Keytruda - skład
1 fiolka (4 ml) koncentratu zawiera 100 mg pembrolizumabu; 1 ml koncentratu zawiera 25 mg pembrolizumabu. 1 fiolka proszku zawiera 50 mg pembrolizumabu; po rekonstytucji 1 ml koncentratu zawiera 25 mg pembrolizumabu.
Reklama
Keytruda - działanie
Humanizowane przeciwciało monoklonalne, które wiąże się z receptorem programowanej śmierci komórki 1 (PD-1) i blokuje jego interakcję z ligandami PD-L1 PD-L2. Receptor PD-1 jest negatywnym regulatorem aktywności limfocytów T, w stosunku do którego wykazano, że jest zaangażowany w kontrolowanie odpowiedzi immunologicznej limfocytów T. Pembrolizumab wspomaga odpowiedź limfocytów T, w tym odpowiedź przeciwnowotworową, poprzez zahamowanie wiązania PD-1 z PD-L1 i PD-L2, które ulegają ekspresji na komórkach prezentujących antygen i mogą ulegać ekspresji na komórkach nowotworowych oraz innych komórkach w mikrośrodowisku guza. Objętość dystrybucji pembrolizumabu w stanie stacjonarnym jest niewielka, co potwierdza występowanie ograniczonej pozanaczyniowej dystrybucji leku. Pembrolizumab nie wiąże się z białkami osocza w sposób swoisty. Ulega katabolizmowi w sposób niespecyficzny, metabolizm leku nie przyczynia się do jego eliminacji. Średnia geometryczna T0,5 w końcowej fazie eliminacji wynosi 22 dni (32%) w stanie stacjonarnym. Ekspozycja na pembrolizumab oceniana na podstawie Cmax lub AUC zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie skutecznych dawek leku. Stężenie pembrolizumabu w stanie stacjonarnym osiągano przed upływem 16 tyg. w przypadku stosowania dawek wielokrotnych co 3 tyg., a kumulacja ogólnoustrojowa wzrosła 2,1-krotnie.
Reklama
Keytruda - wskazania
Czerniak. Lek w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu zaawansowanego (nieoperacyjnego lub z przerzutami) czerniaka u osób dorosłych. U osób dorosłych lek w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu adjuwantowym czerniaka stopnia III z zajęciem węzłów chłonnych, po całkowitej resekcji. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP). Lek w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu niedrobnokomórkowego raka płuca z przerzutami u osób dorosłych, u których odsetek komórek nowotworowych z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej (TPS) wynosi ≥50% i nie występują dodatnie wyniki mutacji genu EGFR lub ALK w tkance nowotworowej. Lek w skojarzeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny jest wskazany do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu niepłaskonabłonkowego niedrobnokomórkowego raka płuca z przerzutami u osób dorosłych, u których nie występują dodatnie wyniki mutacji genu EGFR lub rearanżacja w genie ALK w tkance nowotworowej. Lek w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem lub nab-paklitakselem jest wskazany do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu płaskonabłonkowego niedrobnokomórkowego raka płuca z przerzutami u osób dorosłych. Lek w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u osób dorosłych z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej z TPS ≥1%, u których zastosowano wcześniej przynajmniej jeden schemat chemioterapii. U pacjentów z dodatnim wynikiem mutacji genu EGFR lub ALK w tkance nowotworowej, przed podaniem pembrolizumabu należy również zastosować terapię celowaną. Klasyczny chłoniak Hodgkina (cHL). Lek w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie klasycznym chłoniakiem Hodgkina po niepowodzeniu autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych (ASCT) i leczeniu brentuksymabem z wedotyną (BV), lub pacjentów, którzy nie zostali zakwalifikowani do przeszczepienia i przeszli nieudaną terapię brentuksymabem z wedotyną. Rak urotelialny. Lek w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu raka urotelialnego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u osób dorosłych, u których zastosowano wcześniej chemioterapię zawierającą pochodne platyny. Lek w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu raka urotelialnego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u osób dorosłych, które nie mogą zostać zakwalifikowane do chemioterapii zawierającej cisplatynę i u których łączny wynik pozytywny (CPS) z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej wynosi ≥10. Rak płaskonabłonkowy głowy i szyi (HNSCC). Lek w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny i 5-fluorouracylu (5-FU) jest wskazany do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu nawrotowego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi z przerzutami lub nieoperacyjnego u osób dorosłych, u których CPS z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej wynosi ≥1. Lek w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu płaskonabłonkowego raka głowy i szyi nawrotowego lub z przerzutami u osób dorosłych z ekspresją PD-L1 z TPS ≥50% w tkance nowotworowej i progresją nowotworu w trakcie chemioterapii zawierającej pochodne platyny lub po jej zakończeniu. Rak nerkowokomórkowy (RCC). Lek w skojarzeniu z aksytynibem jest wskazany do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego u osób dorosłych.
