Gonal-f - skład
1 fiolka zawiera 75 j.m. (co odpowiada 5,5 µg) folitropiny alfa (r-hFSH). 1 wielodawkowy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 300 j.m. (co odpowiada 22 µg) folitropiny alfa (r-hFSH) w 0,5 ml roztworu lub 450 j.m. (co odpowiada 33 µg) folitropiny alfa (r-hFSH) w 0,75 ml roztworu lub 900 j.m. (co odpowiada 66 µg) folitropiny alfa (r-hFSH) w 1,5 ml roztworu.
Reklama
Gonal-f - działanie
Rekombinowany ludzki hormon folikulotropowy (folitropina alfa, r-hFSH) otrzymywany metodą inżynierii genetycznej. Najważniejszym działaniem wynikającym z pozajelitowego podania FSH u kobiet jest rozwój dojrzałych pęcherzyków Graafa. U kobiet z brakiem owulacji celem leczenia folitropiną alfa jest rozwój pojedynczego dojrzałego pęcherzyka Graafa, z którego po podaniu hCG uwolni się komórka jajowa. Bezwzględna biodostępność leku po podaniu podskórnym wynosi ok. 70%. Po wielokrotnych podaniach folitropina alfa ulega 3-krotnej kumulacji osiągając stężenie w stanie stacjonarnym w ciągu 3-4 dni.
Reklama
Gonal-f - wskazania
Dorosłe kobiety. Brak jajeczkowania (w tym zespół policystycznych jajników) u kobiet, u których nie uzyskano odpowiedzi po zastosowaniu cytrynianu klomifenu. Stymulacja rozwoju wielu pęcherzyków jajnikowych u kobiet poddanych stymulacji owulacji w ramach technik wspomaganego rozrodu (ART), takich jak zapłodnienie pozaustrojowe (IVF), dojajowodowe podanie gamet oraz dojajowodowe podanie zygoty. Lek w skojarzeniu z hormonem luteinizującym (LH) jest zalecany w stymulacji wzrostu pęcherzyków jajnikowych u kobiet ze znacznym niedoborem LH i FSH. W badaniach klinicznych te pacjentki wykazywały stężenie endogennego LH w surowicy <1,2 j.m./l. Dorośli mężczyźni. Lek jest wskazany do stosowania jednocześnie z ludzką gonadotropiną łożyskową (hCG) do stymulacji spermatogenezy u mężczyzn z wrodzonym lub nabytym hipogonadyzmem hipogonadotropowym.
Reklama
Gonal-f - przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Guzy podwzgórza lub przysadki mózgowej. Powiększenie jajników lub torbiel jajnika o innej przyczynie niż zespół policystycznych jajników. Krwotoki z dróg rodnych o nieznanej przyczynie. Rak jajników, macicy lub piersi. Leku nie wolno stosować w przypadkach, gdy nie można osiągnąć skutecznej odpowiedzi, takich jak: pierwotna niewydolność jajników, wady rozwojowe narządów płciowych uniemożliwiające rozwój ciąży, włókniako-mięśniaki macicy uniemożliwiające rozwój ciąży, pierwotna niewydolność jąder.
