Erbitux

Erbitux - skład

1 ml roztworu do infuzji zawiera 5 mg cetuksymabu (Cetuksymab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym IgG1, uzyskanym z linii komórkowych ssaków (Sp2/0) metodą rekombinacji DNA).

Reklama

Erbitux - działanie

Cetuksymab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym IgG₁, uzyskanym z linii komórkowych ssaków metodą rekombinacji DNA, skierowanym swoiście przeciwko receptorowi nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR). Blokuje wiązanie endogennych ligandów EGFR, hamując czynności receptora. Powoduje to internalizację EGFR i może prowadzić do zmniejszenia ekspresji EGFR. Cetuksymab działa również na efektorowe komórki cytotoksyczne układu immunologicznego, ukierunkowując je na komórki wykazujące ekspresję EGFR (cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał; ang. Antibody Dependent Cell-mediated Cytotoxicity, ADCC). Lek hamuje proliferację i wzbudza apoptozę ludzkich komórek nowotworowych wykazujących ekspresję EGFR oraz hamuje ekspresję czynników angiogennych przez komórki nowotworowe i powoduje zmniejszenie unaczyniania i przerzutowania nowotworu. Farmakokinetyka cetuksymabu po podaniu we wlewie dożylnym w zakresie dawek 5-500 mg/m² pc./tydz. jest zależna od dawki. T_0,5 cetuksymabu w fazie eliminacji jest długi i sięga od 70 do 100 h w dawce docelowej. Stan stacjonarny uzyskuje się po około 3 tygodniach monoterapii. Farmakokinetyka leku nie zależy od rasy, wieku, płci, wydolności nerek lub wątroby.

Reklama

Erbitux - wskazania

Rak jelita grubego z przerzutami, wykazujący ekspresję receptora nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR), z genem RAS typu dzikiego: w skojarzeniu z chemioterapią opartą na irynotekanie; w leczeniu pierwszego rzutu w skojarzeniu z FOLFOX; w monoterapii u pacjentów po niepowodzeniu leczenia chemioterapią opartą na oksaliplatynie i irynotekanie oraz u pacjentów, u których występuje nietolerancja irynotekanu. Rak płaskonabłonkowy w obrębie głowy i szyi: w skojarzeniu z radioterapią w miejscowo zaawansowanej chorobie; w skojarzeniu z chemioterapią opartą na platynie w chorobie nawracającej i (lub) z przerzutami.

Reklama

Erbitux - przeciwwskazania

Ciężkie reakcje nadwrażliwości na cetuksymab w wywiadzie (stopień 3. lub 4. wg skali toksyczności NCI-CTC). Stosowanie leku w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą oksaliplatynę jest przeciwwskazane u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami z mutacją genów RAS lub u pacjentów, u których status genu RAS w mCRC jest nieznany. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego należy wziąć pod uwagę przeciwwskazania dotyczące równocześnie stosowanych chemioterapeutyków lub radioterapii.