Reklama
Keytruda - przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
Reklama
Keytruda - ostrzeżenia
W przypadku oceny ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej istotny jest wybór dobrze zwalidowanej i wiarygodnej metody w celu zminimalizowania fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników oznaczeń. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego. U pacjentów przyjmujących pembrolizumab występowały działania niepożądane pochodzenia immunologicznego, w tym ciężkie i zakończone zgonem. Większość działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego występujących podczas leczenia pembrolizumabem była odwracalna i ustępowała po przerwaniu leczenia pembrolizumabem, podaniu kortykosteroidów i (lub) zastosowaniu leczenia objawowego. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego występowały również po przyjęciu ostatniej dawki pembrolizumabu. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące więcej niż jednego układu w organizmie mogą wystąpić jednocześnie. W przypadku podejrzewania wystąpienia działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego należy przeprowadzić dokładną ocenę w celu potwierdzenia jego etiologii lub wykluczenia innych przyczyn. Kierując się stopniem nasilenia działania niepożądanego należy wstrzymać podawanie pembrolizumabu i podać kortykosteroidy. Po uzyskaniu poprawy do stopnia ≤1 należy rozpocząć stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów i kontynuować je co najmniej przez 1 mies. Opierając się na ograniczonych danych pochodzących z badań klinicznych u pacjentów z działaniami niepożądanymi pochodzenia immunologicznego, które nie mogły być kontrolowane kortykosteroidami, można rozważyć ogólnoustrojowe zastosowanie innych leków immunosupresyjnych. Do stosowania pembrolizumabu można powrócić w ciągu 12 tyg. od przyjęcia ostatniej dawki pembrolizumabu jeśli nasilenie działania niepożądanego powróci do stopnia ≤1 a dawka kortykosteroidu została zmniejszona do ≤10 mg na dobę prednizonu lub dawki równoważnej. Stosowanie pembrolizumabu należy zakończyć w przypadku jakiegokolwiek działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego stopnia 3., które nawraca oraz jakiegokolwiek działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego stopnia 4., za wyjątkiem zaburzeń endokrynologicznych, które mogą być kontrolowane substytucją hormonalną. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów podmiotowych i przedmiotowych zapalenia płuc pochodzenia immunologicznego. W przypadku podejrzewania zapalenia płuc rozpoznanie należy potwierdzić na podstawie badań radiologicznych płuc i wykluczyć inne przyczyny. W razie wystąpienia reakcji stopnia ≥2 należy podać kortykosteroidy (początkowa dawka prednizonu 1-2 mg/kg mc./dobę lub dawka równoważna, a następnie stopniowe zmniejszanie dawki); wstrzymać podawanie pembrolizumabu w przypadku zapalenia płuc stopnia 2. oraz odstawić lek na stałe w przypadku zapalenia płuc stopnia 3., stopnia 4. lub nawracającego w stopniu 2. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów podmiotowych i przedmiotowych zapalenia jelita grubego i wykluczyć inne przyczyny. W razie wystąpienia reakcji stopnia ≥2 należy podać kortykosteroidy (początkowa dawka prednizonu 1-2 mg/kg mc./dobę lub dawka równoważna, a następnie stopniowe zmniejszanie dawki); wstrzymać podawanie pembrolizumabu w przypadku zapalenia jelita grubego stopnia 2. lub stopnia 3. oraz odstawić lek na stałe w przypadku zapalenia jelita grubego stopnia 4 lub nawracającego w stopniu 3. Należy wziąć pod uwagę możliwe ryzyko perforacji przewodu pokarmowego. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia zmian parametrów czynności wątroby (na początku leczenia, okresowo podczas terapii i w razie wskazań klinicznych) i objawów zapalenia wątroby oraz wykluczyć inne przyczyny. Należy podać kortykosteroidy (dawka początkowa 0,5-1 mg/kg mc./dobę (stopień nasilenia 2) lub 1-2 mg/kg mc./dobę (stopień nasilenia ≥3) prednizonu lub dawka równoważna, a następnie stopniowe zmniejszanie dawki) oraz, kierując się stopniem podwyższenia aktywności enzymów wątrobowych, należy wstrzymać lub zakończyć stosowanie pembrolizumabu. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia zmian parametrów czynności nerek i wykluczyć inne przyczyny zaburzenia czynności nerek. W razie wystąpienia reakcji stopnia ≥2 należy podać kortykosteroidy (początkowa dawka prednizonu 1-2 mg/kg mc./dobę lub dawka równoważna, a następnie stopniowe zmniejszanie dawki) oraz, kierując się stopniem podwyższenia stężenia kreatyniny należy wstrzymać podawanie pembrolizumabu w przypadku zapalenia nerek stopnia 2., oraz zakończyć stosowanie leku na stałe w przypadku zapalenia nerek stopnia 3. lub stopnia 4. Podczas leczenia pembrolizumabem obserwowano występowanie ciężkich zaburzeń endokrynologicznych, w tym niedoczynności kory nadnerczy, zapalenia przysadki mózgowej, cukrzycy typu 1, cukrzycowej kwasicy ketonowej, niedoczynności tarczycy i nadczynności tarczycy. W przypadku wystąpienia endokrynopatii pochodzenia immunologicznego może być konieczne długotrwałe stosowanie substytucji hormonalnej. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów podmiotowych i przedmiotowych niedoczynności kory nadnerczy i zapalenia przysadki (w tym niedoczynności przysadki) i wykluczyć inne przyczyny. W celu leczenia niedoczynności kory nadnerczy należy podać kortykosteroidy i inne rodzaje substytucji hormonalnej, w zależności od wskazań klinicznych. W razie niedoczynności kory nadnerczy stopnia 2. lub objawowego zapalenia przysadki należy wstrzymać stosowanie pembrolizumabu do momentu uzyskania kontroli za pomocą substytucji hormonalnej. W przypadku niedoczynności kory nadnerczy stopnia 3. lub 4., lub objawowego zapalenia przysadki mózgowej należy wstrzymać lub zakończyć stosowanie pembrolizumabu. Można również rozważyć kontynuację stosowania pembrolizumabu po stopniowym zmniejszaniu dawek kortykosteroidów, jeśli to konieczne. W celu zapewnienia odpowiedniej substytucji hormonalnej należy monitorować czynność przysadki mózgowej i stężenia hormonów. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia hiperglikemii lub innych objawów podmiotowych i przedmiotowych cukrzycy. W leczeniu cukrzycy typu 1 należy podać insulinę, w przypadku cukrzycy typu 1 związanej z hiperglikemią stopnia ≥3. lub kwasicą ketonową należy wstrzymać podawanie pembrolizumabu do czasu uzyskania kontroli metabolicznej. