Imbruvica - skład
1 kaps. zawiera 140 mg ibrutynibu.
Reklama
Imbruvica - działanie
Ibrutynib jest silnym, małocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona (BTK). Tworzy wiązanie kowalencyjne z resztą cysteinową (Cys-481) w czynnym miejscu BTK, prowadząc do trwałego zahamowania aktywności enzymatycznej BTK. BTK, członek rodziny kinaz Tec, jest ważną cząsteczką sygnałową BCR (ang. B-cell antigen receptor) i szlaków receptorowych cytokin. Szlak BCR bierze udział w patogenezie kilku nowotworów złośliwych z komórek B, w tym MCL, chłoniaka rozlanego z dużych komórek B (ang. DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma), chłoniaka grudkowego i CLL. Kluczowa rola BTK w przekazywaniu sygnałów przez receptory powierzchniowe komórek B skutkuje pobudzeniem szlaków niezbędnych do komunikacji chemotaksji i adhezji komórek B. Badania niekliniczne wykazały, że ibrutynib skutecznie hamuje złośliwą proliferację komórek B i przeżycie in vivo oraz migrację komórek i adhezję substratu in vitro. Ibrutynib jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym z medianą Tmax wynoszącą od 1 do 2 h. Całkowita biodostępność na czczo (n = 8) wynosiła 2,9% (90% CI = 2,1 - 3,9) i zwiększała się dwukrotnie przy podawaniu z posiłkiem. Odwracalne wiązanie ibrutynibu z ludzkimi białkami osocza w warunkach in vitro wynosiło 97,3% bez zależności od stężenia w zakresie od 50 do 1000 ng/ml. Ibrutynib jest metabolizowany głównie przy udziale CYP3A4 do dihydrodiolu, metabolitu, który ma o ok. 15 razy słabsze działanie hamujące BTK niż ibrutynib. Udział CYP2D6 w metabolizmie ibrutynibu jest minimalny. Dlatego nie są konieczne środki ostrożności u pacjentów z różnymi genotypami CYP2D6. Pozorny klirens (CL/F) wynosi około 1000 l/h. Okres półtrwania ibrutynibu wynosi od 4 - 13 h. Po pojedynczym doustnym podaniu radiologicznie znakowanego [14C]-ibrutynibu zdrowym osobom, około 90% promieniotwórczości zostało wydalone w ciągu 168 h, większość (80%) z kałem, a < 10% z moczem.
Reklama
Imbruvica - wskazania
W monoterapii do leczenia dorosłych pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL). W monoterapii lub w skojarzeniu z rytuksymabem lub obinutuzumabem jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczoną przewlekłą białaczką limfocytową (CLL). W monoterapii lub w skojarzeniu z bendamustyną i rytuksymabem (BR) do leczenia dorosłych pacjentów z CLL, którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię. W monoterapii do leczenia dorosłych pacjentów z makroglobulinemią Waldenstroma (WM), którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię, lub pacjentów leczonych po raz pierwszy, u których nie jest odpowiednie zastosowanie chemioimmunoterapii. W skojarzeniu z rytuksymabem jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z WM.
Reklama
Imbruvica - przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne stosowanie preparatów zawierających ziele dziurawca zwyczajnego.
