Imatinib Aurovitas - skład
1 tabl. powl. zawiera 100 mg lub 400 mg imatynibu w postaci mezylanu.
Reklama
Imatinib Aurovitas - działanie
Lek przeciwnowotworowy - inhibitor kinazy białkowo-tyrozynowej. Imatynib silnie hamuje aktywność kinazy tyrozynowej (KT) Bcr-Abl oraz wielu receptorów kinaz tyrozynowych: Kit, receptora czynnika wzrostu komórek macierzystych (SCF) kodowanego przez protoonkogen c-Kit, receptory domeny dyskoidynowej (DDR1 i DDR2), receptory czynnika stymulującego kolonie (CSF-1R) oraz receptory alfa i beta płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR-alfa i PDGFR-beta). Może również hamować procesy komórkowe, w aktywacji których pośredniczą wymienione receptory kinaz. Wybiórczo hamuje proliferację i wywołuje apoptozę w komórkach linii Bcr-Abl dodatnich, jak i w komórkach białaczkowych świeżo pobranych od pacjentów z CML (przewlekłą białaczką szpikową) z dodatnim chromosomem Philadelphia (Ph+) i od pacjentów z ALL (ostrą białaczką limfoblastyczną) z dodatnim chromosomem Philadelphia. Imatynib jest również inhibitorem receptorów kinaz tyrozynowych płytkopochodnego czynnika aktywacji (PDGF), PDGF-R i czynnika komórek pnia (SCF), c-Kit i hamuje procesy komórkowe aktywowane przez PDGF i SCF. Istotna aktywacja receptora PDGF lub kinaz białkowo-tyrozynowych Abl w wyniku połączenia się różnych odpowiadających sobie białek lub istotne wytwarzanie PDGF są wpisane w patogenezę MDS/MPD (zespołów mielodysplastycznych/mieloproliferacyjnych), HES/CEL (zespołu hipereozynofilowego/przewlekłej białaczki eozynofilowej) i DFSP (guzowatych włókniakomięsaków skóry). Imatynib hamuje przekazywanie sygnałów i proliferację komórek zależną od zaburzonej regulacji aktywności PDGFR i kinazy Abl. Średnia bezwzględna biodostępność imatynibu wynosi 98%. Po podaniu doustnym stwierdzono dużą zmienność międzyosobniczą wartości AUC leku we krwi. Lek w 95% wiąże się z białkami osocza, przede wszystkim z albuminą i kwaśną alfa-glikoproteiną oraz w niewielkim stopniu z lipoproteiną. Głównym metabolitem imatynibu jest pochodna N-demetylowa piperazyny, która in vitro charakteryzuje się podobną siłą działania jak związek macierzysty. AUC metabolitu we krwi wynosi tylko 16% wartości AUC imatynibu. CYP3A4 jest głównym enzymem cytochromu P-450 biorącym udział w biotransformacji imatynibu. Lek jest wydalany głównie w postaci metabolitów z kałem, w nieznacznym stopniu z moczem. 25% dawki imatynibu jest wydalane w postaci niezmienionej (z czego 20% z kałem, 5% z moczem). T0,5 wynosi około 18 h.
Reklama
Imatinib Aurovitas - wskazania
Leczenie: dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (CML) z chromosomem Philadelphia (bcr-abl Ph+), którzy nie kwalifikują się do zabiegu transplantacji szpiku, jako leczenia pierwszego rzutu; dzieci i młodzieży z CML Ph+ w fazie przewlekłej, gdy leczenie interferonem alfa jest nieskuteczne lub w fazie akceleracji choroby; dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z CML Ph+ w przełomie blastycznym; dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) w skojarzeniu z chemioterapią; dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL w monoterapii; dorosłych pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi (MDS/MPD) związanymi z rearanżacją genu receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR); dorosłych pacjentów z zaawansowanym zespołem hipereozynofilowym (HES) i (lub) przewlekłą białaczką eozynofilową (CEL) z rearanżacją FIP1L1-PDGFRα. Nie oceniano wpływu leku na wynik transplantacji szpiku. Leczenie dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi guzowatymi włókniakomięsakami skóry (DFSP) oraz dorosłych pacjentów z nawracającymi i (lub) z przerzutami DFSP, którzy nie kwalifikują się do zabiegu chirurgicznego. U dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży, skuteczność imatynibu została oceniona na podstawie współczynnika ogólnej odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej oraz okresu przeżycia wolnego od progresji choroby w CML, współczynnika odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej w Ph+ ALL, MDS/MPD, współczynnika odpowiedzi hematologicznej w HES/CEL oraz na podstawie obiektywnego współczynnika odpowiedzi u dorosłych z nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami DFSP. Doświadczenie ze stosowaniem imatynibu u pacjentów z MDS/MPD związanymi z rearanżacją genu PDGFR jest bardzo ograniczone. Brak kontrolowanych badań klinicznych wykazujących korzyść kliniczną lub zwiększone przeżycie w tych wskazaniach.