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia zmian parametrów czynności tarczycy (na początku leczenia, okresowo podczas terapii i w razie wskazań klinicznych) oraz objawów podmiotowych i przedmiotowych zaburzeń czynności tarczycy. Niedoczynność tarczycy może być leczona poprzez substytucję hormonalną, bez konieczności przerywania leczenia i stosowania kortykosteroidów. Nadczynność tarczycy może być leczona objawowo. Stosowanie pembrolizumabu należy wstrzymać w przypadku nadczynności tarczycy stopnia ≥3. do czasu regresji do stopnia ≤1. W celu zapewnienia odpowiedniej substytucji hormonalnej należy monitorować czynność tarczycy i stężenia hormonów. W przypadku pacjentów z zaburzeniami endokrynologicznymi stopnia 3. lub 4., które uległy poprawie do stopnia 2. lub niższego i są kontrolowane substytucją hormonalną, zależnie od wskazań, po stopniowym zmniejszaniu dawek kortykosteroidów, można rozważyć kontynuowanie podawania pembrolizumabu, jeśli to konieczne. W przeciwnym razie leczenie należy przerwać. Pacjentów należy monitorować w przypadku podejrzewania ciężkich reakcji skórnych i należy wykluczyć inną etiologię takich powikłań. W zależności od stopnia nasilenia działania niepożądanego podawanie pembrolizumabu należy wstrzymać w przypadku reakcji skórnych stopnia 3. do czasu poprawy do stopnia ≤1, lub zakończyć w przypadku reakcji skórnych stopnia 4. i podać kortykosteroidy. W przypadku wystąpienia SJS lub TEN należy wstrzymać podawanie pembrolizumabu, a pacjenta należy skierować do ośrodka medycznego specjalizującego się w diagnostyce i leczeniu tych schorzeń. W przypadku potwierdzenia SJS lub TEN należy całkowicie zakończyć podawanie pembrolizumabu. Należy starannie rozważyć zastosowanie pembrolizumabu u pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła ciężka lub zagrażająca życiu niepożądana reakcja skórna podczas wcześniejszego leczenia innymi lekami przeciwnowotworowymi pobudzającymi układ odpornościowy. W badaniach klinicznych lub po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano występowanie następujących dodatkowych, istotnych klinicznie działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego: zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie stawów, zapalenie mięśni, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie trzustki, zespół Guillain-Barre, zespół miasteniczny, niedokrwistość hemolityczna, sarkoidoza, zapalenie mózgu i zapalenie rdzenia kręgowego. W zależności od stopnia nasilenia i rodzaju działania niepożądanego należy wstrzymać podawanie pembrolizumabu w przypadku zdarzeń stopnia 2. lub stopnia 3. i zastosować kortykosteroidy. Do stosowania pembrolizumabu można powrócić w ciągu 12 tyg. od przyjęcia ostatniej dawki pembrolizumabu, jeśli nasilenie działania niepożądanego powróci do stopnia ≤1 a dawka kortykosteroidu została zmniejszona do ≤10 mg na dobę prednizonu lub dawki równoważnej. Stosowanie pembrolizumabu należy zakończyć w przypadku jakiegokolwiek działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego stopnia 3., które nawraca oraz jakiegokolwiek działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego stopnia 4. Stosowanie pembrolizumabu należy zakończyć w przypadku zapalenia mięśnia sercowego stopni 3 lub 4, zaburzeń endokrynologicznych lub zespołu Guillain-Barre. Działania niepożądanego związane z przeszczepieniem. Leczenie pembrolizumabem może zwiększać ryzyko odrzucenia przeszczepionego narządu litego u biorców. U tych pacjentów należy rozważyć korzyści z leczenia pembrolizumabem wobec ryzyka odrzucenia przeszczepionego narządu. Allogeniczne przeszczepienie HSCT po leczeniu pembrolizumabem. U pacjentów z klasycznym chłoniakiem Hodgkina, poddawanych allogenicznemu przeszczepieniu HSCT po wcześniejszym leczeniu pembrolizumabem, występowały przypadki choroby "przeszczep przeciw gospodarzowi" (GVHD) i choroby zarostowej żył wątrobowych (VOD). Do czasu udostępnienia większej liczby danych w każdym przypadku należy dokonywać starannej oceny korzyści osiąganych dzięki HSCT oraz możliwego zwiększenia ryzyka powikłań związanych z przeszczepieniem. Allogeniczne przeszczepienie HSCT przed rozpoczęciem leczenia pembrolizumabem. U pacjentów po allogenicznym HSCT w wywiadzie po leczeniu pembrolizumabem, zgłaszano przypadki ostrej choroby "przeszczep przeciw gospodarzowi", w tym choroby GVHD zakończonej śmiercią. U pacjentów, u których wystąpiła GVHD po zabiegu przeszczepienia, może występować zwiększone ryzyko GVHD po leczeniu pembrolizumabem. W przypadku pacjentów po allogenicznym HSCT w wywiadzie należy rozważyć stosunek korzyści z leczenia pembrolizumabem do możliwego ryzyka wystąpienia GVHD. Reakcje związane z infuzją dożylną. W przypadku reakcji związanych z infuzją dożylną stopni 3. lub 4. należy przerwać infuzję i zakończyć stosowanie pembrolizumabu. Pacjenci, u których wystąpią reakcje związane z infuzją dożylną stopni 1. lub 2., mogą nadal otrzymywać pembrolizumab pod ścisłą obserwacją. Można rozważyć podanie premedykacji z zastosowaniem leków przeciwgorączkowych i antyhistaminowych. Środki ostrożności specyficzne dla choroby. Stosowanie pembrolizumabu w leczeniu raka urotelialnego u pacjentów, u których zastosowano wcześniej chemioterapię zawierającą pochodne platyny. Przed rozpoczęciem leczenia pembrolizumabem u pacjentów z gorszym rokowaniem i (lub) z agresywną postacią choroby, lekarze powinni wziąć pod uwagę opóźnione rozpoczęcie działania pembrolizumabu. W przypadku osób z rakiem urotelialnym odnotowano większą liczbę zgonów w ciągu 2 mies. w grupie przyjmującej pembrolizumab w porównaniu do grupy otrzymującej chemioterapię. Czynniki związane z wczesnymi zgonami obejmowały chorobę szybko postępującą w trakcie wcześniejszej terapii pochodnymi platyny oraz przerzuty do wątroby. Stosowanie pembrolizumabu w leczeniu raka urotelialnego u pacjentów, którzy nie zostali zakwalifikowani do chemioterapii zawierającej cisplatynę i u których CPS z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej wynosi ≥10. Populacja badana dobrana z uwzględnieniem rokowania i charakterystyki choroby w punkcie początkowym badania, obejmowała część pacjentów kwalifikujących się do chemioterapii złożonej opartej na karboplatynie, dla których korzyści oceniane są w badaniu porównawczym oraz pacjentów kwalifikujących się do monochemioterapii, dla których dane z badania randomizowanego nie są dostępne. Dodatkowo, nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów w gorszym stanie (np. ze stopniem sprawności 3 w skali ECOG), którzy nie mogą być zakwalifikowani do chemioterapii. Z tego względu w tej populacji pembrolizumab należy stosować ostrożnie, po dokładnym rozważeniu potencjalnych korzyści i ryzyka w każdym przypadku indywidualnie. Stosowanie pembrolizumabu w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc. Ogólnie, częstość występowania działań niepożądanych jest większa w przypadku leczenia skojarzonego pembrolizumabem niż w przypadku zastosowania pembrolizumabu w monoterapii lub samej chemioterapii, co wskazuje na to, że do ich wystąpienia przyczynia się każda ze składowych takiej terapii. