zakończeniu leczenia. Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka kobiecego. Z powodu potencjalnych poważnych działań niepożądanych, które mogą wystąpić u niemowląt karmionych piersią, w trakcie leczenia bortezomibem należy przerwać karmienie piersią.

Reklama

Bortezomib Accord - efekty uboczne

Działania niepożądane u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących bortezomib w monoterapii lub terapii skojarzonej. Bardzo często: małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość, zmniejszenie apetytu, neuropatie, obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja, nerwoból, nudności i wymioty, biegunka, zaparcia, ból mięśniowo-kostny, gorączka, zmęczenie, astenia. Często: półpasiec (włącznie z postacią rozsianą i oczną), zapalenie płuc, opryszczka zwykła, zakażenie grzybicze, leukopenia, limfopenia, odwodnienie, hipokaliemia, hiponatremia, nieprawidłowa glikemia, hipokalcemia, nieprawidłowe wyniki badań enzymów, zaburzenia nastroju, zaburzenia lękowe, zaburzenia snu, neuropatia ruchowa, utrata świadomości (w tym omdlenie), zawroty głowy, zaburzenia smaku, letarg, ból głowy, obrzęk oka, nieprawidłowe widzenie, zapalenie spojówek, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie, duszność, krwawienie z nosa, zapalenie górnych lub dolnych dróg oddechowych, kaszel, krwotok żołądkowo-jelitowy (w tym śluzówkowy), niestrawność, zapalenie jamy ustnej, rozdęcie brzucha, ból jamy ustnej i gardła, ból brzucha (w tym ból żołądka i jelit), zaburzenia w jamie ustnej, wzdęcia, nieprawidłowe wartości enzymów wątrobowych, wysypka, świąd, rumień, suchość skóry, kurcze mięśni, ból kończyn, osłabienie siły mięśniowej, zaburzenia nerek, obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, ból, złe samopoczucie, zmniejszenie masy ciała. Niezbyt często: zakażenie, zakażenia bakteryjne, zakażenia wirusowe, posocznica (w tym wstrząs septyczny), odoskrzelowe zapalenie płuc, zakażenie wirusem opryszczki, opryszczkowe zapalenie opon mózgowych i mózgu, bakteriemia (w tym Staphylococcus), jęczmień, grypa, zapalenie tkanki łącznej, zakażenie związane z obecnością cewnika, zakażenie skóry, zakażenie ucha, zakażenie gronkowcem, zakażenie zęba, pancytopenia, neutropenia z gorączką, koagulopatia, leukocytoza, limfadenopatia, niedokrwistość hemolityczna, obrzęk naczyniowy, nadwrażliwość, zespół Cushing`a, nadczynność tarczycy, nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego, zespół rozpadu guza, brak prawidłowego rozwoju, hipomagnezemia, hipofosfatemia, hiperkaliemia, hiperkalcemia, hipernatremia, nieprawidłowe stężenie kwasu moczowego, cukrzyca, retencja płynów, zaburzenia psychiczne, omamy, zaburzenia psychotyczne, splątanie, niepokój, drżenie, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, dyskineza, zaburzenia koordynacji móżdżkowej i równowagi, zaburzenia pamięci (bez demencji), encefalopatia, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, neurotoksyczność, zaburzenia drgawkowe, nerwoból poopryszczkowy, zaburzenia mowy, zespół niespokojnych nóg, migrena, rwa kulszowa, zaburzenia uwagi, nieprawidłowe odruchy, omam węchowy, krwotok w gałce ocznej, zakażenie powieki, zapalenie gałki ocznej, podwójne widzenie, zespół suchego oka, podrażnienie oka, ból oka, nasilone łzawienie, wydzielina z oka, zaburzenie słuchu (w tym szumy), zaburzenia słuchu (do głuchoty włącznie), dyskomfort uszu, tamponada serca, zatrzymanie krążenia i oddechu, migotanie serca (w tym przedsionków), niewydolność serca (w tym lewej i prawej komory), arytmia, tachykardia, kołatania serca, dławica piersiowa, zapalenie osierdzia (w tym wysięk osierdziowy), kardiomiopatia, dysfunkcja komór, bradykardia, incydent naczyniowo-mózgowy, zakrzepica żył głębokich, krwotok, zakrzepowe zapalenie żył (w tym żył powierzchniowych), zapaść krążeniowa (w tym wstrząs hipowolemiczny), zapalenie żył, nagłe zaczerwienienie, krwiak (w tym okołonerkowy), słabe krążenie