Reklama
Imatinib Aurovitas - przeciwwskazania
Nadwrażliwość na składniki preparatu.
Reklama
Imatinib Aurovitas - ostrzeżenia
U pacjentów będących nosicielami HBV wystąpiły przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) po otrzymaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL (TKI). Część przypadków reaktywacji HBV spowodowała ostrą niewydolność wątroby lub piorunujące zapalenie wątroby, wymagające przeszczepienia wątroby lub prowadzące do zgonu pacjenta. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia TKI BCR-ABL należy przeprowadzić diagnostykę pacjentów w kierunku zakażenia wirusem HBV; należy skonsultować się z lekarzem specjalizującym się w leczeniu chorób wątroby i HBV przed rozpoczęciem leczenia w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badań serologicznych w kierunku HBV (w tym u pacjentów z czynną postacią choroby) oraz w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badań na obecność zakażenia wirusem HBV występującym w trakcie leczenia; należy ściśle monitorować pacjentów będących nosicielami HBV i wymagających leczenia TKI BCR-ABL, pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów czynnego zakażenia HBV przez cały czas trwania terapii i przez kilka miesięcy po jej zakończeniu. W czasie leczenia imatynibem, donoszono o klinicznych przypadkach niedoczynności tarczycy, występujących u pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, którym zastępczo podawano lewotyroksynę; u takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenie hormonu tyreotropowego (TSH). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) należy szczegółowo monitorować obraz krwi obwodowej oraz aktywność enzymów wątrobowych. Należy zauważyć, że pacjenci z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST) mogą mieć przerzuty do wątroby, które mogą prowadzić do zaburzenia jej czynności. Podczas stosowania imatynibu obserwowano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby oraz martwicę wątroby. W przypadku leczenia skojarzonego imatynibem i chemioterapią w dużych dawkach odnotowano zwiększenie częstości występowania ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby. Należy dokładnie monitorować czynność wątroby w przypadku jednoczesnego stosowania imatynibu i schematów chemioterapii, o których wiadomo, że mogą powodować zaburzenia czynności wątroby. U około 2,5% pacjentów z nowo rozpoznaną CML, przyjmujących imatynib występowało znacznego stopnia zatrzymanie płynów (wysięk opłucnowy, obrzęki, obrzęk płuc, wodobrzusze, powierzchowny obrzęk); wysoce wskazane jest regularne kontrolowanie masy ciała pacjentów. W badaniach klinicznych stwierdzono zwiększenie liczby takich przypadków u pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z chorobą serca w wywiadzie; należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniem czynności serca. Należy uważnie monitorować pacjentów z chorobami serca, czynnikami ryzyka niewydolności serca lub niewydolnością serca w wywiadzie, a wszyscy pacjenci z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odpowiadającymi niewydolności serca lub nerek wymagają oceny lekarskiej i leczenia. U pacjentów z zespołem hipereozynofilowym z utajonym naciekaniem komórek zespołu hipereozynofilowego w obrębie mięśnia sercowego, występowanie pojedynczych przypadków wstrząsu kardiogennego/zaburzeń funkcji lewej komory było związane z degranulacją komórek zespołu hipereozynofilowego przed rozpoczęciem leczenia imatynibem. Donoszono, że stan ten jest odwracalny po podaniu steroidów o działaniu ogólnoustrojowym, zastosowaniu środków podtrzymujących krążenie i czasowym odstawieniu imatynibu. Ponieważ po zastosowaniu imatynibu sporadycznie zgłaszano działania niepożądane ze strony serca, należy przed rozpoczęciem leczenia dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z