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej, wcześniej nieleczonych, lekarze powinni rozważyć stosunek korzyści do ryzyka dostępnych metod leczenia (pembrolizumab w monoterapii lub pembrolizumab w skojarzeniu z chemioterapią). W badaniu większą liczbę zgonów w okresie 4 miesięcy po rozpoczęciu leczenia, a następnie długoterminowy korzystny wpływ na przeżycie odnotowano w grupie otrzymującej pembrolizumab w monoterapii w porównaniu do grupy otrzymującej chemioterapię. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania zebrane od pacjentów w wieku ≥75 lat są ograniczone. W przypadku pacjentów w wieku ≥75 lat, leczenie skojarzone z pembrolizumabem należy stosować z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka w każdym przypadku indywidualnie. Stosowanie pembrolizumabu w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z płaskonabłonkowym rakiem głowy i szyi. Ogólnie, częstość występowania działań niepożądanych jest większa w przypadku leczenia skojarzonego pembrolizumabem niż w przypadku zastosowania pembrolizumabu w monoterapii lub samej chemioterapii, co wskazuje na to, że do ich wystąpienia przyczynia się każda ze składowych takiej terapii. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z płaskonabłonkowym rakiem głowy i szyi z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej, wcześniej nieleczonych, lekarze powinni rozważyć stosunek korzyści do ryzyka dostępnych metod leczenia (pembrolizumab w monoterapii lub pembrolizumab w skojarzeniu z chemioterapią). Stosowanie pembrolizumabu w leczeniu adjuwantowym pacjentów z czerniakiem. U pacjentów w wieku ≥ 5 lat zaobserwowano tendencję do zwiększonej częstości występowania ciężkich działań niepożądanych. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pembrolizumabu w leczeniu adjuwantowym czerniaka zebrane od pacjentów w wieku ≥75 lat są ograniczone. Stosowanie pembrolizumabu w skojarzeniu z aksytynibem w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym. Podczas podawania pembrolizumabu z aksytynibem pacjentom z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym zgłaszano wyższe niż przewidywane częstości zwiększenia aktywności AlAT i AspAT o nasileniu stopni 3 i 4. Przed rozpoczęciem leczenia należy sprawdzić aktywność enzymów wątrobowych i monitorować je okresowo w trakcie całego leczenia. Można rozważyć częstsze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych niż jest to zalecane w przypadku stosowania tych leków w monoterapii. Pacjenci wyłączeni z udziału w badaniach klinicznych. Z udziału w badaniach klinicznych wyłączeni byli pacjenci z następującymi stanami chorobowymi: pacjenci z aktywnymi przerzutami w ośrodkowym układzie nerwowym; ze stopniem sprawności ≥2 w skali ECOG (z wyjątkiem pacjentów z rakiem urotelialnym i rakiem nerkowokomórkowym); z zakażeniem wirusem HIV, wirusem zapalenia wątroby typu B lub C; z aktywną układową chorobą autoimmunologiczną; ze śródmiąższowym zapaleniem płuc; z zapaleniem płuc w wywiadzie, u których było konieczne zastosowanie ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami; z ciężką nadwrażliwością na inne przeciwciała monoklonalne w wywiadzie; pacjenci otrzymujący leczenie immunosupresyjne; oraz pacjenci z wywiadem ciężkich działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego związanych z leczeniem ipilimumabem, określanych jako wszelkie objawy toksyczności stopnia 4. lub 3. wymagające leczenia kortykosteroidami (w dawce >10 mg/dobę prednizonu lub dawki równoważnej) przez ponad 12 tyg. Pacjenci z aktywnym zakażeniem byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych i wymagane było wyleczenie zakażenia przed podaniem im pembrolizumabu. Pacjenci, u których aktywne zakażenie wystąpiło podczas leczenia pembrolizumabem otrzymywali odpowiednią terapię. Pacjenci z klinicznie istotnymi wyjściowymi zaburzeniami czynności nerek (stężenie kreatyniny >1,5 x GGN) lub wątroby (stężenie bilirubiny >1,5 x GGN, AspAT, AlAT >2,5 x GGN przy nieobecności przerzutów w wątrobie) byli wyłączeni z udziału w badaniach klinicznych, zatem dane na temat pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u pacjentów z czerniakiem gałki ocznej. U pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie klasycznym chłoniakiem Hodgkina dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania pembrolizumabu u pacjentów, którzy nie zostali zakwalifikowani do ASCT z powodów innych niż nieudana chemioterapia ratunkowa. Po starannym rozważeniu ewentualnego zwiększonego ryzyka, pembrolizumab może być stosowany u tych pacjentów pod warunkiem odpowiedniego postępowania.
Reklama
Keytruda - ciąża
Kobiety w wieku rozrodczym: powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia pembrolizumabem i co najmniej przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Ciąża: Nie należy stosować pembrolizumabu w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania pembrolizumabu. Ludzkie przeciwciała G4 (IgG4) przenikają przez barierę łożyskową; zatem pembrolizumab, jako przeciwciało podklasy IgG4, może przenikać od matki do rozwijającego się płodu. Stosowanie pembrolizumabu w okresie ciąży stwarza ryzyko uszkodzenia płodu, w tym zwiększonej liczby poronień lub martwych urodzeń. Karmienie piersią: Nie wiadomo czy pembrolizumab przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na fakt, iż wiadomo, że przeciwciała mogą przenikać do mleka ludzkiego, nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie pembrolizumabu biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia pembrolizumabem dla matki. Płodność: Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących ewentualnego wpływu pembrolizumabu na płodność. W trwających 1 miesiąc i 6 miesięcy badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym nie obserwowano istotnego wpływu preparatu na układ rozrodczy samców i samic małp.