Reklama

Erbitux - ostrzeżenia

Jeżeli u pacjenta wystąpi łagodna lub umiarkowana reakcja związana z podaniem wlewu dożylnego, szybkość wlewu może być zmniejszona; zaleca się utrzymanie zmniejszonej szybkości wlewu we wszystkich kolejnych wlewach. Stwierdzano również ciężkie reakcje związane z podaniem wlewu dożylnego, w przypadku ich wystąpienia należy natychmiast zakończyć leczenie cetuksymabem i może być konieczne leczenie doraźne. Niektóre z tych reakcji mogą mieć podłoże anafilaktyczne lub anafilaktoidalne lub stanowić zespół uwalniania cytokin (CRS). Objawy mogą pojawić się w czasie pierwszego wlewu i do kilku godzin po nim lub podczas kolejnych wlewów. Należy ostrzec pacjentów o możliwości wystąpienia późnych reakcji i pouczyć o konieczności skontaktowania się z lekarzem, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe związane z podaniem wlewu dożylnego. Objawy mogą obejmować skurcz oskrzeli, pokrzywkę, zwiększenie lub zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, utratę przytomności lub wstrząs. W rzadkich przypadkach występowała dusznica bolesna, zawał serca lub zatrzymanie serca. Reakcje anafilaktyczne mogą wystąpić już w ciągu kilku minut po rozpoczęciu pierwszego wlewu, np. z powodu preformowanych przeciwciał IgE reagujących krzyżowo z cetuksymabem. Reakcje takie są często powiązane ze skurczem oskrzeli i pokrzywką. Mogą one wystąpić mimo zastosowania premedykacji. Ryzyko reakcji anafilaktycznych jest znacznie większe u pacjentów z uczuleniem na czerwone mięso lub ukąszeniami kleszczy w wywiadzie lub z pozytywnymi wynikami testów na przeciwciała IgE przeciw cetuksymabowi (α-1-3-galaktoza). U tych pacjentów cetuksymab należy podawać tylko po dokładnej ocenie stosunku korzyści i ryzyka, w tym alternatywnych metod leczenia, tylko pod ścisłym nadzorem dobrze przeszkolonego personelu i ze sprzętem do resuscytacji w gotowości. Pierwszą dawkę należy podawać powoli - nie wolno podawać wlewu z szybkością większą niż 5 mg na min - ze ścisłym monitorowaniem wszystkich parametrów życiowych przez co najmniej 2 h. Jeśli podczas pierwszej infuzji wystąpi w ciągu pierwszych 15 min reakcja związana z infuzją, konieczne jest zakończenie infuzji. Przed podaniem kolejnej infuzji należy dokonać dokładnej oceny stosunku korzyści i ryzyka, w tym należy rozważyć, czy u pacjenta nie występują preformowane przeciwciała IgE. Jeśli reakcja związana z infuzją wystąpi później podczas infuzji lub podczas kolejnej infuzji, dalsze postępowanie zależy od jej nasilenia: a) stopień 1: kontynuować powoli infuzję pod ścisłym nadzorem; b) stopień 2: kontynuować powoli infuzję i natychmiast zastosować leczenie objawowe; c) stopień 3 i 4: natychmiast zakończyć infuzję, leczyć intensywnie objawy i stwierdzić przeciwwskazanie do dalszego stosowania cetuksymabu. Zespół uwalniania cytokin (CRS) występuje zazwyczaj w ciągu jednej godziny po zakończeniu wlewu i zwykle jest rzadziej powiązany ze skurczem oskrzeli i pokrzywką. Nasilenie CRS jest z reguły największe podczas pierwszego wlewu. Łagodne lub umiarkowane reakcje związane z podaniem wlewu dożylnego są bardzo częste i obejmują objawy takie jak gorączka, dreszcze, zawroty głowy lub duszność, występujące wkrótce po podaniu cetuksymabu we wlewie, zwłaszcza przy pierwszym wlewie cetuksymabu. Jeżeli u pacjenta wystąpi łagodna lub umiarkowana reakcja związana z podaniem wlewu dożylnego, szybkość wlewu może być zmniejszona. Zaleca się utrzymanie zmniejszonej szybkości wlewu we wszystkich kolejnych wlewach. Zalecana jest szczególna uwaga w przypadku pacjentów o obniżonym stanie sprawności i z współistniejącą chorobą sercowo-płucną. W przypadku rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc należy przerwać podawanie cetuksymabu i zastosować odpowiednie leczenie. Z uwagi