Reklama
Gonal-f - ostrzeżenia
Lek powinien być stosowany przez lekarzy, którzy mają wystarczającą wiedzę i doświadczenie w leczeniu niepłodności. U kobiet, w celu bezpiecznego i skutecznego stosowania leku wymagane jest regularne monitorowanie reakcji jajników z użyciem USG albo, co jest bardziej zalecane, z użyciem USG w połączeniu z pomiarem stężenia estradiolu w surowicy krwi. Stopień odpowiedzi na przyjmowanie FSH może różnić się u poszczególnych pacjentów. U niektórych reakcja może być bardzo słaba, a u innych nadmierna. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę potrzebną do osiągnięcia celu leczenia zarówno u mężczyzn jak i u kobiet. Pacjenci chorzy na porfirię, lub u których stwierdzono porfirię w wywiadzie rodzinnym powinni być pod ścisłą obserwacją lekarza podczas leczenia preparatem. Pogorszenie choroby lub wystąpienie pierwszych jej objawów może być wskazaniem do przerwania leczenia. Leczenie u kobiet. Przed rozpoczęciem leczenia powinno się określić dokładnie przyczynę niepłodności pary i wykluczyć ewentualne przeciwwskazania do zajścia w ciążę. Szczególnie należy przeprowadzić badanie w kierunku niedoczynności tarczycy, niedoboru hormonów kory nadnerczy, hiperprolaktynemii i zastosować odpowiednie leczenie. U pacjentek poddanych stymulacji wzrostu pęcherzyków jajnikowych, zarówno w leczeniu braku owulacji, jak i dla potrzeb technik wspomaganego rozrodu ART może wystąpić powiększenie jajników lub zespół nadmiernej stymulacji jajników. Przestrzeganie zaleceń dotyczących dawki leku, schematu podawania i uważne monitorowanie leczenia zmniejsza częstość występowania tego typu powikłań. W celu dokładnej interpretacji wskaźników rozwoju i dojrzewania pęcherzyka lekarz powinien posiadać doświadczenie w interpretacji odpowiednich testów. W badaniach klinicznych wykazano zwiększenie wrażliwości jajników na lek, jeżeli jest on podawany z lutropiną alfa. Jeśli zwiększenie dawki FSH jest konieczne, dawkę należy zwiększać o najlepiej 37,5 j.m. do 75 j.m. najlepiej co 7 do 14 dni. Nie wykonywano bezpośrednich badań porównawczych leku GONAL-f/LH i ludzkiej gonadotropiny menopauzalnej (hMG). Porównanie z danymi historycznymi wskazuje, że wskaźnik owulacji uzyskany z GONAL-f/LH jest podobny jak po stosowaniu hMG. Spodziewanym skutkiem kontrolowanej stymulacji jajników jest pewnego stopnia powiększenie jajników. Występuje ono częściej u kobiet z zespołem policystycznych jajników, zwykle bez konieczności zastosowania leczenia. W odróżnieniu od niepowikłanego powiększenia jajników zespół nadmiernej stymulacji jajników (OHSS) to stan, który charakteryzuje się zwiększającym się stopniem nasilenia. Łączy on w sobie wyraźne powiększenie jajników, duże stężenie hormonów płciowych w surowicy oraz zwiększoną przepuszczalność naczyń, która może prowadzić do gromadzenia się płynu w jamie otrzewnowej, opłucnowej i rzadko w jamie osierdziowej. W ciężkich przypadkach OHSS można zaobserwować następujące objawy: ból brzucha, wzdęcia, znaczne powiększenie jajników, zwiększenie masy ciała, duszność, skąpomocz i dolegliwości żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty i biegunka. Badania kliniczne mogą wykazać hipowolemię, zagęszczenie krwi, zaburzenie równowagi elektrolitowej, wodobrzusze, krwiak otrzewnej, przesięk opłucnowy, płyn w opłucnej lub ostrą niewydolność płuc. W bardzo rzadkich przypadkach przebieg ciężkiego OHSS może być powikłany skrętem jajnika lub zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, takimi jak zatorowość płucna, udar niedokrwienny lub zawał mięśnia sercowego. Do niezależnych czynników ryzyka rozwoju OHSS należą zespół policystycznych jajników, duże bezwzględne lub szybko rosnące stężenie estradiolu w surowicy krwi (np. >900 pg/ml lub >3 300 pmol/l w przypadku braku owulacji; >3 000 pg/ml lub >11 000 pmol/l w przypadku ART) i duża ilość rozwijających się pęcherzyków jajnika (np. >3 pęcherzyki o średnicy ≥14 mm w przypadku braku owulacji; ≥20 pęcherzyków o średnicy ≥12 mm w przypadku ART). Przestrzeganie zaleceń dotyczących dawki