Reklama
Keytruda - efekty uboczne
Monoterapia. Bardzo często: niedokrwistość, niedoczynność tarczycy (obrzęk śluzowaty), zmniejszenie łaknienia, ból głowy, duszność, kaszel, biegunka, ból brzucha (dyskomfort w obrębie jamy brzusznej, ból w nadbrzuszu i ból w podbrzuszu), nudności, wymioty, zaparcia, wysypka (wysypka rumieniowa, wysypka okołomieszkowa, wysypka uogólniona, wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka grudkowa, swędząca wysypka, wysypka pęcherzykowa i wysypka w okolicy narządów płciowych), świąd (pokrzywka, pokrzywka grudkowa, świąd uogólniony i świąd narządów płciowych), bóle mięśniowo-szkieletowe (dolegliwości mięśniowo-kostne, ból pleców, sztywność mięśni i kości, bóle mięśniowo-kostne klatki piersiowej i kręcz szyi), ból stawów, zmęczenie, astenia, obrzęk (obrzęki obwodowe, obrzęk uogólniony, nadmierna ilość płynów w organizmie, zatrzymanie płynów w organizmie, obrzęk powiek i obrzęk warg, obrzęk twarzy, miejscowy obrzęk i obrzęk tkanki oczodołu), gorączka. Często: zapalenie płuc, trombocytopenia, limfopenia, reakcja związana z infuzją dożylną (nadwrażliwość na lek, reakcja anafilaktyczna, reakcja rzekomoanafilaktyczna, nadwrażliwość i zespół uwalniania cytokin), nadczynność tarczycy, hiponatremia, hipokaliemia, hipokalcemia, bezsenność, zawroty głowy, neuropatia obwodowa, letarg, zaburzenia smaku, suchość oczu, zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie przedsionków), nadciśnienie tętnicze, zapalenie płuc (śródmiąższowa choroba płuc i organizujące się zapalenie płuc), zapalenie jelita grubego (mikroskopowe zapalenie jelita grubego, zapalenie jelit, krwotoczne zapalenie jelita oraz autoimmunologiczne zapalenie jelita grubego), suchość w jamie ustnej, ciężkie reakcje skórne (pęcherzowe oddzielanie się naskórka, złuszczające zapalenie skóry, uogólnione złuszczające zapalenie skóry, rumień wielopostaciowy, wysypka złuszczająca, pęcherzyca, martwica skóry, wykwity skórne wynikające z toksyczności oraz następujące reakcje stopnia ≥3.: ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa, stłuczenie, owrzodzenie odleżynowe, łuszczycopodobne zapalenie skóry, wyprysk polekowy, żółtaczka, pemfigoid, świąd, świąd uogólniony, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka uogólniona, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka świądowa, wysypka krostkowa oraz zmiany skórne), rumień, suchość skóry, bielactwo (odbarwienie skóry, hipopigmentacja skóry i hipopigmentacja powiek), wyprysk, łysienie, wysypka trądzikopodobna, bóle kończyn, zapalenie mięśni (ból mięśni, miopatia, polimialgia reumatyczna i rabdomioliza), zapalenie stawów (obrzęk stawów, zapalenie wielostawowe i wysięk stawowy), objawy grypopodobne, dreszcze, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT, hiperkalcemia, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Niezbyt często: neutropenia, leukopenia, eozynofilia, sarkoidoza, niedoczynność kory nadnerczy (choroba Addisona, ostra niedoczynność kory nadnerczy, wtórna niedoczynność kory nadnerczy), zapalenie przysadki mózgowej (niedoczynność przysadki), zapalenie tarczycy (autoimmunologiczne zapalenie tarczycy i zaburzenia czynności tarczycy), cukrzyca typu 1 (cukrzycowa kwasica ketonowa), epilepsja, zapalenie błony naczyniowej oka (zapalenie tęczówki oraz zapalenie tęczówki i ciałka rzęskowego), wysięk osierdziowy, zapalenie osierdzia, zapalenie trzustki (autoimmunologiczne zapalenie trzustki oraz ostre zapalenie trzustki), owrzodzenie przewodu pokarmowego (wrzód żołądka i wrzód dwunastnicy), zapalenie wątroby (autoimmunologiczne zapalenie wątroby, zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym, polekowe uszkodzenie wątroby oraz ostre zapalenie wątroby), rogowacenie liszajowate (liszaj płaski i liszaj twardzinowy), łuszczyca, zapalenie skóry, grudki, zmiana koloru włosów, zapalenie pochewki ścięgna (zapalenie ścięgien, zapalenie błony maziowej i bóle ścięgien), zapalenie nerek (autoimmunologiczne zapalenie nerek, cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek i niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek lub ostre uszkodzenie nerek z cechami zapalenia nerek, zespół nerczycowy i błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek), zwiększenie aktywności amylazy. Rzadko: immunologiczna plamica małopłytkowa, niedokrwistość hemolityczna, wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa, limfohistiocytoza hemofagocytarna, zapalenie mózgu, zespół Guillain-Barrego, zapalenie rdzenia kręgowego (w tym poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego) , zespół miasteniczny (miastenia rzekomoporaźna, w tym zaostrzenie), zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (aseptyczne), zespół Vogta-Koyanagi-Harady, zapalenie mięśnia sercowego, perforacja jelita cienkiego, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień guzowaty. Częstość nieznana: odrzucenie przeszczepionego narządu litego. Leczenie skojarzone z chemioterapią. Bardzo często: niedokrwistość, neutropenia, trombocytopenia, hipokaliemia, zmniejszenie łaknienia, zawroty głowy, ból głowy, neuropatia obwodowa, zaburzenia smaku, duszność, kaszel, biegunka, nudności, wymioty, zaparcia, ból brzucha (dyskomfort w obrębie jamy brzusznej, ból w nadbrzuszu i ból w podbrzuszu), wysypka (wysypka rumieniowa, wysypka okołomieszkowa, wysypka uogólniona, wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka grudkowa, swędząca wysypka, wysypka pęcherzykowa i wysypka w okolicy narządów płciowych), łysienie, świąd (pokrzywka, pokrzywka grudkowa, świąd uogólniony i świąd narządów płciowych), bóle mięśniowo-szkieletowe (dolegliwości mięśniowo-kostne, ból pleców, sztywność mięśni i kości, bóle mięśniowo-kostne klatki piersiowej i kręcz szyi), ból stawów, zmęczenie, astenia, gorączka, obrzęk (obrzęki obwodowe, obrzęk uogólniony, nadmierna ilość płynów w organizmie, zatrzymanie płynów w organizmie, obrzęk powiek i obrzęk warg, obrzęk twarzy, miejscowy obrzęk i obrzęk tkanki oczodołu), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Często: zapalenie płuc (śródmiąższowa choroba płuc i organizujące się zapalenie płuc), gorączka neutropeniczna, leukopenia, limfopenia, reakcja związana z infuzją dożylną (nadwrażliwość na lek, reakcja anafilaktyczna, reakcja