Lynparza - skład
1 kaps. zawiera 50 mg olaparybu.
Reklama
Lynparza - działanie
Lek przeciwnowotworowy. Silny inhibitor ludzkich enzymów określanych mianem polimeraz poli-ADP-rybozy (PARP-1, PARP-2 i PARP-3). Hamuje wzrost niektórych nowotworowych linii komórkowych w warunkach in vitro oraz wzrost guzów in vivo, stosowany jako jedyny lek (w monoterapii) lub w skojarzeniu z uznanymi chemioterapeutykami. Po doustnym podaniu wchłania się szybko. Cmax w osoczu jest zwykle osiągane po 1-3 h od przyjęcia dawki leku. W przypadku podawania dawek powtarzanych nie występuje znacząca akumulacja leku, a ekspozycja w stanie ustalonym jest osiągana po ok. 3-4 dniach. Podawanie leku jednocześnie z pokarmem spowalnia tempo wchłaniania (Tmax opóźniony o 2 h), a nieznacznie zwiększa stopień wchłaniania (AUC zwiększa się o ok. 20%). Wiązanie olaparybu z białkami w warunkach in vitro przy stężeniach w osoczu osiąganych po podawaniu 400 mg 2 razy na dobę wynosi ok. 82%. Olaparyb jest metabolizowany w znacznym stopniu. CYP3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm olaparybu. Większość metabolizmu polega na reakcjach utleniania prowadzących do powstania szeregu substancji, które następnie podlegają sprzęganiu z glukuronianem lub siarczanem. Po podaniu dawki pojedynczej w ok. 44% wydala się z moczem a w 42% - z kałem, głównie w postaci metabolitów. T0,5 w fazie eliminacji wynosi 11,9 h.
Reklama
Lynparza - wskazania
W monoterapii, w leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentek z platynowrażliwym nawrotowym surowiczym rakiem jajnika o niskim stopniu zróżnicowania, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, z mutacją BRCA (dziedziczną i (lub) somatyczną), u których uzyskano odpowiedź (odpowiedź całkowitą lub odpowiedź częściową) na chemioterapię opartą na związkach platyny.
Reklama
Lynparza - przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Karmienie piersią podczas leczenia oraz 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki leku.
Reklama
Lynparza - ostrzeżenia
Pacjentki nie powinny rozpoczynać leczenia olaparybem do czasu ustąpienia toksyczności hematologicznej spowodowanej terapią przeciwnowotworową stosowaną wcześniej (stężenie hemoglobiny, liczba płytek krwi oraz neutrofili powinny mieścić się w zakresie normy lub odpowiadać stopniowi 1. wg CTCAE). Zalecane jest wykonanie badania pełnej morfologii krwi wyjściowo, a następnie powtarzanie go w odstępach miesięcznych przez pierwsze 12 mies. leczenia oraz okresowo po tym czasie, w celu monitorowania wystąpienia klinicznie istotnych zmian parametrów hematologicznych w toku leczenia. W przypadku wystąpienia u pacjentki ciężkiej toksyczności hematologicznej leczenie preparatem należy przerwać i wykonać odpowiednie badania hematologiczne. Jeżeli nieprawidłowe wartości parametrów hematologicznych będą utrzymywać się po 4 tyg. od przerwania przyjmowania olaparybu, zalecane jest wykonanie badania szpiku kostnego i (lub) analizy cytogenetycznej krwi. Całkowita częstość występowania zespołu mielodysplastycznego/ostrej białaczki szpikowej (MDS/AML) u pacjentek otrzymujących lek w monoterapii w ramach badań klinicznych, z uwzględnieniem długookresowej obserwacji przeżycia, wyniosła <1,5%, przy czym częstość występowania była większa u pacjentek z platynowrażliwym nawrotowym rakiem jajnika z BRCAm, które wcześniej otrzymywały co najmniej dwie linie chemioterapii opartej na związkach platyny i były poddane obserwacji przez okres do 5 lat. Większość zdarzeń zakończyła się zgonem. Czas trwania terapii olaparybem u pacjentek, u których doszło do rozwoju MDS/AML wahał się od <6 miesięcy do >4 lat. W przypadku podejrzewania MDS/AML pacjentkę należy skierować do hematologa w celu wykonania dalszych badań, w tym analizy szpiku kostnego i pobrania krwi do badań cytogenetycznych. Jeśli po wykonaniu badań w kierunku długotrwałej toksyczności hematologicznej diagnoza MDS/AML zostanie potwierdzona, zaleca się zakończenie terapii olaparybem i wdrożenie u pacjentki odpowiedniego leczenia. Występowanie stanu zapalenia płuc zgłaszano u niewielkiej liczby pacjentek przyjmujących olaparyb; w niektórych przypadkach zakończone zgonem. Przypadki zapalenia płuc nie miały spójnej charakterystyki klinicznej i pozostawały pod wpływem szeregu czynników predysponujących (rak i (lub) przerzuty nowotworowe w płucach; istniejąca u pacjentki uprzednio podstawowa choroba płuc; palenie tytoniu w wywiadzie; a także (lub) uprzednia chemioterapia i radioterapia). W przypadku wystąpienia u pacjentki nowych lub pogarszających się objawów ze strony układu oddechowego takich jak duszność, kaszel i gorączka lub w przypadku wystąpienia odchyleń od normy w badaniach radiologicznych, olaparyb należy odstawić i niezwłocznie przeprowadzić badania diagnostyczne. Jeżeli zostanie potwierdzone rozpoznanie zapalenia płuc, należy odstawić olaparyb i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie. Postaci leku kapsułki twarde i tabletki powlekane nie mogą być używane zamiennie w oparciu o przeliczenie dawki miligram do miligrama z uwagi na różnice w dawkowaniu i biodostępności każdej z tych postaci.