i schematu podawania może zmniejszyć ryzyko nadmiernej stymulacji jajników. W celu wczesnego rozpoznania czynników ryzyka zalecany jest monitoring cyklów stymulacyjnych za pomocą kontroli ultrasonograficznej oraz oznaczania stężenia estradiolu. Istnieją powody do przypuszczenia, że hCG odgrywa istotną rolę w wywoływaniu OHSS i że w przypadku zajścia w ciążę zespół ten może mieć cięższą postać i dłużej się utrzymywać. Dlatego, w przypadku pojawienia się objawów nadmiernej stymulacji jajników, jak np. stężenie estradiolu w surowicy krwi wynoszące >5 500 pg/ml lub >20 200 pmol/l i (lub) łącznie ≥40 pęcherzyków, zaleca się zaniechać stosowania hCG i poradzić pacjentce aby nie odbywała stosunku płciowego lub zastosowała metody mechaniczne zabezpieczające przed zapłodnieniem przez co najmniej 4 dni. OHSS może nasilić się gwałtownie (w ciągu 24 h) lub w ciągu kilku dni i stać się ciężkim stanem klinicznym. Najczęściej występuje po przerwaniu leczenia hormonalnego i osiąga maksimum po ok. 7-10 dni po leczeniu. Z tego powodu pacjentki powinny przebywać pod obserwacją przez co najmniej 2 tyg. po podaniu hCG. W przypadku ART aspiracja pęcherzyków przed owulacją może zmniejszyć ryzyko wystąpienia zespołu nadmiernej stymulacji. Łagodny lub umiarkowany OHSS zazwyczaj ustępuje samoistnie. Jeżeli wystąpi ciężki zespół nadmiernej stymulacji, zaleca się przerwać leczenie gonadotropinami, o ile jest wciąż kontynuowane oraz hospitalizować pacjentkę i włączyć odpowiednie leczenie. U pacjentek poddanych indukcji owulacji, częstość występowania ciąży mnogiej jest większa w porównaniu z naturalnym zapłodnieniem. W większości przypadków są to ciąże bliźniacze. Aby zmniejszyć ryzyko występowania ciąży mnogiej zaleca się dokładne monitorowanie odpowiedzi jajników. W przypadku ART ryzyko wystąpienia ciąży mnogiej jest związane głównie z liczbą przeniesionych zarodków, ich jakości i wieku pacjentki. Przed rozpoczęciem terapii pacjentki powinny być poinformowane o potencjalnym ryzyku wystąpienia ciąży mnogiej. Utrata ciąży w wyniku poronienia lub niedonoszenia występuje częściej u pacjentek poddanych stymulacji wzrostu pęcherzyka do indukcji owulacji lub ART niż wskutek poczęcia naturalnego. U kobiet z chorobami jajowodów w wywiadzie ryzyko wystąpienia ciąży pozamacicznej jest większe niezależnie od tego, czy ciąża jest wynikiem naturalnego zapłodnienia czy leczenia niepłodności. Obserwowano większą częstość występowania ciąży pozamacicznej po ART w porównaniu z populacją ogólną. Odnotowano przypadki wystąpienia nowotworów jajników i innych narządów układu rozrodczego, zarówno łagodnych jak i złośliwych, u kobiet poddanych złożonym schematom leczenia w celu leczenia niepłodności. Nie udowodniono, czy leczenie gonadotropinami zwiększa ryzyko wystąpienia nowotworów u kobiet niepłodnych. Częstość występowania wrodzonych wad rozwojowych po terapii ART może być nieco większa niż w przypadku zapłodnienia naturalnego. Sądzi się, że jest to spowodowane różnicami osobniczymi rodziców (np. wiekiem matki, charakterystyką nasienia) i ciążami mnogimi. U kobiet z niedawno przebytą lub obecnie występującą chorobą zakrzepowo-zatorową lub u kobiet z rozpoznanymi czynnikami ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, takimi jak dane z wywiadu osobistego i rodzinnego, leczenie gonadotropinami może zwiększyć ryzyko nasilenia lub wystąpienia takich zdarzeń. U takich kobiet korzyści z leczenia gonadotropinami powinny być porównane ze stopniem ryzyka. Należy jednak wspomnieć, że sama ciąża, jak i OHSS niosą za sobą zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Leczenie u mężczyzn. Zwiększone stężenie endogennego FSH wskazuje na pierwotną niewydolność jąder. U takich pacjentów terapia folitropiną alfa/hCG nie jest skuteczna. Leku nie należy stosować, jeśli nie można uzyskać skutecznej odpowiedzi. W celu oceny odpowiedzi na leczenie zaleca się między innymi przeprowadzenie badania nasienia od 4 do 6 mies. po rozpoczęciu terapii. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za "wolny od sodu".