Reklama
Imbruvica - ostrzeżenia
U pacjentów leczonych ibrutynibem zgłaszano przypadki zdarzeń krwotocznych (niektóre ze skutkiem śmiertelnym). Nie należy stosować warfaryny ani innych antagonistów witaminy K jednocześnie z produktem i unikać stosowania suplementów takich jak olej rybi i witamina E. Stosowanie ibrutynibu u pacjentów wymagających innych leków przeciwzakrzepowych lub produktów leczniczych hamujących czynność płytek krwi może zwiększać ryzyko krwawienia i należy zachować szczególną ostrożność w przypadku stosowania terapii przeciwzakrzepowej. Nie badano pacjentów z wrodzoną skazą krwotoczną. Należy wstrzymać stosowanie produktu przez co najmniej 3 do 7 dni przed i po zabiegu chirurgicznym w zależności od rodzaju zabiegu i ryzyka krwawienia. Należy rozważyć czasowe wstrzymanie podawania ibrutynibu w przypadku leukostazy. Po przerwaniu terapii preparatem zgłaszano przypadki pęknięcia śledziony; należy dokładnie monitorować (np. badaniem klinicznym, USG) stan choroby i wielkość śledziony. Pacjenci, u których wystąpią bóle lewego górnego odcinka jamy brzusznej lub barku powinni zostać zbadani i należy rozważyć możliwość pęknięcia śledziony. U pacjentów leczonych preparatem stwierdzano zakażenia, w tym posocznicę, posocznicę neutropeniczną, zakażenia bakteryjne, wirusowe lub grzybicze (niektóre zakończone zgonem). U większości pacjentów z zakażeniami prowadzącymi do zgonu stwierdzono neutropenię. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia gorączki, nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby, neutropenii i zakażenia i w razie potrzeby wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwinfekcyjne. Zgłaszano przypadki postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (ang, PML), w tym zakończone zgonem po stosowaniu ibrutynibu podczas wcześniejszej lub jednoczesnej terapii immunosupresyjnej. W diagnozie różnicowej należy rozważyć możliwość wystąpienia PML u pacjentów z nowymi neurologicznymi, poznawczymi lub behawioralnymi objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi lub nasileniem istniejących. W razie podejrzewania PML należy wykonać odpowiednie badania i przerwać leczenie do czasu wykluczenia PML. U pacjentów leczonych ibrutynibem występowały przypadki wirusowego zapalenia wątroby typu E, które może mieć przebieg przewlekły. U pacjentów leczonych ibrutynibem stwierdzano związane z leczeniem cytopenie stopnia 3. lub 4. (neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość). Należy badać morfologię krwi raz w miesiącu. Należy obserwować pacjentów czy nie występują objawy płucne wskazujące na śródmiąższową chorobę płuc. W razie wystąpienia objawów należy przerwać stosowanie produktu. Jeśli objawy będą się utrzymywać należy ocenić ryzyko i korzyści terapii ibrutynibem i zmodyfikować dawkę. U pacjentów leczonych preparatem stwierdzano migotanie przedsionków i trzepotanie przedsionków i przypadki tacharytmii komorowej oraz niewydolność serca, szczególnie u pacjentów z sercowymi czynnikami ryzyka, nadciśnieniem, ostrymi zakażeniami, i migotaniem przedsionków w wywiadzie. Należy okresowo badać wszystkich pacjentów w celu wykrycia objawów sercowych, w tym niemiarowości rytmu i niewydolności serca. Pacjentów, u których wystąpią objawy niemiarowości lub duszność po raz pierwszy należy zdiagnozować klinicznie i w razie potrzeby wykonać EKG. U pacjentów z wcześniej występującym migotaniem przedsionków wymagających leczenia przeciwzakrzepowego, należy rozważyć alternatywne leczenie. U pacjentów, u których wystąpi migotanie przedsionków podczas terapii ibrutynibem należy dokonać szczegółowej oceny ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej. U pacjentów z wysokim ryzykiem oraz gdy nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia do ibrutynibu, należy rozważyć dokładnie kontrolowane leczenie przeciwzakrzepowe. Pacjenci powinni być monitorowani w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych niewydolności serca podczas stosowania preparatu. W niektórych z tych przypadków niewydolność serca ustąpiła lub uległa poprawie po odstawieniu leku lub zmniejszeniu dawki. Zgłaszano występowanie incydentów naczyniowo-mózgowych, przemijających napadów niedokrwiennych mózgu i udaru niedokrwiennego, w tym także zakończonych zgonem, z jednoczesnym migotaniem przedsionków i(lub) nadciśnieniem tętniczym oraz bez nich; należy zachować ostrożność. Pacjentom z dużym obciążeniem nowotworem przed leczeniem zagraża wystąpienie zespołu rozpadu guza. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia raka skóry niebędącego czerniakiem. U pacjentów otrzymujących ibrutynib zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B, w tym przypadki zakończone zgonem. Przed rozpoczęciem leczenia należy określić status wirusa WZW B. Ostrożnie stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, dializowanych oraz pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się podawania produktu pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh). Do badań klinicznych produktu nie włączano pacjentów z ciężką chorobą układu sercowo-naczyniowego. Należy regularnie monitorować ciśnienie tętnicze u pacjentów leczonych ibrutinibem i jeśli zajdzie taka potrzeba, włączyć lub dostosować leczenie przeciwnadciśnieniowe w trakcie terapii. U pacjentów leczonych preparatem zgłaszano przypadki limfohistiocytozy hemofagocytarnej (HLH) (w tym przypadki śmiertelne). Limfohistiocytoza hemofagocytarna charakteryzuje się gorączką, hepatosplenomegalią, hipertriglicerydemią, wysokim stężeniem ferrytyny w surowicy i cytopenią. Pacjenci powinni być informowani o objawach HLH. Pacjenci, u których występują wczesne objawy patologicznej aktywacji immunologicznej, powinni być natychmiast poddani ocenie klinicznej i należy rozważyć rozpoznanie HLH. Jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 z preparatem może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na ibrutynib, a tym samym zwiększyć ryzyko wystąpienia toksyczności. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat. Każda kapsułka zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) i jest zasadniczo wolna od sodu.