leczeniem imatynibem w populacji z HES/CEL. Zespoły mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne z rearanżacją genu PDGFR mogą być związane z wysokim stężeniem eozynofilów; przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć przeprowadzenie konsultacji z kardiologiem, wykonanie echokardiogramu oraz oznaczenie stężenia troponiny w surowicy. Jeśli którykolwiek z wyników tych badań okaże się nieprawidłowy, należy rozważyć dalszą obserwację kardiologiczną i profilaktyczne zastosowanie steroidów układowych (1–2 mg/kg) przez 1 lub 2 tyg. na początku leczenia, jednocześnie z podawaniem imatynibu. W badaniu z udziałem pacjentów z GIST nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami stwierdzono zarówno krwawienia z przewodu pokarmowego jak i krwawienia wewnątrz guza. Na podstawie dostępnych danych nie określono czynników predysponujących (np. wielkość guza, umiejscowienie guza, zaburzenia krzepnięcia), które mogłyby identyfikować pacjentów z GIST do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia jednego z tych dwóch rodzajów krwawienia. Ponieważ zwiększenie unaczynienia i skłonność do krwawień jest cechą charakterystyczną i naturalnym obrazem klinicznym GIST, należy zastosować standardowe postępowanie i procedury w celu monitorowania i leczenia krwawienia u wszystkich pacjentów. Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS), przed rozpoczęciem leczenia, zaleca się skorygowanie klinicznie istotnego odwodnienia oraz leczenie zmniejszające podwyższone stężenie kwasu moczowego. U pacjentów przyjmujących lek należy regularnie wykonywać pełne badanie krwi. Leczenie imatynibem pacjentów chorych na CML może być związane z wystąpieniem neutropenii lub trombocytopenii. Jednakże pojawienie się obniżonej liczby krwinek prawdopodobnie zależy od stopnia zaawansowania choroby i jest częstsze u pacjentów w fazie akceleracji choroby lub w przełomie blastycznym niż u pacjentów w fazie przewlekłej CML. W takich przypadkach można przerwać leczenie lub zmniejszyć dawkę leku. U pacjentów otrzymujących lek należy regularnie oceniać czynność wątroby (aminotransferazy, bilirubina, fosfataza zasadowa). U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, całkowity wpływ imatynibu zawartego w osoczu na organizm wydaje się być większy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jest to prawdopodobnie spowodowane zwiększonym stężeniem alfa kwaśnej glikoproteiny (AGP), białka wiążącego imatynib, w osoczu u tych pacjentów. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek należy stosować minimalną dawkę początkową. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek powinni być leczeni z zachowaniem ostrożności. W przypadku nietolerancji dawkę można zmniejszyć. Donoszono o przypadkach opóźnienia wzrostu u otrzymujących imatynib dzieci i młodzieży przed okresem dojrzewania. Długoterminowe skutki długotrwałego leczenia imatynibem na wzrost u dzieci nie są znane; zaleca się ścisłe monitorowanie wzrostu u dzieci w czasie leczenia imatynibem. Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania u dzieci z CML poniżej 2 lat oraz u dzieci z Ph+ALL w wieku poniżej 1 roku. Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci z MDS/MPD, DFSP i HES/CEL jest bardzo ograniczone. W badaniach klinicznych nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności imatynibu u dzieci z MDS/MPD, DFSP i HES/CEL w wieku poniżej 18 lat. Jeśli u pacjenta otrzymującego imatynib wystąpią laboratoryjne lub kliniczne cechy TMA, leczenie należy przerwać i przeprowadzić gruntowną ocenę w celu wykrycia TMA, obejmującą aktywność ADAMTS13 i oznaczenie miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13. Jeśli miano przeciwciał przeciwko ADAMTS13 jest podwyższone z jednocześnie występującą małą aktywnością ADAMTS13, leczenia imatynibem nie należy wznawiać.