na ryzyko wystąpienia reakcji skórnych, należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie doustnych tetracyklin (6-8 tyg.) i miejscowe zastosowanie 1% kremu z hydrokortyzonem ze środkiem nawilżającym. Stosowanie cetuksymabu należy przerwać w przypadku wystąpienia ciężkich reakcji skórnych (≥3. stopnia). Leczenie można wznowić, gdy reakcja skórna zmniejszy się do 2. stopnia. Jeżeli ciężka reakcja skórna wystąpi po raz pierwszy, leczenie można wznowić bez zmiany dawki. W przypadku gdy ciężkie zmiany skórne wystąpią po raz drugi i trzeci, leczenie musi być przerwane. Jeżeli reakcja zmniejszy się do stopnia 2., można wznowić leczenie mniejszą dawką (200 mg/m² po drugim i 150 mg/m² po trzecim wystąpieniu ciężkich reakcji skórnych). Jeżeli ciężka reakcja skórna wystąpi po raz czwarty lub nie zmniejszy się do stopnia 2. w czasie przerwy w leczeniu, konieczne jest całkowite zaprzestanie leczenia cetuksymabem. Pacjentów otrzymujących cetuksymab w skojarzeniu z chemioterapią opartą na platynie (zwłaszcza tych, u których występują zmiany skórne, zapalenie błony śluzowej lub biegunka) należy obserwować pod kątem możliwości wystąpienia zakażeń. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem rogówki, wrzodziejącym zapaleniem rogówki lub ciężką postacią suchego oka w wywiadzie. U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem rogówki podawanie cetuksymabu powinno zostać przerwane lub zaprzestane, a u pacjentów z zapaleniem rogówki należy bardzo uważnie rozważyć korzyści i ryzyko wynikające z kontynuowania leczenia. Z uwagi na ryzyko wystąpienia ciężkich i czasami śmiertelnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (w niektórych badaniach obserwowano związek z wiekiem ≥65 lat lub stanem sprawności), przed rozpoczęciem leczenia cetuksymabem należy uwzględnić choroby sercowo-naczyniowe i stan sprawności pacjentów oraz jednoczesne podawanie związków kardiotoksycznych, takich jak fluoropirymidyny. Cetuksymabu nie należy stosować w leczeniu pacjentów z rakiem jelita grubego, których nowotwory wykazują mutacje genów RAS lub u których status genów RAS jest nieznany. Wyniki badań klinicznych pokazują negatywny stosunek korzyści i ryzyka w przypadku nowotworów z mutacjami genów RAS. U tych pacjentów obserwowano ujemny wpływ na czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) i całkowity czas przeżycia (OS) zwłaszcza w przypadku podawania jako uzupełnienie schematu FOLFOX4. Podobne wyniki zgłaszano również w przypadku podawania cetuksymabu jako uzupełnienia schematu XELOX w skojarzeniu z bewacizumabem (CAIRO2). Jednak w tym badaniu nie wykazano również dodatniego wpływu na PFS oraz OS u pacjentów z nowotworami z genem KRAS typu dzikiego. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania cetuksymabu u pacjentów z co najmniej jednym z zaburzeń: stężenie hemoglobiny <9 g/dl, liczba leukocytów <3000/mm³, bezwzględna liczbą neutrofili <1500/mm³, liczba płytek krwi <100000/mm³. Dotychczas stosowanie leku badano jedynie u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i wątroby: stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 raza niż wartość górnej granicy normy (GGN), aktywność aminotransferaz ≤5 razy niż wartość GGN i stężenia bilirubiny we krwi ≤1,5 raza niż wartość GGN. Nie ma dostatecznych danych dotyczących leczenia cetuksymabem w skojarzeniu z radioterapią u pacjentów z rakiem jelita grubego. Przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie terapii należy oznaczać stężenie elektrolitów we krwi; w razie konieczności zalecane jest uzupełnienie elektrolitów. Nie określono skuteczności cetuksymabu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. W badaniu fazy I nie zidentyfikowano nowych sygnałów związanych z bezpieczeństwem stosowania u dzieci i młodzieży.