obwodowe, zapalenie naczyń, przekrwienie (w tym gałki ocznej), zatorowość płucna, wysięk opłucnowy, obrzęk płuc (w tym ostry), krwawienie pęcherzykowe, skurcz oskrzeli, POChP, niedotlenienie krwi, przekrwienie dróg oddechowych, niedotlenienie narządów i tkanek, zapalenie opłucnej, czkawka, wyciek z nosa, dysfonia, sapanie, zapalenie trzustki (w tym przewlekłe), krwawe wymioty, obrzęk warg, niedrożność żołądka i jelit (w tym ileus), dyskomfort w jamie brzusznej, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie jelit, zapalenie żołądka, krwawienie z dziąseł, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, zapalenie jelita grubego (w tym spowodowane bakteriami Clostridium difficile), niedokrwienne zapalenie jelita grubego, zapalenie żołądka i jelit, dysfagia, zespół jelita drażliwego, inne nieokreślone zaburzenia żołądkowo-jelitowe, obłożony język, zaburzenia motoryki żołądka i jelit, zaburzenia gruczołów ślinowych, hepatotoksyczność (w tym zaburzenia wątroby), zapalenie wątroby, cholestaza, rumień wielopostaciowy, pokrzywka, ostre neutrofilowe zapalenie skóry z gorączką, toksyczne wykwity skórne, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, zapalenie skóry, zaburzenia włosów, wybroczyny, siniak, uszkodzenie skóry, plamica, guzki na skórze, łuszczyca, zwiększona potliwość, nocne pocenie, odleżyny, trądzik, pęcherze, zaburzenia pigmentacji, drgania mięśniowe, obrzęk stawów, zapalenie stawów, sztywność stawów, miopatie, uczucie ciężkości, ostra niewydolność nerek, przewlekła niewydolność nerek, zakażenie dróg moczowych, objawy przedmiotowe i podmiotowe z dróg moczowych, krwiomocz, zastój moczu, zaburzenia oddawania moczu, białkomocz, azotemia, skąpomocz, częstomocz, krwotok z pochwy, ból narządów płciowych, zaburzenia erekcji, ogólne pogorszenie stanu zdrowia fizycznego, obrzęk twarzy, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, zaburzenia błon śluzowych, ból w klatce piersiowej, zaburzenia chodu, uczucie zimna, wynaczynienie, powikłania związane z zastosowaniem cewnika naczyniowego, zmiany pragnienia, dyskomfort w klatce piersiowej, uczucie zmiany temperatury ciała, ból w miejscu wstrzyknięcia, hiperbilirubinemia, nieprawidłowy proteinogram, zwiększenie masy ciała, nieprawidłowe wyniki badania krwi, zwiększenie stężenia białka C-reaktywnego, upadek, kontuzja. Rzadko: zapalenie opon mózgowych (w tym bakteryjne), zakażenie wirusem Epstein-Barr`a, opryszczka narządów płciowych, zapalenie migdałków, zapalenie wyrostka sutkowatego, powirusowy zespół zmęczenia, nowotwór złośliwy, białaczka plazmocytowa, rak nerkowokomórkowy, guz, ziarniniak grzybiasty, nowotwór łagodny, rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowego, trombocytoza, zespół nadlepkości, inne nieokreślone zaburzenia płytek krwi, plamica małopłytkowa, inne nieokreślone zaburzenia krwi, skaza krwotoczna, naciek limfocytarny, wstrząs anafilaktyczny, amyloidoza, reakcja kompleksów immunologicznych typu III, niedoczynność tarczycy, hipermagnezemia, kwasica, zaburzenia równowagi elektrolitowej, nadmiar płynów, hipochloremia, hipowolemia, hiperchloremia, hiperfosfatemia, choroba metaboliczna, niedobór witamin B, niedobór witaminy B₁₂, skaza moczanowa, zwiększenie apetytu, nietolerancja alkoholu, myśli samobójcze, zaburzenia adaptacyjne, delirium, zmniejszenie libido, krwotok śródmózgowy, krwotok wewnątrzczaszkowy (w tym podpajęczynówkowy), obrzęk mózgu, przemijający napad niedokrwienny, śpiączka, brak równowagi układu autonomicznego, neuropatia autonomiczna, porażenie nerwów czaszkowych, porażenie, niedowład, zamroczenie, zespół pnia mózgu, zaburzenia mózgowo-naczyniowe, uszkodzenie korzeni nerwowych, zwiększona aktywność psychomotoryczna, ucisk rdzenia kręgowego, inne nieokreślone zaburzenia poznawcze, zaburzenia ruchowe, inne nieokreślone zaburzenia układu nerwowego, zapalenie korzeni nerwowych, ślinienie się, hipotonia, uszkodzenie rogówki, wytrzeszcz, zapalenie