Reklama
Imatinib Aurovitas - ciąża
Leku nie należy stosować w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne (w takich przypadkach pacjentka musi być poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu). Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Kobiety w wieku rozrodczym muszą być poinformowane o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia. Imatynib i jego czynny metabolit mogą przenikać do mleka matki. Biorąc pod uwagę połączone stężenie imatynibu i metabolitu oraz maksymalne dzienne spożycie mleka przez niemowlęta, całkowite przewidywane narażenie jest małe (~10% dawki leczniczej). Jednakże, ponieważ skutki narażenia niemowlęcia na małe dawki imatynibu są nieznane, kobiety stosujące imatynib nie powinny karmić piersią. Płodność. W badaniach nieklinicznych wykazano brak wpływu na płodność samców i samic szczura. Badań z udziałem pacjentów otrzymujących imatynib, dotyczących wpływu na płodność i gametogenezę nie przeprowadzono. Pacjenci zwracający uwagę na swoją płodność, powinni skonsultować się z lekarzem.
Reklama
Imatinib Aurovitas - efekty uboczne
Bardzo często: neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość, ból głowy, nudności, wymioty, biegunka, niestrawność, ból brzucha, obrzęk okołooczodołowy, zapalenie skóry, wyprysk, wysypka, skurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe (w tym bóle mięśni, stawów i kości), zatrzymanie płynów i obrzęk, uczucie zmęczenia, zwiększenie masy ciała. Często: pancytopenia, neutropenia z gorączką, jadłowstręt, bezsenność, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, niedoczulica, obrzęk powiek, nasilone łzawienie, krwotok spojówkowy, zapalenie spojówek, suchość oka, nieostre widzenie, zaczerwienienie twarzy, krwotok, duszności, krwawienie z nosa, kaszel, wzdęcia, rozdęcie brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy, zaparcie, suchość jamy ustnej, zapalenie żołądka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, świąd, obrzęk twarzy, sucha skóra, rumień, łysienie, poty nocne, reakcja nadwrażliwości na światło, obrzęk stawów, osłabienie, gorączka, obrzęk tkanki podskórnej, dreszcze, zesztywnienie mięśni, zmniejszenie masy ciała. Niezbyt często: zakażenia wirusem Herpes simplex, H. zoster, zapalenie nosogardła, zapalenie płuc, zapalenie zatok, zapalenie tkanki łącznej, zapalenia górnych dróg oddechowych, grypa, zapalenia układu moczowego, zapalenie żołądka i jelit, posocznica, trombocytoza, limfopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, eozynofilia, powiększenie węzłów chłonnych, hipokaliemia, zwiększony apetyt, hipofosfatemia, zmniejszony apetyt, odwodnienie, dna, hiperurykemia, hiperkalcemia, hiperglikemia, hiponatremia, depresja, osłabienie popędu płciowego, lęk, migrena, senność, omdlenia, neuropatia obwodowa, zaburzenia pamięci, rwa kulszowa, zespół niespokojnych nóg, drżenie, krwotok mózgowy, podrażnienie oka, ból oka, obrzęk oczodołu, krwotok twardówkowy, krwotok z siatkówki, zapalenie powiek, obrzęk plamki, zawroty głowy pochodzenie błędnikowego, szum uszny, utrata słuchu, kołatania, częstoskurcz, zastoinowa niewydolność serca, obrzęk