Reklama
Gonal-f - ciąża
Brak wskazań do stosowania leku w czasie ciąży. Dane otrzymane z ograniczonej liczby (mniej niż 300 kobiet w ciąży) zastosowań leku w okresie ciąży nie wskazują, że folitropina alfa wywołuje wady rozwojowe lub działa szkodliwie na płód/noworodka. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano działania teratogennego. W przypadku ekspozycji w trakcie ciąży dane kliniczne nie są wystarczające do wykluczenia wpływu teratogennego leku. Lek nie jest wskazany do stosowania w okresie karmienia piersią.
Reklama
Gonal-f - efekty uboczne
Leczenie u kobiet. Bardzo często: ból głowy, torbiele jajników, reakcje w miejscu wstrzyknięcia (ból, rumień, krwiak, obrzęk, podrażnienie). Często: ból brzucha, wzdęcia, dolegliwości brzucha, nudności, wymioty, biegunka, łagodny lub umiarkowany OHSS. Niezbyt często: ciężki OHSS. Rzadko: powikłanie ciężkiego OHSS. Bardzo rzadko: łagodne do ciężkich reakcje nadwrażliwości (w tym reakcje anafilaktyczne, wstrząs), powikłania zakrzepowo-zatorowe (zwykle w powiązaniu z OHSS, jak i niezwiązane z OHSS), zaostrzenie lub nasilenie astmy. Leczenie u mężczyzn. Bardzo często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (ból, rumień, krwiak, obrzęk, podrażnienie). Często: trądzik, ginekomastia, żylaki powrózka nasiennego, zwiększenie masy ciała. Bardzo rzadko: łagodne do ciężkich reakcje nadwrażliwości (w tym reakcje anafilaktyczne, wstrząs), zaostrzenie lub nasilenie astmy.
Gonal-f - interakcje
Jednoczesne stosowanie preparatu z innymi lekami stosowanymi w wywołaniu owulacji (np. hCG, cytrynian klomifenu) może prowadzić do nasilenia odpowiedzi jajników, podczas gdy stosowanie agonistów lub antagonistów GnRH w celu wywołania braku wrażliwości przysadki mózgowej może zwiększać dawki folitropiny alfa potrzebne do uzyskania właściwej odpowiedzi jajników. Nie odnotowano znaczących klinicznie interakcji z innymi lekami podczas leczenia preparatem.
Gonal-f - dawkowanie
Podskórnie. Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu zaburzeń płodności. Zalecenia dotyczące dawkowania preparatu są takie same jak w przypadku FSH uzyskiwanego z moczu. Kliniczna ocena leku wskazuje, że dawki dobowe, schematy podawania i procedury monitorowania leczenia nie powinny być różne od tych stosowanych obecnie w przypadku leków zawierających FSH uzyskiwany z moczu. Zaleca się przestrzeganie przedstawionych poniżej rekomendowanych dawek początkowych. W porównawczych badaniach klinicznych wykazano, że zwykle pacjenci wymagają mniejszej dawki całkowitej i krótszego okresu leczenia lekiem GONAL-f w porównaniu z preparatami zawierającymi FSH uzyskiwany z moczu. Dlatego, uznaje się za właściwe aby podać mniejszą dawkę całkowitą leku GONAL-f niż zazwyczaj stosowaną dawkę FSH uzyskiwanego z moczu, nie tylko w celu optymalizacji wzrostu pęcherzyków jajnikowych, ale również w celu zmniejszenia ryzyka niepożądanej, nadmiernej stymulacji jajników. Wykazano pełną równoważność biologiczną tych samych dawek uzyskanych przy zastosowaniu postaci jedno- i wielodawkowych preparatu. Kobiety z brakiem owulacji (w tym z zespołem policystycznych jajników). Lek może być stosowany w cyklu codziennych wstrzyknięć. U kobiet miesiączkujących leczenie powinno być rozpoczęte w ciągu pierwszych 7 dni cyklu menstruacyjnego. Według najczęściej stosowanego