siatkówki, ubytek pola widzenia, inne nieokreślone zaburzenia oka (w tym powieki), nabyte zapalenie gruczołu łzowego, światłowstręt, fotopsja, neuropatia wzrokowa, zaburzenie widzenia różnego stopnia (do ślepoty włącznie), krwotok z uszu, zapalenie nerwu przedsionkowego, inne nieokreślone zaburzenia uszu, trzepotanie przedsionków, zawał mięśnia sercowego, blok przedsionkowo-komorowy, zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym wstrząs kardiogenny), torsade de pointes, dławica piersiowa niestabilna, zaburzenia zastawek serca, niewydolność tętnic wieńcowych, zatrzymanie zatokowe, zatorowość obwodowa, obrzęk limfatyczny, bladość, czerwienica bolesna kończyn, rozszerzenie naczyń, odbarwienie żył, niewydolność żylna, niewydolność oddechowa, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), bezdech, odma opłucnowa, niedodma, nadciśnienie płucne, krwioplucie, hiperwentylacja, duszność typu orthopnoe, zapalenie płuc, zasadowica oddechowa, szybkie oddychanie, zwłóknienie płuc, zaburzenia oskrzeli, hipokapnia, śródmiąższowa choroba płuc, nacieki w płucach, ucisk w gardle, suchość w gardle, zwiększone wydzielanie w górnych drogach oddechowych, podrażnienie gardła, zespół kaszlowy górnych dróg oddechowych, ostre zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej, obrzęk języka, wodobrzusze, zapalenie przełyku, zapalenie warg, nietrzymanie stolca, atonia zwieracza odbytu, kamienie kałowe, owrzodzenia i perforacja żołądka i jelit, przerost dziąseł, okrężnica olbrzymia, wydzielina z odbytu, pęcherze w jamie ustnej i gardle, ból warg, zapalenie ozębnej, szczelina odbytu, zmiana czynności jelit, ból odbytnicy, nieprawidłowe stolce, niewydolność wątroby, hepatomegalia, zespół Budd-Chiari, cytomegalowirusowe zapalenie wątroby, krwotok wątrobowy, kamica żółciowa, reakcja skórna, nacieki limfocytarne Jessner`a, zespół ręka-stopa, krwotok podskórny, sinica marmurkowata, stwardnienie skóry, grudki, reakcja nadwrażliwości na światło, łojotok, zimne poty, inne nieokreślone choroby skóry, przebarwienia skóry, owrzodzenia skóry, zmiany płytki paznokcia, rabdomioliza, zespół bólowo-dysfunkcyjny stawu skroniowo-żuchwowego, przetoka, wysięk stawowy, ból szczęki, choroba kości, zakażenia i zapalenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej, torbiel maziówkowa, podrażnienie pęcherza moczowego, zaburzenia jąder, zapalenie gruczołu krokowego, zaburzenia piersi u kobiet, tkliwość najądrza, zapalenie najądrza, ból w miednicy, owrzodzenie pochwy, aplazja, wady rozwojowe żołądka i jelit, rybia łuska, zgon (w tym nagły), niewydolność wielonarządowa, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, przepuklina (w tym rozwór), upośledzone gojenie, zapalenie, zapalenie żyły w miejscu wstrzyknięcia, tkliwość, wrzód, drażliwość, ból w klatce piersiowej niepochodzący od serca, ból wywołany wprowadzaniem cewnika naczyniowego, uczucie obcego ciała, nieprawidłowe stężenie gazów we krwi, nieprawidłowy zapis EKG (w tym wydłużenie odstępu QT), nieprawidłowy wynik INR, zmniejszenie pH żołądkowego, zwiększenie agregacji płytek, zwiększenie stężenia troponiny I, obecność wirusów i dodatnia serologia, nieprawidłowe wyniki badania moczu, reakcja poprzetoczeniowa, złamania, dreszcze, uraz twarzy, uraz stawu, oparzenia, skaleczenia, ból wywołany procedurami medycznymi, urazy po napromienieniu, aktywacja makrofagów. Działania niepożądane u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza leczonych BzR-CAP. Bardzo często: zapalenie płuc, trombocytopenia, neutropenia z gorączką, neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, limfopenia, zmniejszenie apetytu, obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja, nerwoból, nudności i wymioty, biegunka, zapalenie jamy ustnej, zaparcia, zaburzenia włosów, gorączka, zmęczenie, astenia. Często: posocznica (w tym wstrząs septyczny), półpasiec (włącznie postać rozsiana i oczna), zakażenie wirusem opryszczki, zakażenia