płuc, nadciśnienie, krwiak, krwiak podtwardówkowy, zimne palce nóg i rąk, niedociśnienie, zespół Raynauda, wysięk opłucnowy, ból gardła i krtani, zapalenie gardła, zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, krwotok z przewodu pokarmowego, odbijanie się, smołowate stolce, zapalenie przełyku, wodobrzusze, wrzód żołądka, krwawe wymioty, zapalenie warg, dysfagia, zapalenie trzustki, hiperbilirubinemia, zapalenie wątroby, żółtaczka, wysypka krostkowa, siniaki, nasilone pocenie, pokrzywka, wylew krwawy podskórny, wzmożona tendencja do występowania siniaków, skąpe owłosienie, odbarwienie skóry, złuszczające zapalenie skóry, łamliwość paznokci, zapalenie mieszków włosowych, wybroczyny, łuszczyca, plamica, nadmierna pigmentacja skóry, wysypki pęcherzowe, sztywność stawów i mięśni, ból nerki, krwiomocz, ostra niewydolność nerek, częste oddawanie moczu, ginekomastia, zaburzenia erekcji, krwotok miesiączkowy, nieregularna menstruacja, zaburzenia seksualne, ból brodawek sutkowych, powiększenie piersi, obrzęk moszny, ból klatki piersiowej, złe samopoczucie, zwiększenie stężenia kreatyniny oraz aktywności fosfokinazy kreatynowej, dehydrogenazy mleczanowej i fosfatazy alkalicznej we krwi. Rzadko: zakażenia grzybicze, zespół rozpadu guza, niedokrwistość hemolityczna, hiperkaliemia, hipomagnezemia, stan splątania, zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego, drgawki, zapalenie nerwu wzrokowego, zaćma, jaskra, tarcza zastoinowa, niemiarowość, migotanie przedsionków, zatrzymanie pracy serca, zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wysięk osierdziowy, ból związany z zapaleniem opłucnej, zwłóknienie płuc, nadciśnienie płucne, krwotok płucny, zapalenie okrężnicy, niedrożność jelita, stan zapalny jelita grubego, niewydolność wątroby, martwica wątroby, ostra dermatoza z gorączką i neutrofilią (zespół Sweeta), przebarwienia paznokci, obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzykowa, rumień wielopostaciowy, leukoklastyczne zapalenie naczyń, zespół Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP), osłabienie mięśni, zapalenie stawów, rabdomioliza/miopatia, krwotoczne ciałko żółte/krwotoczna torbiel jajnika, zwiększenie aktywności amylazy we krwi. Po wprowadzeniu do obrotu obserwowano: reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B, krwotok z guza/martwicę guza, wstrząs anafilaktyczny, obrzęk mózgu, krwotok do ciała szklistego, zapalenie osierdzia, tamponadę serca, zakrzepicę/zator, ostrą niewydolność oddechową (zgłaszano przypadki zgonów u pacjentów z chorobą zaawansowaną, ciężkimi zakażeniami, znaczną neutropenią i innymi poważnymi chorobami współistniejącymi), śródmiąższową chorobę płuc, niedrożność jelit, perforację w obrębie układu pokarmowego, zapalenie uchyłka, poszerzenie naczyń okolicy przedodźwiernikowej żoładka (tzw. żołądek arbuzowaty, GAVE), erytrodyzestezję dłoniowo-podeszwową, rogowacenie liszajowate, liszaj płaski, martwicę toksyczno-rozpływną naskórka, osutkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), jałową martwicę kości udowej/martwicę głowy kości udowej, opóźnienie wzrostu u dzieci, przewlekłą niewydolność nerek.