Reklama

Erbitux - ciąża

Stosowanie cetuksymabu u kobiet w ciąży lub u kobiet niestosujących odpowiedniej antykoncepcji dopuszcza się jedynie wtedy, gdy korzyści z leczenia dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Dane z badań na zwierzętach nie wykazały dowodów na teratogenność. W zależności od dawki, obserwowano jednak częstsze przypadki poronienia. Nie wiadomo, czy cetuksymab przenika do mleka kobiecego - nie zaleca się karmienia piersią w czasie leczenia preparatem i przez 2 miesiące po podaniu ostatniej dawki. Brak danych dotyczących wpływu cetuksymabu na płodność u ludzi. Wpływ na płodność samców i samic nie był oceniony w formalnych badaniach na zwierzętach.

Reklama

Erbitux - efekty uboczne

Bardzo często: hipomagnezemia, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT, fosfataza zasadowa), reakcje skórne (m.in.: wysypka podobna do trądziku i/lub rzadziej świąd, suchość skóry, złuszczanie się skóry, nadmierne owłosienie lub zaburzenia paznokci; około 15% reakcji skórnych ma charakter ciężki, włączając pojedyncze przypadki martwicy skóry), łagodne lub umiarkowane reakcje związane z podaniem wlewu dożylnego (m.in.: gorączka, dreszcze, zawroty głowy, duszność), zapalenie błon śluzowych, mogące prowadzić do krwawienia z nosa. Często: odwodnienie (w szczególności wtórne po biegunce lub zapaleniu błony śluzowej), hipokalcemia, jadłowstręt, mogący prowadzić do zmniejszenia masy ciała, ból głowy, zapalenie spojówek, biegunka, nudności, wymioty, ciężkie reakcje związane z podaniem wlewu dożylnego (m.in.: skurcz oskrzeli, pokrzywka, zwiększenie lub zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, utrata przytomności lub wstrząs; w rzadkich przypadkach dusznica bolesna, zawał serca lub zatrzymanie serca) w niektórych przypadkach kończące się zgonem, zmęczenie. Niezbyt często: zapalenie powiek, zapalenie rogówki, zakrzepica żył głębokich, zator tętnicy płucnej, śródmiąższowa choroba płuc, która może zakończyć się zgonem. Bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona/martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Częstość nieznana: jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych; nadkażenia zmian skórnych. Zmiany skórne wywoływane przez cetuksymab mogą predysponować pacjentów do nadkażeń (np. S. aureus), które mogą prowadzić do dalszych powikłań, np. zapalenia tkanki łącznej, róży lub - potencjalnie - kończących się zgonem, gronkowcowego zespołu oparzonej skóry, martwiczego zapalenia powięzi lub posocznicy. W przypadku stosowania cetuksymabu w skojarzeniu z chemioterapeutykami, należy również zapoznać się z informacją dotyczącą danego leku. W skojarzeniu z chemioterapią opartą na platynie częstość występowania ciężkiej leukopenii lub ciężkiej neutropenii może być większa, co prowadzi do zwiększonego ryzyka powikłań wywołanych zakażeniami (tj.: neutropenia z gorączką, zapalenie płuc i posocznica), w porównaniu do monoterapii związkami platyny. Po zastosowaniu leku w skojarzeniu z fluoropirymidynami częstość występowania niedokrwienia mięśnia sercowego, w tym zawału mięśnia sercowego i zastoinowej niewydolności serca, jak również częstość występowania zespołu ręka-stopa (erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej) były większe niż w przypadku zastosowania fluoropirymidyn. Dodatkowe działania niepożądane podczas leczenia skojarzonego z miejscową radioterapią okolicy głowy i szyi były typowe dla radioterapii (takie jak zapalenie błon śluzowych, popromienne zapalenie skóry, utrudnione połykanie lub leukopenia, głównie w postaci niedoboru limfocytów). W randomizowanym kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem 424 pacjentów częstości występowania ciężkiego ostrego popromiennego zapalenia skóry i błon śluzowych oraz opóźnionych zdarzeń związanych z radioterapią były nieco większe u pacjentów leczonych radioterapią w skojarzeniu z cetuksymabem niż podczas stosowania samej radioterapii.