bakteryjne, zakażenie górnych/dolnych dróg oddechowych, zakażenie grzybicze, opryszczka zwykła, nadwrażliwość, hipokaliemia, nieprawidłowa glikemia, hiponatremia, cukrzyca, retencja płynów, zaburzenia snu, neuropatie, neuropatia ruchowa, utrata świadomości (w tym omdlenie), encefalopatia, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, zawroty głowy, zaburzenia smaku, neuropatia autonomiczna, nieprawidłowe widzenie, zaburzenie słuchu (w tym szumy), migotanie serca (w tym przedsionków), arytmia, niewydolność serca (w tym lewej i prawej komory), niedokrwienie mięśnia sercowego, dysfunkcja komór, nadciśnienie, niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne, duszność, kaszel, czkawka, krwawienie z żołądka i jelit (w tym z błony śluzowej), wzdęcie brzucha, niestrawność, ból jamy ustnej i gardła, zapalenie żołądka, owrzodzenie jamy ustnej, dyskomfort w jamie brzusznej, dysfagia, zapalenie żołądka i jelit, ból brzucha (w tym ból żołądka, jelit i śledziony), zaburzenia w jamie ustnej, hepatotoksyczność (w tym zaburzenia wątroby), świąd, zapalenie skóry, wysypka, kurcze mięśni, ból mięśniowo-kostny, ból kończyn, zakażenie dróg moczowych, obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, złe samopoczucie, hiperbilirubinemia, nieprawidłowy proteinogram, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała. Niezbyt często: zakażenie WZW B, odoskrzelowe zapalenie płuc, pancytopenia, reakcja anafilaktyczna, zespół rozpadu guza, brak równowagi układu autonomicznego, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, zaburzenia słuchu (do głuchoty włącznie), zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym wstrząs kardiogenny), zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), zatorowość płucna, zapalenie płuc, nadciśnienie płucne, obrzęk płuc (w tym ostry), zapalenie jelita grubego (w tym spowodowane bakteriami Clostridium difficile), niewydolność wątroby. Istotne różnice w profilu bezpieczeństwa monoterapii bortezomibem podawanym podskórnie w porównaniu do podawania dożylnego. W badaniu III fazy pacjenci, którzy otrzymywali bortezomib podskórnie w porównaniu do podawania dożylnego mieli o 13% mniejszą całkowitą częstość występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych o toksyczności stopnia 3. lub wyższego oraz o 5% mniejszą częstość rezygnacji z leczenia bortezomibem. Całkowita częstość występowania biegunki, bólu żołądka, jelit i brzucha, stanów osłabienia, zakażeń górnych dróg oddechowych i neuropatii obwodowych była o 12-15% mniejsza w grupie podskórnej niż w grupie dożylnej. Ponadto, częstość występowania neuropatii obwodowych o toksyczności stopnia 3. lub wyższego była o 10 % mniejsza a odsetek rezygnacji z leczenia z powodu neuropatii obwodowych był o 8% mniejszy w grupie podskórnej niż dożylnej. 6% pacjentów zgłosiło miejscowe działania niepożądane na podanie podskórne, przeważnie było to zaczerwienienie. Reakcje te ustępowały w medianie 6 dni, u 2 pacjentów była konieczna modyfikacja dawki. 2 (1%) pacjentów miało reakcje o nasileniu ciężkim: 1 przypadek świądu i 1 przypadek zaczerwienienia. Częstość zgonów podczas terapii wyniosła 5% u osób w grupie podania podskórnego i 7% u osób w grupie podania dożylnego. Zgony z powodu "postępującej choroby" wystąpiły u 18% w grupie podania podskórnego i 9% w grupie podania dożylnego. Wznowienie leczenia u pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego. W badaniu, w którym 130 pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego leczono ponownie bortezomibem (pacjenci wcześniej przynajmniej częściowo odpowiadali na leczenie bortezomibem w schemacie złożonym) stwierdzono, że u przynajmniej 25% badanych do działań niepożądanych (wszystkich stopni) należały: małopłytkowość (55%), neuropatia (40%), niedokrwistość (37%), biegunka (35%) i zaparcia (28%). Neuropatię obwodową wszystkich stopni i stopnia ≥3. zaobserwowano odpowiednio u 40% i 8,5%.