Reklama
Lynparza - ciąża
Olaparyb nie powinien być stosowany podczas ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują wiarygodnych metod zapobiegania ciąży przez cały okres leczenia oraz przez 1 mies. po przyjęciu ostatniej dawki. Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny zachodzić w ciążę podczas stosowania olaparybu oraz nie mogą być w ciąży rozpoczynając leczenie. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać testy ciążowe u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym i rozważyć regularne ich wykonywanie podczas leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować dwie skuteczne metody zapobiegania ciąży przed rozpoczęciem leczenia olaparybem, przez cały okres leczenia oraz przez 1 mies. po przyjęciu ostatniej dawki, chyba że wybraną metodą antykoncepcji jest wstrzemięźliwość od kontaktów seksualnych. Zaleca się stosowanie dwóch wysoce skutecznych, uzupełniających się metod antykoncepcji. Jako że nie można wykluczyć wpływu olaparybu na zmniejszenie ekspozycji na substraty CYP2C9 poprzez indukcję tego enzymu, skuteczność pewnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona podczas ich jednoczesnego stosowania z olaparybem. Z tego względu, zaleca się rozważenie zastosowania dodatkowej, niehormonalnej metody antykoncepcji podczas leczenia. U kobiet z nowotworem hormonozależnym należy rozważyć zastosowanie dwóch niehormonalnych metod antykoncepcji. Lek jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią oraz przez 1 mies. po przyjęciu ostatniej dawki. W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu na zapłodnienie, lecz obserwowano niekorzystny wpływ na rozwój i przeżycie zarodka i płodu.
Reklama
Lynparza - efekty uboczne
Ze stosowaniem olaparybu w monoterapii związane było występowanie działań niepożądanych o zasadniczo łagodnym lub umiarkowanym nasileniu (stopień 1 lub 2 wg CTCAE) i zazwyczaj nie wymagających odstawienia leku. Częstość występowania działań niepożądanych wszystkich stopni nasilenia wg CTCAE. Bardzo często: niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość, leukopenia, zmniejszenie łaknienia, zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia smaku, kaszel, duszność, wymioty, biegunka, nudności, niestrawność, uczucie zmęczenia (w tym osłabienie). Często: limfopenia, zapalenie jamy ustnej, ból w nadbrzuszu, wysypka, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Niezbyt często: zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa, nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy, zapalenie skóry, zwiększenie średniej objętości krwinek czerwonych. Rzadko: rumień guzowaty. Częstość występowania działania niepożądanego o stopniu nasilenia 3. lub większym wg CTCAE. Bardzo często: niedokrwistość. Często: neutropenia, małopłytkowość, leukopenia, duszność, wymioty, biegunka, nudności, uczucie zmęczenia (w tym osłabienie). Niezbyt często: zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa, limfopenia, zmniejszenie łaknienia, zawroty głowy, ból głowy, kaszel, zapalenie jamy ustnej, ból w nadbrzuszu, wysypka, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Rzadko: nadwrażliwość, niestrawność. Podczas leczenia olaparybem często zgłaszano działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego o zasadniczo niewielkim nasileniu (stopień 1 lub 2 wg CTCAE); są one przemijające i można im zaradzić poprzez przerwanie podawania leku, zmniejszenie dawki leku i (lub) zastosowanie innych leków (np. przeciwwymiotnych). Stosowanie profilaktyczne leków przeciwwymiotnych nie jest konieczne.