Imatinib Aurovitas - interakcje
Substancje hamujące aktywność izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450 (np. inhibitory proteazy, takie jak indynawir, lopinawir/rytonawir, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, nelfinawir, boceprewir; azole leków przeciwgrzybiczych, w tym ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol; niektóre antybiotyki makrolidowe, takie jak erytromycyna, klarytromycyna i telitromycyna) mogą spowalniać metabolizm imatynibu i powodować zwiększenie jego stężenia; należy zachować ostrożność w czasie jednoczesnego stosowania leku z inhibitorami CYP3A4. Substancje będące induktorami CYP3A4 (np.: deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, fosfenytoina, prymidon lub ziele dziurawca) mogą istotnie zmniejszyć ekspozycję na imatynib potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny oraz innych silnych induktorów CYP3A4 i imatynibu. Imatynib powoduje zwiększenie średnich wartości Cmax i AUC symwastatyny (substratu CYP3A4) odpowiednio 2- oraz 3,5-krotnie. Wskazuje to na hamowanie aktywności CYP3A4 przez imatynib. Dlatego zaleca się ostrożność w czasie podawania leku z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie dawek terapeutycznych (np. cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus, ergotamina, diergotamina, fentanyl, alfentanyl, terfenadyna, bortezomib, docetaksel i chynidyna). Imatynib może zwiększać stężenie innych leków metabolizowanych przez CYP3A4 (np. triazolobenzodiazepin, brokerów kanału wapniowego z grupy dihydropirydyny, pewnych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, tj. statyn i innych). Ze względu na znane ryzyko zwiększenia krwawienia związane z zastosowaniem imatynibu (np. krwotok), pacjenci, u których wymagane jest stosowanie leków przeciwzakrzepowych powinni otrzymywać heparynę niskocząsteczkową lub heparynę standardową, zamiast pochodnych kumaryny, takich jak warfaryna. In vitro imatynib hamuje aktywność izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 w stężeniach podobnych do tych, które mają wpływ na aktywność CYP3A4. Imatynib w dawce 400 mg podawanej dwa razy na dobę wykazuje działanie hamujące metabolizm metoprololu zależny od CYP2D6, przy czym Cmax i AUC metoprololu jest zwiększone o około 23% (90% CI [1,16-1,30]). Wydaje się, że jeśli imatynib jest stosowany równocześnie z substratami CYP2D6, modyfikacja dawki nie jest konieczna. Jednakże, zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku substratów CYP2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak metoprolol. U pacjentów leczonych metoprololem należy rozważyć monitorowanie kliniczne. In vitro imatynib hamuje O-glukuronidację paracetamolu przy wartości Ki 58,5 µmola/l. Tego zjawiska nie obserwowano in vivo po podaniu imatynibu w dawce 400 mg oraz paracetamolu w dawce 1000 mg. Większe dawki imatynibu i paracetamolu nie były badane. Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie duże dawki leku i paracetamolu. U pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, otrzymujących lewotyroksynę, całkowity wpływ lewotyroksyny zawartej w osoczu na organizm może zmniejszyć się w przypadku jednoczesnego stosowania leku; zalecana jest ostrożność. Jednakże mechanizm obserwowanej interakcji nie jest obecnie znany. Istnieją klinicznie doświadczenia w jednoczesnym stosowaniu imatynibu i chemioterapii u pacjentów z Ph+ ALL, ale interakcje typu lek-lek między imatynibem a chemioterapeutykami nie są dobrze scharakteryzowane. Działania niepożądane związane ze stosowaniem imatynibu, np. hepatotoksyczność, mielosupresja czy inne, mogą się nasilać. Donoszono, że jednoczesne stosowanie z L-asparaginazą mogło wiązać się ze zwiększeniem hepatotoksyczności. Dlatego stosowanie leku w połączeniu z innymi lekami wymaga szczególnej ostrożności.
Imatinib Aurovitas - dawkowanie