Bortezomib Accord - interakcje

Bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450 (CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Ponieważ udział CYP2D6 w metabolizmie bortezomibu jest ograniczony (7%), nie należy spodziewać się wpływu na metabolizm bortezomibu u pacjentów z fenotypem o słabym metabolizmie CYP2D6. Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ketokonazolu (silnego inhibitora CYP3A4) na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało średnie zwiększenie pola pod krzywą AUC bortezomibu o 35%. Dlatego pacjenci powinni być ściśle obserwowani, gdy otrzymują bortezomib w połączeniu z silnym inhibitorem CYP3A4 (np.: ketokonazol, rytonawir). W badaniu interakcji lekowych oceniającym wpływ omeprazolu (silnego inhibitora CYP2C19) na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), nie stwierdzono znamiennego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu. Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ryfampicyny (silnego induktora CYP3A4) na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało średnie zmniejszenie AUC bortezomibu o 45% - skuteczność może się zmniejszyć. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np.: ryfampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem i zielem dziurawca). Brak istotnego wpływu deksametazonu (słabego induktora CYP3A4) na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie). Badania interakcji lekowych oceniające wpływ oddziaływania między melfalanem i prednizonem na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie) wykazały zwiększenie średniego AUC bortezomibu o 17%. Wynik ten nie jest uważany za istotny klinicznie. U pacjentów z cukrzycą przyjmujących doustne leki hipoglikemizujące obserwowano występowanie zarówno hipo-, jak i hiperglikemii. U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe otrzymujących leczenie bortezomibem może być wymagana uważna obserwacja stężenia glukozy w osoczu krwi oraz dostosowanie dawek leków przeciwcukrzycowych

Bortezomib Accord - dawkowanie

Dożylnie lub podskórnie. Leczenie postępującego szpiczaka mnogiego (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia). Monoterapia. Jeden cykl leczenia trwa 21 dni (3 tygodnie). Bortezomib podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w dawce 1,3 mg/m² pc., 2 razy w tygodniu przez pierwsze 2 tygodnie w dniach: 1., 4., 8. i 11., po czym następuje 10-dniowy okres przerwy w dniach 12-21. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Zaleca się by pacjenci, u których potwierdzono wystąpienie remisji całkowitej otrzymali jeszcze 2 cykle leczenia bortezomibem. Ponadto, zaleca się by pacjenci odpowiadający na leczenie, u których nie stwierdzono całkowitej remisji otrzymali w sumie 8 cykli leczenia bortezomibem. Dostosowanie dawek podczas leczenia i powtórnego rozpoczęcia leczenia w monoterapii. Leczenie bortezomibem należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego 3. stopnia lub na początku jakiegokolwiek toksycznego działania na układ krwiotwórczy 4. stopnia. Nie dotyczy to neuropatii opisanej poniżej. Po ustąpieniu działań toksycznych leczenie bortezomibem można ponownie rozpocząć w dawce o 25% niższej (dawka 1,3 mg/m² pc. zmniejszona do 1,0 mg/m² pc.; dawka 1,0 mg/m² pc. zmniejszona do 0,7 mg/m² pc.). Jeżeli objawy toksyczności nie ustąpią lub dojdzie do ich powrotu po podaniu najmniejszej dawki, należy rozważyć zakończenie stosowania bortezomibu, chyba że korzyści z leczenia wyraźnie przeważą nad ryzykiem. Dostosowanie dawek w przypadku wystąpienia bólu neuropatycznego i (lub) obwodowej neuropatii. Pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia występowała ciężka neuropatia, mogą być leczeni bortezomibem tylko po starannej ocenie ryzyka i korzyści wynikających z leczenia. Neuropatia stopnia 1. (bezobjawowa; zniesienie odruchów ze ścięgien głębokich lub parestezje) bez występowania bólu lub utraty funkcji - brak modyfikacji dawkowania. Neuropatia stopnia 1. z bólem lub stopnia 2. (objawy umiarkowane; ograniczające złożone czynności życia codziennego (ADL)) - redukcja dawki do 1,0 mg/m² pc. lub zmiana schematu leczenia na 1,3 mg/m² pc. raz w tygodniu. Neuropatia