Lynparza - interakcje
Badania kliniczne olaparybu stosowanego w skojarzeniu z innymi przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi, w tym z substancjami uszkadzającymi DNA, wykazują nasilenie oraz przedłużenie trwania działania mielosupresyjnego. Zalecana dawka olaparybu do stosowania w monoterapii nie jest odpowiednia do stosowania w leczeniu skojarzonym z mielosupresyjnymi lekami przeciwnowotworowymi. Nie prowadzono badań dotyczących skojarzonego stosowania olaparybu ze szczepionkami lub lekami immunosupresyjnymi. Z tego względu, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków z olaparybem oraz ściśle monitorować pacjentów. Za klirens metaboliczny olaparybu odpowiedzialne są głównie izoenzymy CYP3A4/5. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z olaparybem leków będących silnymi inhibitorami tego izoenzymu (np. itrakonazolu, telitromycyny, klarytromycyny, inhibitorów proteaz wzmocnionych rytonawirem lub kobicystatem, boceprewiru, telaprewiru) lub leków będących umiarkowanymi inhibitorami tego izoenzymu (np. erytromycyny, diltiazemu, flukonazolu, werapamilu). Jeżeli jednoczesne stosowanie z olaparybem silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A jest konieczne, dawka olaparybu powinna zostać zmniejszona. Zalecane jest zmniejszenie dawki olaparybu do 150 mg 2 razy na dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 300 mg) z silnymi inhibitorami CYP3A lub do 200 mg 2 razy na dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 400 mg) z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Podczas leczenia olaparybem nie należy również spożywać soku grejpfrutowego, ponieważ jest on inhibitorem CYP3A. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leków będących silnymi induktorami CYP3A (np. fenytoiny, ryfampicyny, ryfapentyny, karbamazepiny, newirapiny, fenobarbitalu oraz ziela dziurawca) z olaparybem, ponieważ w takim przypadku możliwe jest znaczne zmniejszenie skuteczności olaparybu. Nie ustalono wielkości wpływu umiarkowanych do silnych induktorów (np. efawirenz, ryfabutyna) na ekspozycję na olaparyb, dlatego jednoczesne podawanie olaparybu z tymi lekami nie jest zalecane. Olaparyb hamuje CYP3A4 w warunkach in vitro i spodziewane jest jego łagodne oddziaływanie hamujące aktywność CYP3A w warunkach in vivo. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas stosowania jednocześnie z olaparybem substratów wrażliwych na aktywność CYP3A lub substratów o wąskim przedziale terapeutycznym (np. symwastatyny, cyzaprydu, cyklosporyny, alkaloidów sporyszu, fentanylu, pimozydu, syrolimusa, takrolimusa oraz kwetiapiny). U pacjentów przyjmujących substraty CYP3A o wąskim przedziale terapeutycznym jednocześnie z olaparybem zalecane jest stosowanie odpowiedniego monitorowania stanu klinicznego. W warunkach in vitro wykazano indukujące oddziaływanie olaparybu na CYP1A2, 2B6 oraz 3A4, przy czym największe prawdopodobieństwo indukcji aktywności w stopniu istotnym klinicznie dotyczy CYP2B6. Nie można wykluczyć także zdolności olaparybu do indukowania również CYP2C9, CYP2C19 oraz P-gp. Z tego względu, zastosowanie jednocześnie z olaparybem może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na substraty tych enzymów metabolicznych oraz białka transportowego. Skuteczność niektórych hormonalnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona podczas ich stosowania jednocześnie z olaparybem. W warunkach in vitro olaparyb hamuje aktywność transportera odkomórkowego P-gp, z tego względu nie można wykluczyć, że olaparyb może powodować klinicznie istotne interakcje lekowe z substratami P-gp (np. z symwastatyną, prawastatyną, dabigatranem, digoksyną i kolchicyną). U pacjentów przyjmujących tego rodzaju lek jednocześnie z olaparybem zalecane jest stosowanie odpowiedniego monitorowania stanu klinicznego. W warunkach in vitro wykazano, że olaparyb jest inhibitorem BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 oraz MATE2K. Nie można wykluczyć, że olaparyb może zwiększać ekspozycję na substraty BCRP (np. metotreksat, rozuwastatynę), OATP1B1 (np. bozentan, glibenklamid, repaglinid, statyny oraz walsartan), OCT1 (np. metforminę), OCT2 (np. kreatyninę w surowicy), OAT3 (np. furosemid i metotreksat), MATE1 (np. metforminę) oraz MATE2K (np. metforminę). W szczególności należy zachować ostrożność, jeżeli olaparyb jest stosowany jednocześnie z jakąkolwiek statyną. Nie obserwowano istotnych interakcji z anastrozolem lub letrozolem, natomiast tamoksyfen zmniejszał ekspozycję na olaparyb o 27%. Kliniczne znaczenie tego działania jest nieznane. Olaparyb nie wpływa na farmakokinetykę tamoksyfenu.