Doustnie. Leczenie powinien prowadzić lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i mięsakami złośliwymi. CML u dorosłych: 600 mg/dobę w przebiegu przełomu blastycznego (liczba blastów we krwi lub szpiku ≥30% lub stwierdza się obecność ognisk pozaszpikowych choroby innych niż w wątrobie lub śledzionie). W badaniach klinicznych leczenie było kontynuowane do czasu progresji choroby. Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu pełnej odpowiedzi cytogenetycznej. U pacjentów, u których nie występują poważne działania niepożądane oraz poważna neutropenia lub trombocytopenia niespowodowane białaczką można rozważyć zwiększenie dawki z 600 mg do 800 mg w leczeniu przełomu blastycznego w następujących przypadkach: postęp choroby (na każdym jej etapie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 mies. leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 mies. leczenia; utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i (lub) cytogenetycznej. CML u dzieci: dawkowanie należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (pc.). U dzieci w fazie przewlekłej CML i fazach zaawansowanych CML zaleca się dawkę 340 mg/m2 pc. na dobę (nie należy stosować całkowitej dawki większej niż 800 mg). Lek można podawać w postaci jednej dawki na dobę lub można podzielić dawkę dobową na dwie części - jedną podawaną rano i drugą wieczorem. Brak doświadczenia w leczeniu dzieci <2 lat. U dzieci, u których nie występują poważne działania niepożądane oraz poważna neutropenia lub trombocytopenia niespowodowane białaczką, można rozważyć zwiększenie dawki z 340 mg/m2 pc. do 570 mg/m2 pc. na dobę (nie należy stosować całkowitej dawki większej niż 800 mg) w następujących przypadkach: postęp choroby (na każdym jej etapie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 mies. leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 mies. leczenia; utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i (lub) cytogenetycznej. Ph+ ALL u dorosłych: 600 mg/dobę. Na podstawie istniejących danych, wykazano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania imatynibu w dawce 600 mg na dobę w skojarzeniu z chemioterapią w fazie indukcji, konsolidacji i leczenia podtrzymującego u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL. Czas trwania leczenia imatynibem może różnić się w zależności od wybranego programu leczenia, jednak na ogół dłuższa ekspozycja na imatynib dawała lepsze wyniki. Dla dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL monoterapia imatynibem w dawce 600 mg na dobę jest bezpieczna, skuteczna i może być stosowana do czasu wystąpienia progresji choroby. Ph+ ALL u dzieci: dawkowania należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (pc.). Zaleca się dawkę dobową w wysokości 340 mg/m2 pc. (nie należy stosować dawki całkowitej większej niż 600 mg). MDS/MPD u dorosłych: 400 mg/dobę. W jedynym badaniu klinicznym przeprowadzonym do tej pory, leczenie imatynibem kontynuowano do chwili wystąpienia progresji choroby. W momencie przeprowadzania analizy, mediana czasu leczenia wynosiła 47 miesięcy (24 dni - 60 miesięcy). HES/CEL u dorosłych: 100 mg/dobę. Można rozważyć zwiększenie dawki ze 100 mg do 400 mg przy braku reakcji niepożądanych na lek, jeśli badania wykażą niewystarczającą odpowiedź na leczenie. Leczenie powinno być kontynuowane tak długo, jak długo pacjent odnosi z niego korzyść. DFSP u dorosłych: 800 mg/dobę. Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane. Pozahematologiczne działania niepożądane. W przypadku wystąpienia poważnych działań niepożądanych należy przerwać leczenie imatynibem do czasu ich ustąpienia. Następnie w zależności od początkowego stopnia ciężkości zdarzenia niepożądanego, można wznowić właściwe leczenie. Jeśli stężenie bilirubiny przekroczy 3-krotnie górną granicę normy (GGN) lub aktywność aminotransferaz wątrobowych przekroczy 5-krotnie GGN należy zaprzestać podawania leku do czasu, gdy stężenie bilirubiny będzie <1,5-krotna wartość GGN, a aktywność aminotransferaz będzie <2,5-krotna wartość GGN. Leczenie można kontynuować stosując zmniejszone dawki dobowe. U dorosłych dawkę należy zmniejszyć z 400 mg do 300 mg, z 600 mg do 400 mg lub z 800 mg do 600 mg, a u dzieci z 340 mg/m2 pc. do 260 mg/m2 pc. na dobę. Hematologiczne działania niepożądane - trombocytopenia, neutropenia. HES/CEL (dawka początkowa 100 mg): ANC <1,0 x 109/l i (lub) płytki krwi <50 x 109/l - 1. przerwać leczenie do czasu, gdy ANC ≥1,5 x 109/l i płytki