stopnia 2. z bólem lub stopnia 3. (ciężkie objawy; ograniczające czynności życia codziennego (ADL) w zakresie samoopieki) - należy przerwać leczenie bortezomibem do momentu ustąpienia objawów toksycznych; po ustąpieniu objawów toksyczności leczenie należy rozpocząć ponownie w zredukowanej do 0,7 mg/m² pc. dawce, raz w tygodniu. Neuropatia stopnia 4. (następstwa zagrażające życiu; wskazana jest nagła interwencja) i (lub) ciężka neuropatia autonomiczna - lek należy odstawić. Terapia skojarzona z pegylowaną liposomalną doksorubicyną. Jeden cykl leczenia trwa 21 dni (3 tygodnie). Bortezomib podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w dawce 1,3 mg/m² pc., 2 razy w tygodniu przez pierwsze 2 tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11., po czym następuje 10-dniowy okres przerwy w dniach 12-21. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Pegylowaną liposomalną doksorubicynę podaje się w dawce 30 mg/m² pc. w dniu 4. cyklu leczenia bortezomibem, we wlewie dożylnym trwającym 1 h, po wstrzyknięciu bortezomibu. Można podać do 8 cykli terapii skojarzonej jeśli pacjent nie ma progresji choroby i toleruje leczenie. Pacjenci uzyskujący pełną odpowiedź mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle od stwierdzenia pełnej odpowiedzi, nawet jeśli to wymagałoby leczenia dłuższego niż 8 cykli. Pacjenci u których stężenia paraproteiny nadal zmniejszają się po 8 cyklach mogą również kontynuować leczenie tak długo jak odpowiadają na leczenie i jest ono tolerowane. Dodatkowe informacje dotyczące pegylowanej liposomalnej doksorubicyny, patrz odpowiednie ChPL. Terapia skojarzona z deksametazonem. Jeden cykl leczenia trwa 21 dni (3 tygodnie). Bortezomib podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w dawce 1,3 mg/m² pc, 2 razy w tygodniu przez pierwsze 2 tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11, po czym następuje 10-dniowy okres przerwy w dniach 12-21. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. cyklu leczenia bortezomibem. Pacjenci uzyskujący odpowiedź lub stabilizację choroby po 4 cyklach terapii skojarzonej mogą kontynuować to samo skojarzone leczenie przez maksymalnie 4 dodatkowe cykle. Dodatkowe informacje dotyczące deksametazonu, patrz odpowiednie ChPL. Dostosowanie dawki w terapii skojarzonej. Przy dostosowywaniu dawki bortezomibu w terapii skojarzonej należy posługiwać się zaleceniami opisanymi powyżej w punkcie monoterapia. Leczenie wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych. Terapia skojarzona z melfalanem i prednizonem. Jeden cykl leczenia trwa 6 tygodni. Podaje się 9 cykli leczenia skojarzonego. W trakcie cykli 1-4 bortezomib podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w dawce 1,3 mg/m² pc., 2 razy w tygodniu w dniach: 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. W trakcie cykli 5-9 bortezomib podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w dawce 1,3 mg/m² pc raz w tygodniu w dniach: 1., 8., 22. i 29. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Doustnie w dniach 1., 2., 3. i 4. pierwszego tygodnia w każdym cyklu podaje się melfalan (9 mg/m² pc.) oraz prednizon (60 mg/m² pc.). Dostosowanie dawki podczas terapii oraz powtórne rozpoczęcie terapii skojarzonej z melfalanem i prednizonem. Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego liczba płytek krwi powinna wynosić ≥70 x 10⁹/l, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥1,0 x 10⁹/l; toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy. Jeżeli w poprzednim cyklu obserwowano wydłużoną w czasie neutropenię stopnia 4., małopłytkowość lub małopłytkowość, której towarzyszyło krwawienie - w kolejnym cyklu należy rozważyć zmniejszenie dawki melfalanu o 25%. Jeżeli liczba płytek krwi wynosi ≤30 x 10⁹/l lub bezwzględna liczba neutrofili wynosi ≤0,75 x 10⁹/l w dniu podania dawki bortezomibu (innym niż dzień 1.) - należy wstrzymać terapię bortezomibem. Jeżeli kilka dawek bortezomibu w cyklu zostanie wstrzymanych (≥3 dawek przy schemacie stosowania leku 2 razy w tygodniu lub ≥2 dawki przy schemacie stosowania leku raz w tygodniu) - dawkę bortezomibu należy zmniejszyć o 1 poziom dawkowania (z 1,3 mg/m² pc. do 1 