Lynparza - dawkowanie
Doustnie. Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest potwierdzenie u pacjentki obecności mutacji genu podatności na raka piersi (BRCA) (w komórkach linii zarodkowej lub w komórkach guza). Status ze względu na mutację BRCA powinien zostać określony przez posiadające doświadczenie laboratorium z użyciem walidowanego testu. Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z somatycznymi mutacjami BRCA w guzie nowotworowym. Należy przeprowadzać poradnictwo genetyczne w przypadku pacjentów z mutacjami BRCA, zgodnie z lokalnymi regulacjami. Dorośli: zalecana dawka wynosi 400 mg (8 kaps.) 2 razy na dobę, co odpowiada całkowitej dawce dobowej 800 mg. Pacjenci powinni rozpocząć leczenie olaparybem nie później niż 8 tyg. po podaniu ostatniej dawki leków w schemacie zawierającym pochodne platyny. Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu wystąpienia progresji choroby podstawowej. Nie ma danych dotyczących powtórnego leczenia olaparybem po wystąpieniu progresji. Jeżeli pacjentka pominie dawkę leku powinna przyjąć kolejną dawkę o zaplanowanej porze. Stosowanie leku można przerwać w celu opanowania działań niepożądanych takich jak nudności, wymioty, biegunka i niedokrwistość; można również rozważyć zmniejszenie dawki leku. Zalecana dawka zredukowana wynosi 200 mg 2 razy na dobę. W przypadku, gdy konieczna jest dalsza redukcja dawki, można rozważyć jej zmniejszenie do 100 mg 2 razy na dobę. Nie zaleca się stosowania olaparybu równolegle z silnymi oraz umiarkowanymi inhibitorami CYP3A i należy rozważyć zastosowanie w ich miejsce innych produktów leczniczych. W przypadku konieczności zastosowania silnego lub umiarkowanego inhibitora CYP3A zaleca się zmniejszenie dawki olaparybu do 150 mg dwa razy na dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 300 mg) w przypadku stosowania w skojarzeniu z silnym inhibitorem CYP3A, a do 200 mg dwa razy na dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 400 mg) w przypadku stosowania w skojarzeniu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentek w podeszłym wieku nie jest wymagane dostosowywanie dawki początkowej leku. Lek może być podawany u pacjentek z łagodną niewydolnością nerek (CCr >50 ml/min). Lek może być zastosowany u pacjentek z umiarkowaną niewydolnością nerek (CCr <50 ml/min) lub z ciężką niewydolnością nerek (CCr <30 ml/min), jedynie, jeżeli korzyści przewyższają potencjalne ryzyko, a wtedy pacjentka musi być uważnie obserwowana w zakresie czynności nerek i występowania objawów niepożądanych. Lek nie jest zalecany do stosowania u pacjentek z niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy większe niż 1,5-krotność GGN), ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność leku w tej grupie nie zostały określone. Dostępne są jedynie ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania leku u pacjentek rasy niekaukaskiej. Jednakże, nie jest wymagane dostosowanie dawki ze względu na przynależność etniczną. Dostępne są bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące pacjentów w stanie sprawności w stopniu 2-4. Bezpieczeństwo i skuteczność leku u dzieci i młodzieży nie zostały określone. Sposób podawania. Preparat należy przyjmować co najmniej 1 h po posiłku i powstrzymać się od jedzenia przez co najmniej 2 h od przyjęcia leku. Istotne różnice w dawkowaniu między lekiem w postaci kapsułek i tabletek. Postaci leku kapsułki twarde i tabletki powlekane nie mogą być używane zamiennie w oparciu o przeliczenie dawki miligram do miligrama z uwagi na różnice w dawkowaniu i biodostępności każdej z tych postaci. Lekarze przepisujący lek powinni na każdej recepcie określić postać i dawkowanie leku, a farmaceuci powinni zapewnić, że pacjentom wydawana jest właściwa postać i dawka leku. Należy poinstruować pacjentów o prawidłowej dawce przepisanych im kapsułek lub tabletek. Pacjentom przestawianym z kapsułek na tabletki (lub odwrotnie) należy wyjaśnić różnice w dawkowaniu obu postaci leku. Istnieje ryzyko przedawkowania i większej liczby zdarzeń niepożądanych, w sytuacji, gdy sposób dawkowania kapsułek twardych jest stosowany dla tabletek powlekanych lub ryzyko braku skuteczności, gdy sposób dawkowania tabletek powlekanych jest stosowany dla kapsułek.
Lynparza - uwagi
Lek ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów może wystąpić uczucie zmęczenia, osłabienie lub zawroty głowy. Pacjenci, u których wystąpią takie objawy powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