Reklama
Imbruvica - ciąża
Nie należy stosować preparatu podczas ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozród. Nie wiadomo, czy ibrutynib lub jego metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia preparatem. Preparat może być szkodliwy dla płodu (badania na zwierzętach). Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę podczas stosowania preparatu i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia; w tym czasie kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji. Nie stwierdzono wpływu na płodność lub zdolności rozrodcze u samców i samic szczurów po stosowaniu maksymalnych dawek 100 mg/kg/dobę (dawka równoważna u ludzi HED 16 mg/kg/dobę). Brak danych dotyczących wpływu ibrutynibu na płodność u ludzi.
Reklama
Imbruvica - efekty uboczne
Bardzo często: zapalenie płuc, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie skóry, neutropenia, małopłytkowość, limfocytoza, hiperurykemia, zawroty głowy, ból głowy, krwotok, siniaczenie, nadciśnienie, biegunka, wymioty, zapalenie jamy ustnej, nudności, zaparcia, wysypka, ból stawów, skurcze mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy, gorączka, obrzęk obwodowy, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Często: posocznica, zakażenie dróg moczowych, zapalenie zatok, rak skóry niebędący czerniakiem, rak podstawnokomórkowy, rak kolczystokomórkowy, neutropenia z gorączką, leukocytoza, śródmiąższowa choroba płuc, neutropenia obwodowa, niewyraźne widzenie, niewydolność serca, migotanie przedsionków, tachyarytmia komorowa, krwawienie z nosa, wybroczyny, pokrzywka, rumień, łamliwość paznokci. Niezbyt często: zakażenia Cryptococcus, zakażenia Pneumocystis, zakażenia Aspergillus, reaktywacja wirusa WZW B, zespół rozpadu guza, incydent naczyniowo-mózgowy, przemijający napad niedokrwienny, krwiak podtwardówkowy, niewydolność wątroby, obrzęk naczynioruchowy, zapalenie podskórnej tkanki tłuszczowej, dermatozy neutrofilowe. Rzadko: udar niedokrwienny, leukostaza. Częstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona.
Imbruvica - interakcje
Ibrutynib jest metabolizowany głównie przy udziale cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Silne lub umiarkowane inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać ekspozycję na ibrutynib. Należy unikać stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazol, indynawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, klarytromycyna, telitromycyna, itrakonazol, nefazodon i kobicystat). Jeśli korzyści przeważają nad ryzykiem należy zmniejszyć dawkę ibrutynibu do 140 mg (1 kaps.) lub odstawić leczenie czasowo (na 7 dni lub mniej). Należy unikać stosowania umiarkowanych inhibitorów (np. worykonazol, erytromycyna, amprenawir, aprepitant, atazanawir, cyprofloksacyna, kryzotynib, darunawir/rytonawir, diltiazem, flukonazol, fosamprenawir, imatynib, werapamil, amiodaron, dronedaron). Jeśli istnieje konieczność zastosowania, należy zmniejszyć dawkę ibrutynibu do 140 mg w trakcie stosowania inhibitora. Należy dokładnie obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności. Skojarzenie z łagodnymi inhibitorami nie wymaga zmiany dawkowania. Należy unikać spożycia grejpfrutów i gorzkich pomarańczy. Podawanie produktu z induktorami CYP3A4 może zmniejszać stężenie ibrutynibu w osoczu. Jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A4 (np. karbamazepina, ryfampicyna, fenytoina) jest przeciwwskazane. W trakcie leczenia produktem nie należy stosować preparatów zawierających ziele dziurawca, gdyż mogą one zmniejszyć skuteczność terapii. Należy rozważyć zastosowanie innych leków z mniejszą indukcją CYP3A4. Jeśli korzyści przeważają nad ryzykiem i wymagane jest leczenie silnym lub umiarkowanym induktorem CYP3A4, należy dokładnie obserwować pacjentów w celu wykrycia braku skuteczności leczenia. Łagodne induktory mogą być stosowane, jednakże, jak powyżej, należy obserwować pacjentów w celu wykrycia utraty skuteczności. Ibrutynib jest inhibitorem P-gp i białka oporności raka piersi (ang. BCRP) w warunkach in vitro. W związku z brakiem dostępnych danych