Methofill - skład
1 tabl. zawiera 2,5 mg lub 10 mg metotreksatu. Tabl. zawierają laktozę.
Reklama
Methofill - działanie
Metotreksat zalicza się do antagonistów kwasu foliowego, leków cytotoksycznych określanych jako leki przeciwmetaboliczne. Działanie polega na kompetycyjnym hamowaniu reduktazy dihydrofolianowej i prowadzi do hamowania syntezy DNA. Jak dotąd nie ustalono czy skuteczność metotreksatu w leczeniu łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów i przewlekłego zapalenia wielostawowego wynika z działania przeciwzapalnego czy immunosupresyjnego, ani w jakim zakresie wpływa to na zwiększenie zewnątrzkomórkowego stężenia adenozyny w miejscu zapalenia pod wpływem leczenia metotreksatem. Tkanki o dużej zdolności proliferacji, takie jak komórki nowotworowe, szpik kostny, komórki płodu, nabłonek skóry i błona śluzowa, są na ogół bardziej wrażliwe na działanie metotreksatu. Proliferacja komórek jest zwykle większa w nowotworach złośliwych niż w prawidłowej tkance, a zatem metotreksat może wywierać długotrwały wpływ na rozrost nowotworowy bez powodowania nieodwracalnego uszkodzenia prawidłowej tkanki. W łuszczycy proliferacja komórek nabłonka jest znacznie zwiększona w porównaniu z prawidłową skórą. Ta różnica szybkości proliferacji komórek jest punktem wyjścia do stosowania metotreksatu w szczególnie ciężkiej, uogólnionej, opornej na leczenie łuszczycy i łuszczycowym zapaleniu stawów. Po podaniu doustnym metotreksat wchłania się z przewodu pokarmowego. Przy podawaniu w małych dawkach (7,5 mg/m2 do 80 mg/m2 pc., średnia dostępność biologiczna metotreksatu wynosi około 70%, ale możliwe są znaczne różnice między- i wewnątrzosobnicze (25-100%). Maksymalne stężenie w surowicy występuje w ciągu 1-2 h. Metotreksat w 50% wiąże się z białkami osocza. Po dystrybucji do tkanek duże stężenia (szczególnie w postaci poliglutaminianów) mogą utrzymywać się przez tygodnie lub miesiące w wątrobie, nerkach i szczególnie w śledzionie. W przybliżeniu 10% dawki metotreksatu jest metabolizowane w wątrobie. Głównym metabolitem jest 7-hydroksymetotreksat. Lek jest wydalany w większości w niezmienionej postaci, głównie przez nerki w mechanizmie przesączania kłębuszkowego i czynnego wydalania w kanalikach proksymalnych. Ok. 5-20% metotreksatu i 1-5% 7-hydroksymetotreksatu wydalane jest z żółcią. Występuje w dużym stopniu w krążeniu wątrobowo-jelitowym. T0,5 w końcowej fazie eliminacji wynosi średnio 6-7 h, jednak występuje znaczna zmienność (3-17 h). T0,5 może ulec nawet 4-krotnemu wydłużeniu u pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy). Eliminacja u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest znacznie opóźniona. Obecnie nie jest znany wpływ zaburzeń czynności wątroby na wydalanie.
Reklama
Methofill - wskazania
Czynna postać reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych; ciężka postać łuszczycy pospolitej, szczególnie plackowatej, która nie może być odpowiednio leczona za pomocą standardowych terapii a także łuszczycowe zapalenie stawów u dorosłych. Podtrzymująco w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej (ang. ALL) u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 3 lat i starszych.
Reklama
Methofill - przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny >5 mg/dl). Nadużywanie alkoholu. Ciężkie zaburzenia czynności nerek (Ccr< 30 ml/min). Istniejące zaburzenia krwi, takie jak hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość lub istotna niedokrwistość. Ciężkie, ostre lub przewlekłe zakażenia, takie jak gruźlica i HIV. Zapalenie jamy ustnej, owrzodzenia jamy ustnej i znane czynne owrzodzenia przewodu pokarmowego. Ciąża we wskazaniach nieonkologicznych. Karmienie piersią. Jednoczesne stosowanie żywych szczepionek.