Erbitux - interakcje

Nie wykazano interakcji farmakokinetycznych między cetuksymabem i irynotekanem podawanym w dawce 350 mg/m² pc. Stosowanie cetuksymabu w skojarzeniu z chemioterapią opartą na platynie może prowadzić do zwiększenia częstości występowania ciężkiej leukopenii lub ciężkiej neutropenii. Stosowanie z fluoropirymidynami zwiększa ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności jak również zespołu ręka-stopa. W skojarzeniu z kapecytabiną i oksaliplatyną częstość występowania ciężkiej biegunki może ulec zwiększeniu. Nie przeprowadzono innych badań interakcji cetuksymabu u ludzi.

Erbitux - dawkowanie

Lek musi być podawany pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. W czasie wlewu i przynajmniej przez 1h po jego zakończeniu konieczne jest ścisłe monitorowanie stanu pacjenta. Musi być zapewniona dostępność sprzętu resuscytacyjnego. Przed pierwszym wlewem dożylnym pacjenci muszą otrzymać premedykację lekami przeciwhistaminowymi i kortykosteroidem minimum 1 h przed podaniem cetuksymabu; takie postępowanie zaleca się również przed kolejnymi wlewami. We wszystkich wskazaniach lek podawany jest raz w tygodniu. Pierwsza dawka wynosi 400 mg/m² pc. Wszystkie kolejne cotygodniowe dawki wynoszą 250 mg/m² pc. Rak jelita grubego: jako monoterapia lub w skojarzeniu z chemioterapią - równocześnie stosowane chemioterapeutyki należy podawać nie wcześniej niż po upływie 1h od zakończenia wlewu cetuksymabu. Przed rozpoczęciem leczenia wymagane jest potwierdzenie statusu genów RAS (KRAS i NRAS) typu dzikiego. Status mutacji powinien zostać określony przez doświadczone laboratorium za pomocą zwalidowanych metod testowych oznaczania mutacji w genach KRAS i NRAS (eksony 2, 3 i 4). Zaleca się kontynuowanie leczenia cetuksymabem do czasu progresji choroby podstawowej. Rak płaskonabłonkowy w obrębie głowy i szyi: w chorobie miejscowo zaawansowanej w skojarzeniu z radioterapią - zaleca się rozpoczęcie leczenia cetuksymabem 1 tydz. przed rozpoczęciem radioterapii i kontynuowanie leczenia cetuksymabem do zakończenia okresu radioterapii; w chorobie nawracającej lub z przerzutami w skojarzeniu z chemioterapią opartą na platynie, a następnie jako leczenie podtrzymujące aż do progresji choroby - chemioterapię należy podać nie wcześniej niż po upływie 1h od zakończenia wlewu cetuksymabu. Szczególne grupy pacjentów. U osób w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowanie dawkowania, jednakże dane dotyczące stosowania u pacjentów w wieku ≥75 lat są ograniczone. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania cetuksymabu u pacjentów z wcześniej istniejącymi zaburzeniami hematologicznymi. Stosowanie cetuksymabu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w zarejestrowanych wskazaniach. Sposób podania. Preparat należy podawać we wlewie dożylnym przez zestaw dostępu dożylnego za pomocą pompy infuzyjnej, wlewu kroplowego lub pompy strzykawkowej. Dawkę początkową należy podawać powoli - nie wolno podawać wlewu z szybkością większą niż 5 mg na minutę. Zalecany czas wlewu wynosi 120 min. Zalecany czas wlewu kolejnych cotygodniowych dawek wynosi 60 min i nie wolno podawać wlewu z szybkością większą niż 10 mg na min.

Erbitux - uwagi

Jeżeli u pacjentów wystąpią związane z leczeniem objawy upośledzające zdolność koncentracji i reakcji, zaleca się, aby do czasu ich ustąpienia nie prowadzili pojazdów mechanicznych i nie obsługiwali urządzeń mechanicznych w ruchu.