klinicznych dotyczących tej interakcji nie można wykluczyć hamowania jelitowego P-gp i BCRP po podaniu terapeutycznej dawki ibrutynibu. By zminimalizować możliwe interakcje w przewodzie pokarmowym, doustne substraty P-gp lub BCRP z wąskim indeksem terapeutycznym takie jak digoksyna czy metotreksat należy przyjmować co najmniej 6h przed lub po przyjęciu produktu. Ibrutynib może także hamować BCRP w wątrobie i zwiększać ekspozycję na leki, takie jak rozuwastatyna, które podlegają aktywnemu usuwaniu z komórek wątrobowych przy udziale BCRP. W badaniu interakcji u pacjentów z nowotworami komórek B pojedyncza dawka 560 mg ibrutynibu nie miała klinicznie znaczącego wpływu na ekspozycję na midazolam, substrat CYP3A4. W tym samym badaniu, 2 tygodnie leczenia ibrutynibem w dawce 560 mg na dobę nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu), midazolamu -substratu CYP3A4, ani bupropionu -substratu CYP2B6.
Imbruvica - dawkowanie
Doustnie. Dorośli. Chłoniak z komórek płaszcza (MCL): 560 mg (4 kaps.) raz na dobę. Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) i makroglobulinemia Waldenstroma (WM): w monoterapii jak i w terapii skojarzonej 420 mg (3 kaps.) raz na dobę. Leczenie należy kontynuować do czasu progresji choroby lub utraty tolerancji przez pacjenta. Podczas podawania leku w skojarzeniu z terapią anty-CD20, zaleca się podawanie ibrutinibu przed terapią anty-CD20, gdy jest podawana tego samego dnia. Dostosowanie dawki. Należy zmniejszyć dawkę produktu do 140 mg raz na dobę (1 kaps.) w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4. Należy zmniejszyć dawkę produktu do 140 mg raz na dobę (1 kaps.) lub wstrzymać podawanie na okres do 7 dni w przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4. Należy przerwać stosowanie w razie wystąpienia jakichkolwiek nowych toksyczności niehematologicznych lub ich nasilenia do stopnia ≥3., neutropenii stopnia 3. lub większego z zakażeniem lub gorączką, lub toksyczności hematologicznych stopnia 4. Gdy objawy toksyczności zmniejszą się do stopnia 1. lub ustąpią, można wznowić leczenie produktem w dawce początkowej. W razie ponownego wystąpienia toksyczności, należy zmniejszyć dawkę raz na dobę o 1 kaps. (140 mg). W razie potrzeby można rozważyć kolejne zmniejszenie dawki o 140 mg. Jeśli toksyczności utrzymują się lub nawracają po dwóch zmniejszeniach dawki, należy odstawić ten produkt leczniczy. W razie pominięcia przyjęcia dawki w odpowiednim czasie, należy przyjąć ją niezwłocznie tego samego dnia i kontynuować przyjmowanie następnego dnia według dotychczasowego schematu. Nie należy przyjmować dodatkowych kapsułek w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Szczególne grupy pacjentów. Nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat), oraz pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny (CCr) >30 ml/min). Należy utrzymywać nawodnienie i okresowo monitorować stężenie kreatyniny w surowicy. Lek można podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr <30 ml/min) tylko gdy korzyści przeważają nad ryzykiem i należy dokładnie obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności. Brak danych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub pacjentów dializowanych. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg Child-Pugh), zalecaną dawką jest 280 mg na dobę (2 kaps.). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh), zalecaną dawką jest 140 mg na dobę (1 kaps.). Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności i w razie potrzeby modyfikować dawkę. Nie zaleca się podawania leku pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh). Sposób podania. Lek należy podawać doustnie, raz na dobę, o tej samej porze każdego dnia, popijając szklanką wody. Kapsułki należy połykać w całości, nie należy ich otwierać, łamać ani żuć. Nie wolno przyjmować produktu razem z sokiem grejpfrutowym lub gorzkimi pomarańczami.
Imbruvica - uwagi
Mogą wystąpić zawroty głowy, zmęczenie i astenia, należy wziąć to pod uwagę podczas oceny zdolności pacjentów do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