rzekomoanafilaktyczna, nadwrażliwość i zespół uwalniania cytokin), niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, hiponatremia, hipokalcemia, bezsenność, letarg, suchość oczu, zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie przedsionków), nadciśnienie tętnicze, zapalenie płuc (śródmiąższowa choroba płuc i organizujące się zapalenie płuc), zapalenie jelita grubego (mikroskopowe zapalenie jelita grubego, zapalenie jelit, krwotoczne zapalenie jelita oraz autoimmunologiczne zapalenie jelita grubego), suchość w jamie ustnej, ciężkie reakcje skórne e (pęcherzowe oddzielanie się naskórka, złuszczające zapalenie skóry, uogólnione złuszczające zapalenie skóry, rumień wielopostaciowy, wysypka złuszczająca, pęcherzyca, martwica skóry, wykwity skórne wynikające z toksyczności oraz następujące reakcje stopnia ≥3.: ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa, stłuczenie, owrzodzenie odleżynowe, łuszczycopodobne zapalenie skóry, wyprysk polekowy, żółtaczka, pemfigoid, świąd, świąd uogólniony, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka uogólniona, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka świądowa, wysypka krostkowa oraz zmiany skórne), rumień, suchość skóry, zapalenie mięśni (ból mięśni, miopatia, polimialgia reumatyczna i rabdomioliza), bóle kończyn, zapalenie stawów (obrzęk stawów, zapalenie wielostawowe i wysięk stawowy), zapalenie nerek (autoimmunologiczne zapalenie nerek, cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek i niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek lub ostre uszkodzenie nerek z cechami zapalenia nerek, zespół nerczycowy i błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek), ostre uszkodzenie nerek, dreszcze, objawy grypopodobne, hiperkalcemia, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie fosfatazy zasadowej we krwi. Niezbyt często: zapalenie przysadki mózgowej (niedoczynność przysadki), zapalenie tarczycy (autoimmunologiczne zapalenie tarczycy i zaburzenia czynności tarczycy), niedoczynność kory nadnerczy (choroba Addisona, ostra niedoczynność kory nadnerczy, wtórna niedoczynność kory nadnerczy), cukrzyca typu 1, epilepsja, wysięk osierdziowy, zapalenie trzustki (autoimmunologiczne zapalenie trzustki oraz ostre zapalenie trzustki), owrzodzenie przewodu pokarmowego (wrzód żołądka i wrzód dwunastnicy), zapalenie wątroby (autoimmunologiczne zapalenie wątroby, zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym, polekowe uszkodzenie wątroby oraz ostre zapalenie wątroby), łuszczyca, wysypka trądzikopodobna, zapalenie skóry, bielactwo (odbarwienie skóry, hipopigmentacja skóry i hipopigmentacja powiek), wyprysk, zapalenie pochewki ścięgna (zapalenie ścięgien, zapalenie błony maziowej i bóle ścięgien), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności amylazy. Rzadko: eozynofilia, sercowegol zapalenie mięśnia sercowego (autoimmunologiczne zapalenie mięśnia sercowego), zapalenie osierdzia, zmiana koloru włosów, rogowacenie liszajowate, grudki. Leczenie skojarzone z aksytynibem. Bardzo często: nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy (obrzęk śluzowaty), zmniejszenie łaknienia, ból głowy, zaburzenia smaku, nadciśnienie tętnicze, duszność, kaszel, dysfonia, biegunka, ból brzucha (dyskomfort w obrębie jamy brzusznej, ból w nadbrzuszu i ból w podbrzuszu), nudności, wymioty, zaparcia, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, wysypka (wysypka rumieniowa, wysypka okołomieszkowa, wysypka uogólniona, wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka grudkowa, swędząca wysypka, wysypka pęcherzykowa i wysypka w okolicy narządów płciowych), świąd (pokrzywka, pokrzywka grudkowa, świąd uogólniony i świąd narządów płciowych), bóle mięśniowo-szkieletowe (dolegliwości mięśniowo-kostne, ból pleców, sztywność mięśni i kości, bóle mięśniowo-kostne klatki piersiowej i kręcz szyi), ból stawów, bóle kończyn, zmęczenie, astenia, gorączka, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Często: zapalenie płuc, niedokrwistość, neutropenia, leukopenia, trombocytopenia, reakcja związana z infuzją dożylną (nadwrażliwość na lek, reakcja anafilaktyczna, reakcja rzekomoanafilaktyczna, nadwrażliwość i zespół uwalniania cytokin), zapalenie przysadki mózgowej (niedoczynność przysadki) , zapalenie tarczycy (autoimmunologiczne zapalenie tarczycy i zaburzenia czynności tarczycy) , niedoczynność kory nadnerczy (choroba Addisona, ostra niedoczynność kory nadnerczy, wtórna niedoczynność kory nadnerczy), hipokaliemia, hiponatremia, hipokalcemia, bezsenność, zawroty głowy, letarg, neuropatia obwodowa, suchość oczu, zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie przedsionków), zapalenie płuc (śródmiąższowa choroba płuc i organizujące się zapalenie płuc), zapalenie jelita grubego (mikroskopowe zapalenie jelita grubego, zapalenie jelit, krwotoczne zapalenie jelita oraz autoimmunologiczne zapalenie jelita grubego), suchość w jamie ustnej, zapalenie wątroby (autoimmunologiczne zapalenie wątroby, zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym, polekowe uszkodzenie wątroby oraz ostre zapalenie wątroby), ciężkie reakcje skórne (pęcherzowe oddzielanie się naskórka, złuszczające zapalenie skóry, uogólnione złuszczające zapalenie skóry, rumień wielopostaciowy, wysypka złuszczająca, pęcherzyca, martwica skóry, wykwity skórne wynikające z toksyczności oraz następujące reakcje stopnia ≥ 3.: ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa, stłuczenie, owrzodzenie odleżynowe, łuszczycopodobne zapalenie skóry, wyprysk polekowy, żółtaczka, pemfigoid, świąd, świąd uogólniony, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka uogólniona, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka świądowa, wysypka krostkowa oraz zmiany skórne), wysypka trądzikopodobna, zapalenie skóry, suchość skóry, łysienie, wyprysk, rumień, zapalenie mięśni (ból mięśni, miopatia, polimialgia reumatyczna i rabdomioliza), zapalenie stawów (obrzęk stawów, zapalenie wielostawowe i wysięk stawowy), zapalenie pochewki ścięgna (zapalenie ścięgien, zapalenie błony maziowej i bóle ścięgien), ostre uszkodzenie nerek, zapalenie nerek (autoimmunologiczne zapalenie nerek, cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek i niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek lub ostre uszkodzenie nerek z cechami zapalenia nerek, zespół nerczycowy i błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek), obrzęk (obrzęki obwodowe, obrzęk uogólniony, nadmierna ilość płynów w organizmie, zatrzymanie płynów w organizmie, obrzęk powiek i obrzęk warg, obrzęk twarzy, miejscowy obrzęk i obrzęk tkanki oczodołu), objawy grypopodobne, dreszcze, zwiększenie fosfatazy zasadowej we krwi, hiperkalcemia, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi. Niezbyt często: limfopenia, eozynofilia, cukrzyca typu 1 (cukrzycowa kwasica ketonowa), zespół miasteniczny (miastenia rzekomoporaźna, w tym zaostrzenie), zapalenie błony naczyniowej oka (zapalenie tęczówki oraz zapalenie tęczówki i ciałka rzęskowego), zapalenie mięśnia sercowego (autoimmunologiczne zapalenie mięśnia sercowego), zapalenie trzustki (autoimmunologiczne zapalenie trzustki oraz ostre zapalenie trzustki), owrzodzenie przewodu pokarmowego (wrzód żołądka i wrzód dwunastnicy), zmiana koloru włosów, rogowacenie liszajowate, grudki, łuszczyca, bielactwo (odbarwienie skóry, hipopigmentacja skóry i hipopigmentacja powiek), zwiększenie aktywności amylazy. Dzieci i młodzież. Bezpieczeństwo stosowania pembrolizumabu w monoterapii w dawce 2 mg/kg mc. podawanej co 3 tyg. oceniano u 154 dzieci i młodzieży z zaawansowanym czerniakiem, chłoniakiem lub z zaawansowanym, nawrotowym lub opornym na leczenie guzem litym z ekspresją PD-L1. Profil bezpieczeństwa u tych pacjentów był na ogół zbliżony do profilu obserwowanego u dorosłych leczonych pembrolizumabem. Do najczęściej występujących działań niepożądanych (zgłaszanych u co najmniej 20% dzieci i młodzieży) należały: gorączka (31%), wymioty (26%), ból głowy (22%), bóle brzucha (21%), niedokrwistość (21%) i zaparcia (20%). Większość zgłaszanych działań niepożądanych w monoterapii miała nasilenie stopni 1 lub 2. U 44,8% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane stopnia 3. do 5., przy czym u 3,9% pacjentów odnotowano co najmniej jedno działanie niepożądane, które doprowadziło do zgonu.
Keytruda - interakcje
Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji farmakokinetycznych pembrolizumabu z innymi lekami. Ze względu na fakt, że pembrolizumab jest usuwany z krążenia w wyniku przemian katabolicznych, nie przewiduje się występowania interakcji metabolicznych z innymi lekami. Należy unikać ogólnoustrojowego stosowania kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem podawania pembrolizumabu ze względu na możliwość ich wpływu na aktywność farmakodynamiczną i skuteczność pembrolizumabu. Jednakże układowo podawane kortykosteroidy lub inne leki immunosupresyjne mogą być stosowane po rozpoczęciu terapii pembrolizumabem w celu leczenia działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego. Kortykosteroidy można również stosować w ramach premedykacji, jeżeli pembrolizumab jest stosowany w skojarzeniu z chemioterapią, w celu zapobiegania wymiotom i (lub) aby łagodzić działania niepożądane związane z chemioterapią.
Keytruda - dawkowanie
Dożylnie. Leczenie musi być rozpoczynane i kontrolowane przez lekarza specjalistę z doświadczeniem w leczeniu nowotworów. Ocena ekspresji PD-L1 u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, rakiem urotelialnym lub płaskonabłonkowym rakiem głowy i szyi. W przypadku leczenia pembrolizumabem w monoterapii zaleca się wykonanie badania ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej za pomocą zwalidowanego testu w celu wybrania pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca lub nieleczonym wcześniej rakiem urotelialnym. Pacjentów z płaskonabłonkowym rakiem głowy i szyi należy kwalifikować do leczenia pembrolizumabem w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny i 5-fluorouracylu (5-FU) na podstawie dodatniej ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej potwierdzonej zwalidowanym testem. Dawkowanie. Zalecana dawka leku w monoterapii to zarówno 200 mg co 3 tyg. lub 400 mg co 6 tyg., podawana we wlewie dożylnym trwającym 30 min. Zalecana dawka pembrolizumabu w leczeniu skojarzonym to 200 mg co 3 tyg., podawana we wlewie dożylnym trwającym 30 min. Pacjentom powinno się podawać pembrolizumab do momentu stwierdzenia progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Obserwowano reakcje nietypowe (tzn. początkowe przemijające zwiększenie rozmiaru guza lub pojawienie się nowych małych zmian w ciągu pierwszych kilku miesięcy z następującą redukcją wielkości guza). Zaleca się, aby stabilni klinicznie pacjenci z cechami początkowej progresji choroby kontynuowali leczenie do momentu potwierdzenia progresji. W leczeniu adjuwantowym czerniaka pembrolizumab należy podawać aż do nawrotu choroby, wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub przez okres do jednego roku. Zalecane modyfikacje leczenia w zależności od rodzaju działania niepożądanego. Nie zaleca się zmniejszania dawki leku. Należy wstrzymać lub zakończyć stosowanie leku w celu opanowania działań niepożądanych zgodnie z opisem poniżej. Zapalenie płuc. Stopień 2 – wstrzymać leczenie do czasu ustąpienia działań niepożądanych do stopnia 0-1* Stopień 3 lub 4, lub nawracające stopnia 2 – zakończyć leczenie. Zapalenie jelita grubego. Stopień 2 lub 3 – wstrzymać do czasu ustąpienia działań niepożądanych do stopnia 0-1* Stopień 4 lub nawracające stopnia 3 – zakończyć leczenie. Zapalenie nerek. Stopień 2 ze stężeniem kreatyniny >1,5 do ≤3 razy powyżej GGN – wstrzymać leczenie do czasu ustąpienia działań niepożądanych do stopnia 0-1* Stopień ≥3 ze stężeniem kreatyniny >3 razy powyżej GGN – zakończyć leczenie. Zaburzenia endokrynologiczne. Niedoczynność kory nadnerczy stopnia 2 i zapalenie przysadki mózgowej - wstrzymać leczenie do czasu uzyskania kontroli za pomocą substytucji hormonalnej. Niedoczynność kory nadnerczy stopnia 3 lub 4, lub objawowe zapalenie przysadki mózgowej - wstrzymać do czasu ustąpienia działań niepożądanych do stopni 0-1*. Cukrzyca typu 1 z hiperglikemią stopnia ≥3 (stężenia glukozy >250 mg/dl lub >13,9 mmol/l) lub z kwasicą ketonową; nadczynność tarczycy stopnia ≥3 - u pacjentów z zaburzeniami endokrynologicznymi stopnia 3 lub 4, które uległy poprawie do stopnia 2 lub niższego i są