Reklama
Methofill - ostrzeżenia
Lekarz przepisujący lek powinien określić dzień przyjęcia na recepcie. Lekarz przepisujący powinien upewnić się, że pacjenci rozumieją, że metotreksat należy przyjmować tylko raz w tygodniu. Pacjentów należy poinstruować, jak ważne jest przestrzeganie przyjmowania dawek raz na tydzień. Pacjenci muszą być odpowiednio monitorowani podczas leczenia, aby objawy możliwych skutków toksycznych lub działań niepożądanych można było wykryć i ocenić z minimalnym opóźnieniem. Dlatego metotreksat powinien być podawany wyłącznie przez lekarzy, których wiedza i doświadczenie obejmuje leczenie antymetabolitami lub pod nadzorem takich lekarzy. Szczególnie ścisłe monitorowanie pacjenta jest wskazane po wcześniejszej radioterapii (zwłaszcza miednicy), zaburzeniach czynności układu krwiotwórczego (np. po wcześniejszej radioterapii lub chemioterapii), pogorszeniu stanu ogólnego, a także w podeszłym wieku oraz u bardzo małych dzieci. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich lub nawet śmiertelnych reakcji toksycznych, lekarz prowadzący powinien szczegółowo poinformować pacjentów o ryzyku (w tym wczesnych przedmiotowych i podmiotowych objawach toksyczności) oraz o zalecanych środkach bezpieczeństwa. Należy poinformować pacjentów, że muszą natychmiast powiadomić lekarza, jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy przedawkowania i że objawy przedawkowania wymagają monitorowania (w tym regularnych badań laboratoryjnych). Dawki większe niż 20 mg (10 ml) na tydzień mogą wiązać się ze znacznym zwiększeniem toksyczności, a zwłaszcza z zahamowaniem czynności szpiku kostnego. Ze względu na opóźnione wydalanie metotreksatu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, osoby takie należy leczyć ze szczególną ostrożnością i tylko małymi dawkami metotreksatu. Metotreksat należy stosować tylko z dużą ostrożnością, jeśli w ogóle, u pacjentów z ciężką chorobą wątroby, zwłaszcza jeśli jest/była związana z alkoholem. Zgłaszano, że u ludzi metotreksat powoduje upośledzenie płodności, oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki w trakcie i przez krótki okres po przerwaniu leczenia, wpływając na spermatogenezę i oogenezę w okresie jego podawania. Efekty te wydają się odwracalne po zaprzestaniu leczenia. Metotreksat powoduje u ludzi embriotoksyczność, poronienia i wady rozwojowe płodu. Dlatego z pacjentkami w wieku rozrodczym należy omówić możliwy wpływ na reprodukcję, utratę ciąży i wrodzone wady rozwojowe. W przypadku wskazań nieonkologicznych przed zastosowaniem metotreksatu należy potwierdzić brak ciąży. Jeśli leczone są kobiety w wieku rozrodczym, w trakcie leczenia i przez co najmniej sześć mies. po nim należy stosować skuteczną antykoncepcję. Przed rozpoczęciem leczenia lub wznowieniem leczenia po okresie rekonwalescencji należy wykonać badania: morfologia krwi z rozmazem krwi i płytki krwi, enzymy wątrobowe, bilirubina, albumina w surowicy, RTG klatki piersiowej i badania czynności nerek. Jeśli jest to klinicznie wskazane, należy wykluczyć gruźlicę oraz wirusowe zapalenie wątroby typu B i C. Podczas leczenia poniższe badania należy przeprowadzać co tydzień przez pierwsze dwa tygodnie, a następnie co dwa tyg. przez miesiąc. Później, w zależności od liczby leukocytów i stabilności stanu pacjenta, co najmniej raz w miesiącu przez kolejne sześć miesięcy, a następnie co najmniej co trzy miesiące. W przypadku zwiększenia dawki należy wziąć pod uwagę zwiększenie częstości monitorowania. Szczególnie pacjentów w podeszłym wieku należy monitorować w krótkich odstępach czasu w kierunku wczesnych objawów toksyczności. Do tych badań należą: badanie jamy ustnej i gardła w kierunku zmian błony śluzowej; pełna morfologia krwi z rozmazem i liczbą płytek krwi (Zahamowanie czynności hematopoezy wywołane przez metotreksat może wystąpić nagle i po pozornie bezpiecznych dawkach; każde znaczne zmniejszenie liczby leukocytów lub płytek krwi sugeruje natychmiastowe przerwanie leczenia i odpowiednie leczenie wspomagające. Należy zachęcać pacjentów do zgłaszania lekarzowi wszelkich objawów podmiotowych i przedmiotowych wskazujących na zakażenie. U pacjentów przyjmujących jednocześnie hematotoksyczne preparaty lecznicze należy ściśle monitorować morfologię krwi i liczbę płytek krwi); testy czynnościowe wątroby. Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy go przerwać, jeśli istnieją jakiekolwiek nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby lub w biopsji wątroby, lub jeśli wystąpią one w trakcie leczenia. Takie nieprawidłowości powinny wrócić do normy w ciągu dwóch tyg., po których leczenie może zostać wznowione według uznania lekarza. U 13–20% pacjentów występuje przemijające, maksymalnie 2- lub 3 krotne, zwiększenie aktywności aminotransferaz. Utrzymujące się nieprawidłowości aktywności enzymów wątrobowych i (lub) zmniejszenie stężenia albuminy w surowicy mogą wskazywać na ciężką hepatotoksyczność. We wskazaniach reumatologicznych nie ma dowodów przemawiających za wykonaniem biopsji wątroby w monitorowaniu hepatotoksyczności. W przypadku pacjentów z łuszczycą potrzeba wykonania biopsji wątroby przed i w trakcie leczenia budzi kontrowersje. Konieczne są dalsze badania, aby ustalić, czy seryjne testy czynnościowe wątroby lub oznaczenia propeptydu kolagenu typu III są odpowiednie do wykrywania hepatotoksyczności. Ocena ta powinna różnicować pacjentów bez czynników ryzyka i pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsze nadmierne spożywanie alkoholu, utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, choroba wątroby w wywiadzie, wywiad rodzinny w kierunku dziedzicznej choroby wątroby, cukrzyca, otyłość i znaczący narażenie na hepatotoksyczny lek lub substancje chemiczne, a także długotrwałe leczenie metotreksatem lub łączną dawkę wynoszącą 1,5 g lub więcej. Jeśli aktywność enzymów wątrobowych ulega stałemu zwiększeniu, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Ze względu na potencjalnie toksyczny wpływ na wątrobę, podczas leczenia metotreksatem nie należy przyjmować dodatkowych leków o działaniu hepatotoksycznym, o ile nie jest to pilnie konieczne, a także należy unikać spożywania alkoholu lub go ograniczyć. U pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki o działaniu hepatotoksycznym (np. leflunomid) należy dokładniej monitorować aktywność enzymów wątrobowych. Należy to również wziąć pod uwagę podczas jednoczesnego podawania hematotoksycznych preparatów. Zwiększona ostrożność jest konieczna u pacjentów z cukrzycą insulinozależną, ponieważ w pojedynczych przypadkach podczas leczenia metotreksatem marskość wątroby rozwijała się bez podwyższenia aktywności aminotransferaz. Czynność nerek należy monitorować za pomocą badań czynności nerek i analizy moczu. W przypadku zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy, dawkę należy zmniejszyć. Jeśli Ccr < 30 ml/min, nie należy podawać metotreksatu. Nie należy rozpoczynać leczenia umiarkowanie dużymi i dużymi dawkami metotreksatu przy wartościach pH moczu poniżej 7,0. Alkalizację moczu należy badać poprzez powtarzane monitorowanie pH (wartość większa lub równa 6,8) przez co najmniej pierwsze 24 h po rozpoczęciu podawania metotreksatu. Pacjentów należy obserwować w kierunku objawów zaburzeń czynności płuc, a w razie potrzeby należy wykonać badania czynności płuc. Objawy płucne (szczególnie suchy, nieproduktywny kaszel) lub niespecyficzne zapalenie płuc, które występuje podczas leczenia metotreksatem, mogą być oznaką potencjalnie niebezpiecznego uszkodzenia i wymagają przerwania leczenia oraz starannego monitorowania. Chociaż obraz kliniczny jest zmienny, pacjenci z chorobami płuc wywołanymi przez metotreksat zwykle mają gorączkę, kaszel, duszność lub hipoksemię. Aby wykluczyć zakażenie, należy wykonać RTG klatki piersiowej. Może wystąpić ostre lub przewlekłe śródmiąższowe zapalenie płuc, często w połączeniu z eozynofilią krwi. Zgłaszano przypadki zgonów. Pacjentów należy poinformować o zagrożeniach związanych z zapaleniem płuc i zalecić, aby w przypadku wystąpienia uporczywego kaszlu lub duszności natychmiast skontaktowali się z lekarzem. Ponadto zgłaszano krwawienie pęcherzykowe podczas stosowania metotreksatu we wskazaniach reumatologicznych i powiązanych wskazaniach. To zdarzenie może być również związane z zapaleniem naczyń i innymi chorobami współistniejącymi. W przypadku podejrzenia krwawienia pęcherzykowego należy rozważyć niezwłoczne przeprowadzenie badań w celu potwierdzenia rozpoznania. Należy przerwać stosowanie metotreksatu u pacjentów z objawami płucnymi i wykonać natychmiastowe badanie (w tym RTG klatki piersiowej) w celu wykluczenia zakażenia i guzów. Jeśli podejrzewana jest choroba płuc wywołana przez metotreksat, należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami i nie wznawiać leczenia metotreksatem. Objawy płucne wymagają szybkiej diagnozy i przerwania leczenia metotreksatem. Choroby płuc wywołane przez metotreksat, takie jak zapalenie płuc, mogą wystąpić nagle i w dowolnym momencie leczenia. Nie zawsze są całkowicie odwracalne i były już obserwowane przy wszystkich dawkach (w tym przy małych dawkach 7,5 mg (3,75 ml) na tydzień). Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić zakażenia oportunistyczne, w tym zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci, które również może zakończyć się zgonem. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy ze strony płuc, należy wziąć pod uwagę możliwość zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jiroveci. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z zaburzeniami czynności płuc. Szczególną ostrożność należy zachować również w przypadku nieaktywnych zakażeń przewlekłych (np. półpasiec, gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C), ponieważ może dojść do aktywacji tych zakażeń. Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki dlatego należy spodziewać się zwiększonych stężeń w przypadku zaburzeń czynności nerek, co może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych. Jeśli istnieje możliwość wystąpienia zaburzeń czynności nerek (np. u osób w podeszłym wieku), monitorowanie powinno odbywać się w krótszych odstępach czasu. Dotyczy to w szczególności przypadków jednoczesnego podawania leków, które wpływają na eliminację metotreksatu, powodują uszkodzenie nerek (np. NLPZ) lub mogą prowadzić do zaburzeń hematopoezy. W przypadku obecności czynników ryzyka, w tym łagodnych zaburzeń czynności nerek, nie zaleca się jednoczesnego stosowania z NLPZ. Odwodnienie może również nasilać toksyczność metotreksatu. Ze względu na wpływ na układ odpornościowy, metotreksat może osłabiać odpowiedź na szczepienia i wpływać na wyniki badań immunologicznych. Nie należy wykonywać jednoczesnego szczepienia żywymi szczepionkami. U pacjentów otrzymujących małe dawki metotreksatu mogą wystąpić chłoniaki złośliwe. W takim przypadku leczenie należy przerwać. Jeśli chłoniaki nie ustąpią samoistnie, należy rozpocząć leczenie cytotoksyczne. U pacjentów z wysiękiem do opłucnej i otrzewnej należy dokonać drenażu przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem. Dolegliwości powodujące odwodnienie, takie jak wymioty, biegunka lub zapalenie jamy ustnej, mogą zwiększać toksyczność w wyniku podwyższonego stężenia substancji czynnej. W takim przypadku leczenie metotreksatem należy przerwać do czasu ustąpienia objawów. Ważne jest, aby określić jakiekolwiek zwiększenie stężenia substancji czynnej w ciągu 48 h leczenia, ponieważ w przeciwnym razie może wystąpić nieodwracalne działanie toksyczne metotreksatu. Biegunka i wrzodziejące zapalenie jamy ustnej mogą być objawami działania toksycznego i wymagać przerwania leczenia. W przeciwnym razie może wystąpić krwotoczne zapalenie jelit i zgon z powodu perforacji jelita. W przypadku wystąpienia krwawych wymiotów, czarnych stolców lub krwi w stolcu, leczenie należy przerwać. Jeśli wystąpi ostra toksyczność metotreksatu, pacjenci mogą wymagać leczenia kwasem folinowym. U pacjentów z rzs lub łuszczycą, suplementacja kwasu foliowego lub folinowego może zmniejszyć toksyczne działanie metotreksatu, np. objawy żołądkowo-jelitowe, zapalenie jamy ustnej, łysienie i podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych. Przed rozpoczęciem suplementacji kwasem foliowym zaleca się sprawdzenie poziomu witaminy B12, szczególnie u osób dorosłych w wieku > 50 lat, ponieważ spożycie kwasu foliowego może maskować jej niedobór. Preparaty witaminowe lub inne produkty zawierające kwas foliowy, kwas folinowy lub ich pochodne mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu. Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić nawroty zapalenia skóry wywołane promieniowaniem i oparzenia słoneczne (reakcje przypominające). Zmiany łuszczycowe mogą się nasilić podczas narażenia na promieniowanie UV i jednoczesnego podawania metotreksatu. Po pojedynczej lub wielokrotnych dawkach metotreksatu zgłaszano ciężkie, czasami śmiertelne reakcje skórne, w tym martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (zespół Lyella) lub zespół Stevensa Johnsona. Ponieważ u pacjentów z chorobą nowotworową leczonych metotreksatem występowały przypadki encefalopatii/leukoencefalopatii, nie można tego wykluczyć również u pacjentów ze wskazaniami nienowotworowymi. Tabletki te zawierają laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego leku.