mg/m² pc. lub z 1 mg/m² pc. do 0,7 mg/m² pc.). Jeżeli wystąpi toksyczność niehematologiczna ≥3. stopnia - terapię bortezomibem należy wstrzymać do czasu, aż objawy toksyczności osłabną do stopnia 1. lub osiągną stopień wyjściowy; następnie bortezomib można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m² pc. do 1 mg/m² pc. lub z 1 mg/m² pc. do 0,7 mg/m² pc.). W przypadku bólów neuropatycznych i (lub) neuropatii obwodowej związanej/związanych z podawaniem bortezomibu należy utrzymać i (lub) zmodyfikować dawkowanie bortezomibu wg schematu opisanego powyżej - "dostosowanie dawek w przypadku wystąpienia bólu neuropatycznego i (lub) obwodowej neuropatii". Dodatkowe informacje dotyczące melfalanu i prednizonu - patrz odpowiednie ChPL. Leczenie wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych (indukcja terapii). Terapia skojarzona z deksametazonem. Jeden cykl leczenia trwa 21 dni (3 tygodnie). Bortezomib podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w dawce 1,3 mg/m² pc., 2 razy w tygodniu przez pierwsze 2 tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11, po czym następuje 10-dniowy okres przerwy w dniach 12-21. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8, 9., 10. i 11. cyklu leczenia bortezomibem. Podaje się 4 cykle leczenia skojarzonego. Terapia skojarzona z deksametazonem i talidomidem. Jeden cykl leczenia trwa 28 dni (4 tygodnie). Bortezomib podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w dawce 1,3 mg/m² pc., 2 razy w tygodniu przez pierwsze 2 tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11, po czym następuje okres przerwy w dniach 12-28. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia bortezomibem. Talidomid podaje się doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1.-14. i jeśli dawka jest tolerowana zwiększa się ją następnie do 100 mg na dobę w dniach 15.-28., a następnie do 200 mg na dobę od cyklu 2. Podaje się 4 cykle leczenia skojarzonego. Zaleca się, aby pacjenci z co najmniej częściową odpowiedzią otrzymali 2 dodatkowe cykle. Dostosowanie dawkowania u pacjentów, którzy kwalifikują się do przeszczepienia. W razie potrzeby dostosowania dawki bortezomibu z powodu neuropatii należy utrzymać i (lub) zmodyfikować dawkowanie bortezomibu wg schematu opisanego powyżej - "dostosowanie dawek w przypadku wystąpienia bólu neuropatycznego i (lub) obwodowej neuropatii". Ponadto, gdy bortezomib podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych leków w razie toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednich ChPL. Leczenie wcześniej nieleczonych pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL). Terapia skojarzona z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BzR-CAP). Jeden cykl leczenia trwa 21 dni (3 tygodnie). Bortezomib podaje się we wstrzyknięciu dożylnym w dawce 1,3 mg/m² pc. 2 razy w tygodniu przez pierwsze 2 tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11., po czym następuje 10-dniowy okres przerwy w dniach 12-21. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Zaleca się podanie 6 cykli bortezomibu, chociaż pacjentom z potwierdzoną odpowiedzią w cyklu 6. można podać dodatkowo 2 cykle bortezomibu. Następujące leki podaje się dożylnie w dniu 1. każdego 3-tygodniowego cyklu leczenia: rytuksymab w dawce 375 mg/m² pc., cyklofosfamid w dawce 750 mg/m² pc. i doksorubicyna w dawce 50 mg/m² pc.. Prednizon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m² pc. w dniach 1., 2., 3., 4. i 5. każdego cyklu leczenia bortezomibem. Dostosowanie dawki podczas leczenia pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza. Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego liczba płytek krwi powinna wynosić ≥100 000 /μl, a bezwzględna liczba neutrofili ≥1500/μl; liczba płytek krwi powinna wynosić ≥75 000 /μl u pacjentów z naciekiem szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony; stężenie hemoglobiny ≥8 g/dl; toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy. W przypadku wystąpienia neutropenii stopnia ≥3. z gorączką, neutropenii stopnia 4. trwającej dłużej niż 7 dni, liczby płytek krwi <10 000 /μl - należy wstrzymać leczenie bortezomibem do 2 tygodni, aż bezwzględna liczba neutrofili wyniesie ≥750 /μl a liczba płytek krwi ≥25000 /μl; jeśli po wstrzymaniu stosowania bortezomibu, toksyczność nie ustąpi j.w. należy odstawić trwale bortezomib; jeśli toksyczność ustąpi np. pacjent ma bezwzględną liczbę neutrofili ≥750 /μl a liczbę płytek krwi ≥25000 /μl, bortezomib można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m² pc. do 1 mg/m² pc. lub z 1 mg/m² pc. do 0,7 mg/m² pc.). Jeżeli liczba płytek krwi w badaniu morfologicznym wynosi <25000 μl lub bezwzględna liczba neutrofili wynosi <750 μl w dniu podania dawki bortezomibu (innym niż dzień 1.) - należy wstrzymać terapię bortezomibem. Jeżeli wystąpi stopień toksyczności niehematologicznej ≥3 uznany za związany bortezomibem - terapię bortezomibem należy wstrzymać do czasu, aż objawy toksyczności osłabną do stopnia 2. lub niższego, następnie bortezomib można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m² pc. do 1 mg/m² pc. lub z 1 mg/m² pc. do 0,7 mg/m² pc.). W przypadku bólów neuropatycznych i (lub) neuropatii obwodowej związanej/związanych z podawaniem bortezomibu należy utrzymać i (lub) zmodyfikować dawkowanie bortezomib według schematu opisanego powyżej - "dostosowanie dawek w przypadku wystąpienia bólu neuropatycznego i (lub) obwodowej neuropatii". Ponadto, gdy bortezomib podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych leków w razie toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednich ChPL. Szczególne grupy pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku. Brak danych sugerujących konieczność dostosowywania dawki leku u pacjentów >65 rż. ze szpiczakiem mnogim lub z chłoniakiem z komórek płaszcza. Brak badań dotyczących stosowania bortezomib u pacjentów w podeszłym wieku z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych - dlatego nie można opracować zaleceń dawkowania dla tej populacji. W badaniu u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, 42,9% pacjentów otrzymujących bortezomib było w wieku 65-74 lat, a 10,4% miało najmniej 75 lat. W drugiej grupie pacjentów oba schematy BzR-CAP oraz R-CHOP były gorzej tolerowane. Zaburzenia czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowywanie dawki. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby leczenie bortezomibem należy rozpocząć od zmniejszonej dawki, tj. 0,7 mg/m² pc. podczas pierwszego cyklu terapii, następnie w zależności od tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m² pc., lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m² pc. Zaburzenia czynności nerek. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (CCr >20 ml/min) nie ma potrzeby dostosowywania dawki. Nie wiadomo, czy farmakokinetyka bortezomibu jest zmieniona u pacjentów niedializowanych (CCr <20 ml/min), z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek; ponieważ dializa może zmniejszać stężenie bortezomibu, lek powinien być podawany po zabiegu dializy. Dzieci i młodzież. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania bortezomibu u dzieci i młodzieży <18 rż. Sposób podania. Wstrzyknięcie dożylne. Rozcieńczony roztwór należy podawać w postaci dożylnego wstrzyknięcia w formie bolusa, trwającego 3-5 s, do żył obwodowych lub przez centralny dostęp żylny, po którym wkłucie powinno zostać przepłukane roztworem NaCl (0,9%). Wstrzyknięcie podskórne. Rozcieńczony roztwór należy podawać w postaci podskórnego wstrzyknięcia w udo (prawe lub lewe) lub brzuch (po prawej lub lewej stronie). Roztwór należy wstrzykiwać podskórnie pod kątem 45-90st.. Należy zmieniać strony podczas kolejnych wstrzyknięć. W razie wystąpienia miejscowej reakcji po wstrzyknięciu podskórnym zaleca się podawać podskórnie roztwór bortezomibu o mniejszym stężeniu lub zmianę na podawanie dożylne. Gdy bortezomib podaje się w skojarzeniu z innymi lekami należy zapoznać się z zaleceniami podawania w odpowiednich ChPL.

Bortezomib Accord - uwagi

Bortezomib może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na ryzyko wystąpienia zmęczenia, zawrotów głowy, omdleń i niedociśnienia związanego z pozycją ciała, niedociśnienia ortostatycznego lub niewyraźnego widzenia należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.