schematu podawanie leku rozpoczyna się od dawki 75 j.m. do 150 j.m. FSH na dobę. Następnie, jeśli to konieczne w celu uzyskania właściwej ale nie nadmiernej odpowiedzi, dawkę zwiększa się o najlepiej 37,5 j.m. lub 75 j.m. co 7 lub najlepiej co 14 dni. Leczenie powinno być modyfikowane w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjentki, ocenianej na podstawie pomiaru wielkości pęcherzyka za pomocą badania USG i (lub) wydzielania estrogenów. Maksymalna dawka dobowa zwykle nie przekracza 225 j.m. FSH. Jeżeli nie uzyskano odpowiedniej odpowiedzi po 4 tyg. leczenia, ten cykl leczenia należy przerwać i pacjentka musi być poddana dalszej ocenie, po której może wznowić leczenie rozpoczynając od większych dawek niż w poprzednim cyklu. Po uzyskaniu optymalnej odpowiedzi, w ciągu 24-48 h po ostatnim wstrzyknięciu leku należy podać w pojedynczym wstrzyknięciu 250 µg rekombinowanej ludzkiej gonadotropiny łożyskowej alfa (r-hCG) lub 5 000 j.m. do 10 000 j.m. hCG. Zaleca się, aby pacjentka odbyła stosunek w dniu podania oraz w następnym dniu po podaniu hCG. Alternatywnie może zostać przeprowadzone zapłodnienie wewnątrzmaciczne (IUI). W przypadku uzyskania nadmiernej odpowiedzi, leczenie należy przerwać i zaniechać podania hCG. Leczenie należy ponownie rozpocząć w kolejnym cyklu menstruacyjnym od dawki mniejszej niż zastosowana w poprzednim cyklu. Kobiety poddane stymulacji jajników w celu uzyskania rozwoju wielu pęcherzyków jajnikowych przed zastosowaniem zapłodnienia pozaustrojowego lub innych technik wspomaganego rozrodu. Najczęściej stosowany schemat dawkowania w celu uzyskania wzrostu licznych pęcherzyków obejmuje podanie 150 j.m. do 225 j.m. leku na dobę, rozpoczynając od 2. lub 3. dnia cyklu menstruacyjnego. Leczenie jest kontynuowane do momentu uzyskania odpowiedniej dojrzałości pęcherzyków jajnikowych (ocenianej na podstawie stężenia estrogenów w surowicy krwi i (lub) badania USG). W zależności od odpowiedzi klinicznej dawkę można zmieniać, zazwyczaj nie przekraczając dawki 450 j.m. na dobę. Zwykle odpowiedni stopień dojrzałości pęcherzyków jest osiągany w 10. dniu leczenia (między 5 a 20 dniem). W celu uzyskania ostatecznej dojrzałości pęcherzyków, w ciągu 24-48 h po ostatnim wstrzyknięciu leku podaje się w pojedynczym wstrzyknięciu 250 µg r-hCG lub 5 000 j.m. do 10 000 j.m. hCG. Zjawisko "down-regulation" podczas stosowania agonistów lub antagonistów gonadoliberyny (GnRH) jest powszechnie wykorzystywane w celu zahamowania nagłego zwiększenia stężenia endogennego LH oraz w celu kontroli tonicznego uwalniania LH. Według najczęściej stosowanego protokołu podawanie leku rozpoczyna się ok. 2 tyg. po rozpoczęciu leczenia agonistą. Podawanie obu leków kontynuowane jest do momentu uzyskania odpowiedniej dojrzałości pęcherzyków. Przykładowo po 2 tyg. leczenia agonistą lek GONAL-f w dawce 150 j.m. do 225 j.m. jest podawany przez pierwsze 7 dni. Następnie dawka leku jest dostosowywana, w zależności od reakcji jajników na leczenie. Ogólne doświadczenie dotyczące IVF wskazuje, że współczynnik powodzenia zwykle pozostaje stały w czasie pierwszych 4 prób, a później stopniowo zmniejsza się. Kobiety z brakiem owulacji wywołanym znacznym niedoborem LH i FSH. U kobiet z niedoborem LH i FSH (hipogonadyzm hipogonadotropowy) celem leczenia preparatem w skojarzeniu z lutropiną