kontrolowane substytucją hormonalną, zależnie od wskazań, można rozważyć kontynuację stosowania pembrolizumabu po stopniowym zmniejszaniu dawek kortykosteroidów, jeśli to konieczne. W przeciwnym razie leczenie należy zakończyć. Niedoczynność tarczycy - może być leczona substytucją hormonalną bez przerywania terapii. Zapalenie wątroby. Stopień 2 z aktywnością AspAT lub AlAT >3 do 5 razy powyżej GGN lub stężeniem bilirubiny całkowitej >1,5 do 3 razy powyżej GGN – wstrzymać leczenie do czasu ustąpienia działań niepożądanych do stopnia 0-1* Stopień ≥3 z aktywnością AspAT lub AlAT >5 razy powyżej GGN lub stężeniem bilirubiny całkowitej >3 razy powyżej GGN – zakończyć leczenie. U pacjentów z przerzutami do wątroby z wyjściowym podwyższeniem aktywności AspAT lub AlAT stopnia 2, zapalenie wątroby ze wzrostem aktywności AspAT lub AlAT ≥50% trwającym ≥1 tydz. – zakończyć leczenie. Wytyczne dotyczące dawkowania u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych pembrolizumabem w skojarzeniu z aksytynibem ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych zamieszczono poniżej. Reakcje skórne. Stopień 3 lub podejrzenie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) lub martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (TEN) – wstrzymać leczenie do czasu ustalenia działań niepożądanych do stopnia 0-1*. Stopień 4 lub potwierdzony SJS lub TEN – zakończyć leczenie. Inne działania niepożądane pochodzenia immunologicznego. W oparciu o stopień nasilenia i rodzaj działania niepożądanego (stopień 2 lub stopień 3) – wstrzymać do czasu ustąpienia działań niepożądanych do stopnia 0-1*. Zapalenie mięśnia sercowego stopnia 3 lub 4; zapalenie mózgu stopnia 3 lub 4; zespół Guillain-Barre stopnia 3 lub 4 – zakończyć leczenie. Stopień 4 lub nawracające stopnia 3 – zakończyć leczenie. Reakcje związane z infuzją dożylną. Stopień 3 lub 4 – zakończyć leczenie. *Jeśli objawy toksyczności związane z leczeniem nie ulegają poprawie do stopnia 0-1 w ciągu 12 tyg. od podania ostatniej dawki pembrolizumabu lub jeśli w ciągu 12 tyg. nie jest możliwe zmniejszenie dawek kortykosteroidów do dawki ≤10 mg na dobę prednizonu lub dawki równoważnej stosowanie pembrolizumabu należy zakończyć. U pacjentów, u których w przeszłości wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia leczenia pembrolizumabem nie jest znane. Należy zakończyć stosowanie leku w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym, w przypadku wystąpienia działań niepożądanych stopnia 4 lub w przypadku nawracających działań niepożądanych stopnia 3, chyba że w zalecanych modyfikacjach leczenia w zależności od rodzaju działania niepożądanego stwierdzono inaczej. W przypadku wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej stopnia 4, tylko w przypadku pacjentów z cHL, należy wstrzymać podawanie leku do czasu ustąpienia działań niepożądanych do stopni 0-1. Pembrolizumab skojarzeniu z aksytynibem w raku nerkowokomórkowym. U pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych pembrolizumabem w skojarzeniu z aksytynibem po informacje dotyczące dawkowania aksytynibu należy sięgnąć do ChPL. Podczas stosowania w skojarzeniu z pembrolizumabem zwiększenie dawki aksytynibu powyżej dawki początkowej wynoszącej 5 mg można rozważyć w odstępach co najmniej 6-tyg. W przypadku zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym leczonych pembrolizumabem w skojarzeniu z aksytynibem. Jeżeli aktywność AlAT lub AspAT przekroczy co najmniej 3-krotnie, ale mniej niż 10-krotnie GGN, bez towarzyszącego temu zwiększeniu stężenia bilirubiny całkowitej co najmniej 2-krotnie powyżej GGN, należy wstrzymać podawanie pembrolizumabu oraz aksytynibu do czasu ustąpienia działań niepożądanych do stopni 0-1. Można rozważyć leczenie kortykosteroidami. Po ustąpieniu objawów można rozważyć ponowne włączenie jednego leku, a następnie obu leków. W przypadku ponownego włączenia aksytynibu można rozważyć zmniejszenie jego dawki zgodnie z zaleceniami zawartymi w ChPL dla aksytynibu. Jeżeli aktywność AlAT lub AspAT przekroczy co najmniej 10-krotnie GGN lub przekroczy co najmniej 3-krotnie GGN z towarzyszącym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej co najmniej 2-krotnie powyżej GGN, należy zakończyć podawanie pembrolizumabu i aksytynibu oraz rozważyć leczenie kortykosteroidami. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności dostosowania dawki leku u pacjentów w wieku ≥65 lat. Dane zebrane od pacjentów w wieku ≥65 lat są zbyt ograniczone, aby możliwe było wyciągnięcie wniosków dotyczących populacji z klasycznym chłoniakiem Hodgkina. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania pembrolizumabu w monoterapii u pacjentów po resekcji czerniaka stopnia III, dotyczące stosowania pembrolizumabu w skojarzeniu z aksytynibem u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, w skojarzeniu z chemioterapią u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z przerzutami oraz dotyczące stosowania pembrolizumabu (w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią) u pacjentów otrzymujących leczenie pierwszego rzutu z powodu nawrotowego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi z przerzutami lub nieoperacyjnego w wieku ≥75 lat. Nie ma konieczności dostosowania dawki leku u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie prowadzono badań z zastosowaniem leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki leku u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie prowadzono badań z zastosowaniem leku u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Sposób podania. Lek musi być podawany we wlewie dożylnym przez 30 min. Leku nie wolno podawać we wstrzyknięciu dożylnym lub w bolusie. W przypadku podawania leku w skojarzeniu z chemioterapią podawaną dożylnie, preparat Keytruda, należy podawać jako pierwszy.
Keytruda - uwagi
Pacjenci leczeni pembrolizumabem muszą otrzymać kartę ostrzeżeń dla pacjenta oraz zostać poinformowani o ryzyku związanym z leczeniem pembrolizumabem. W celu umożliwienia identyfikacji leków biologicznych należy czytelnie zapisać nazwę własną i nr serii podawanego leku. Pembrolizumab może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów przyjmujących pembrolizumab zgłaszano występowanie zawrotów głowy i zmęczenia.