krwi ≥75 x 109/l; 2. ponownie rozpocząć leczenie w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania niepożądanego). MDS/MPD (dawka początkowa 400 mg); HES/CEL (po dawce 400 mg): ANC <1,0 x 109/l i (lub) płytki krwi <50 x 109/l - 1. przerwać leczenie do czasu, gdy ANC ≥1,5 x 109/l i płytki krwi ≥75 x 109/l; 2. ponownie rozpocząć leczenie w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania niepożądanego); 3. w przypadku ponownego zmniejszenia ANC <1,0 x 109/l i (lub) płytek krwi <50 x 109/l, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1, a następnie wrócić do podawania leku w dawce zmniejszonej do 300 mg. CML w fazie przewlekłej u dzieci i młodzieży (dawka 340 mg/m2 pc.): ANC <1,0 x 109/l i (lub) płytki krwi <50 x 109/l - 1. przerwać leczenie do czasu, gdy ANC ≥1,5 x 109/l i płytki krwi ≥75 x 109/l; 2. ponownie rozpocząć leczenie w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania niepożądanego); 3. w przypadku ponownego zmniejszenia ANC <1,0 x 109/l i (lub) płytek krwi <50 x 109/l, powtórzyć postępowanie podane w pkt. 1, a następnie wrócić do podawania leku w dawce zmniejszonej do 260 mg/m2 pc. Przełom blastyczny i Ph+ ALL (dawka początkowa 600 mg): ANC <0,5 x 109/l i (lub) płytki krwi <10 x 109/l - 1. sprawdzić, czy niedobór krwinek jest spowodowany białaczką (aspiracja szpiku lub biopsja); 2. jeśli niedobór krwinek nie ma związku z białaczką, należy zmniejszyć dawkę leku do 400 mg; 3. jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 2 tyg., dawkę należy zmniejszyć do 300 mg; 4. jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 4 tyg. i nadal nie jest spowodowany białaczką, należy przerwać leczenie do czasu, gdy ANC ≥1,0 x 109/l i płytki krwi ≥20 x 109/l, następnie, należy ponownie podjąć leczenie podając dawkę 300 mg. CML w fazie akceleracji i przełomu blastycznego u dzieci i młodzieży (dawka początkowa 340 mg/m2 pc.): ANC <0,5 x 109/l i (lub) płytki krwi <10 x 109/l - 1. sprawdzić, czy niedobór krwinek jest spowodowany białaczką (aspiracja szpiku lub biopsja); 2. jeśli niedobór krwinek nie ma związku z białaczką, zmniejszyć dawkę do 260 mg/m2 pc.; 3. jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez 2 tyg., dawkę zmniejszyć do 200 mg/m2 pc.; 4. jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez 4 tyg. i nadal nie jest spowodowany białaczką, przerwać leczenie do czasu, gdy ANC ≥1 x 109/l i płytki krwi ≥20 x 109/l, następnie ponownie podjąć leczenie podając dawkę 200 mg/m2 pc. DFSP (w dawce 800 mg): ANC <1,0 x 109/l i (lub) płytki krwi <50 x 109/l - 1. przerwać leczenie do czasu, gdy ANC ≥1,5 x 109/l i płytki krwi ≥75 x 109/l; 2. wznowić leczenie w dawce 600 mg; 3. w razie ponownego zmniejszenia ANC <1,0 x 109/l i (lub) płytek krwi <50 x 109/l, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1, a następnie wrócić do podawania leku w dawce zmniejszonej do 400 mg. Szczególne grupy pacjentów. Pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy podawać minimalną zalecaną dawkę 400 mg/dobę; dawkę tę można zmniejszyć w przypadku nietolerancji. Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek lub dializowani powinni otrzymywać minimalną zalecaną dawkę 400 mg/dobę jako dawkę początkową; dawka może zostać zmniejszona w przypadku nietolerancji; jeśli dawka jest tolerowana, może zostać zwiększona w przypadku braku skuteczności. Nie ma konieczności specjalnego dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Sposób podania. Tabletki należy przyjmować podczas posiłku, popijając dużą szklanką wody. Dawkę dobową 400 mg i 600 mg należy podawać raz na dobę, natomiast dobową dawkę 800 mg należy podawać w 2 dawkach podzielonych (400 mg rano i 400 mg wieczorem). Tabletki można podzielić na 2 równe dawki, wzdłuż linii podziału. Pacjentom, którzy nie są zdolni połknąć tabletek, można zawiesić tabletki w szklance wody mineralnej lub soku jabłkowego (w ok. 50 ml – tabl. 100 mg i w ok. 200 ml – tabl. 400 mg) zamieszać i natychmiast wypić po całkowitym rozpadzie tabletki.
Imatinib Aurovitas - uwagi
W czasie leczenia mogą wystąpić zawroty głowy, zaburzenia widzenia lub senność, dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