alfa jest uzyskanie rozwoju pojedynczego dojrzałego pęcherzyka Graafa, z którego po podaniu ludzkiej gonadotropiny łożyskowej (hCG) zostanie uwolniona komórka jajowa. Lek powinien być podawany w cyklu codziennych wstrzyknięć jednocześnie z lutropiną alfa. Ze względu na to, że pacjentki te nie miesiączkują i mają małe stężenie endogennego estrogenu, leczenie może być rozpoczęte w dowolnym dniu. Zaleca się rozpoczęcie leczenia od dawki 75 j.m. lutropiny alfa i 75 j.m. do 150 j.m. FSH na dobę. Leczenie powinno być modyfikowane w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjentki, ocenianej na podstawie pomiaru wielkości pęcherzyka jajnikowego za pomocą badania USG i wydzielania estrogenów. Jeśli zwiększenie dawki FSH jest konieczne dawkę należy zwiększyć o najlepiej 37,5 j.m. lub 75 j.m. najlepiej co 7 lub 14 dni. Można wydłużyć czas stymulacji w każdym cyklu do 5 tyg. Po uzyskaniu optymalnej odpowiedzi, w ciągu 24-48 h po ostatnim wstrzyknięciu leku GONAL-f i lutropiny alfa należy zastosować pojedyncze wstrzyknięcie 250 µg r-hCG lub 5 000 j.m. do 10 000 j.m. hCG. Zaleca się, aby pacjentka odbyła stosunek w dniu podania oraz w następnym dniu po podaniu hCG. Alternatywnie może zostać przeprowadzone IUI. Należy rozważyć podtrzymanie fazy lutealnej, ponieważ brak substancji działających luteotropowo (LH/hCG) może prowadzić do przedwczesnej niewydolności ciałka żółtego. W przypadku uzyskania nadmiernej odpowiedzi, leczenie należy przerwać i zaniechać podania hCG. Leczenie należy ponownie rozpocząć w kolejnym cyklu menstruacyjnym od dawki mniejszej niż zastosowana w poprzednim cyklu. Mężczyźni z hipogonadyzmem hipogonadotropowym. Lek należy podawać w dawce 150 j.m. 3 razy w tyg., jednocześnie z ludzką gonadotropiną łożyskową (hCG), przez minimum 4 mies. Jeśli po tym okresie u pacjenta nie uzyskano odpowiedzi, leczenie skojarzone można kontynuować; aktualne doświadczenia kliniczne wskazują, że do stymulacji spermatogenezy może być konieczne leczenie przez co najmniej 18 mies. Szczególne grupy pacjentów. Stosowanie leku u pacjentów w podeszłym wieku nie jest właściwe. Nie określono bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani farmakokinetyki leku u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby. Stosowanie leku u dzieci i młodzieży nie jest właściwe. Sposób podania. Lek przeznaczony jest do podania podskórnego. Wstrzyknięcie należy wykonywać codziennie o tej samej porze. Pierwsze wstrzyknięcie należy wykonać pod ścisłą kontrolą medyczną. Samodzielne podawanie leku przez pacjenta może być realizowane wyłącznie w przypadku pacjentów z silną motywacją, odpowiednio przeszkolonych i z możliwością konsultacji ze specjalistą. Miejsce wstrzyknięcia należy zmieniać codziennie. Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony z wkładem wielodawkowym jest przeznaczony do kilku wstrzyknięć, należy podać pacjentom szczegółowe instrukcje aby zapobiec niewłaściwemu zastosowaniu postaci wielodawkowej. Pacjentom należy przekazać prawidłową liczbę wstrzykiwaczy na cykl leczenia i należy przeszkolić ich w zakresie stosowania właściwych technik wstrzykiwań.
Gonal-f - uwagi
W celu poprawienia identyfikowalności leków biologicznych należy czytelnie zapisać nazwę i nr serii podawanego leku. Lek nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