Reklama
Methofill - ciąża
Stosowanie metotreksatu w okresie ciąży we wskazaniach nieonkologicznych jest przeciwwskazane. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu 6 mies. po jego zakończeniu, należy udzielić jej porady medycznej dotyczących ryzyka szkodliwego wpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu. U ludzi metotreksat ma silne działanie teratogenne i narażenie na jego wpływ w czasie ciąży powoduje zwiększenie ryzyka poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu i wad wrodzonych. Zgłaszano przypadki śmierci płodu, poronień i (lub) wad wrodzonych (np. dotyczących twarzoczaszki, układu krążenia, OUN lub kończyn). Poronienia samoistne notowano u 42,5% kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (< 30 mg/tydz.), w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5%, notowanym u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Poważne wady wrodzone występowały u 6,6% żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (< 30 mg/tydz.), w porównaniu z ok. 4% żywych urodzeń u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Przewiduje się większy wskaźnik poronień samoistnych i wad wrodzonych przy dawkach > 30 mg/tydz. Stosowanie leku jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią. W trakcie leczenia metotreksatem oraz przez co najmniej 6 mies. po jego zakończeniu konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji. Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należy przed rozpoczęciem leczenia poinformować ją o ryzyku wad rozwojowych związanych z metotreksatem i definitywnie potwierdzić, że nie jest ona w ciąży, podejmując odpowiednie działania, np. wykonując test ciążowy. W czasie leczenia należy powtarzać wykonywanie testów ciążowych, jeśli jest to uzasadnione klinicznie (np. po przerwie w stosowaniu antykoncepcji). Pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić w sprawie zapobiegania i planowania ciąży. Nie wiadomo, czy metotreksat występuje w nasieniu. W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat ma działanie genotoksyczne, a więc nie można całkowicie wykluczyć genotoksycznego działania na plemniki. Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po narażeniu ojca na małe dawki metotreksatu (< 30 mg/tydz.). W przypadku większych dawek nie ma wystarczających danych do oszacowania ryzyka wad rozwojowych lub poronienia po narażeniu ojca na lek. W ramach środków ostrożności zalecane jest, aby pacjenci aktywni seksualnie lub ich partnerki stosowali niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta i przez co najmniej 6 mies. od zakończenia przyjmowania metotreksatu. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasie przyjmowania leku i przez 6 mies. po jego zakończeniu. Płodność. Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność; powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się, że w większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia. W przypadku wskazań onkologicznych, kobietom planującym zajście w ciążę zaleca się, jeśli to możliwe, skonsultowanie się z poradnią genetyczną przed rozpoczęciem leczenia, a mężczyźni powinni zasięgnąć porady dotyczącej możliwości zachowania nasienia przed rozpoczęciem leczenia, ponieważ metotreksat może działać genotoksycznie w wyższych dawkach.
Reklama
Methofill - efekty uboczne
Bardzo często: utrata apetytu, nudności, wymioty, ból brzucha, zapalenie i owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej i gardła, zapalenie jamy ustnej, niestrawność, wzrost aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza alkaliczna i bilirubina). Często: leukopenia, trombocytopenia, niedokrwistość, ból głowy, zmęczenie, senność, śródmiąższowe zapalenie płuc/ zapalenie płuc (w tym zakończone zgonem), biegunka, rumień, wysypka, świąd, zakażenia. Niezbyt często: chłoniak, pancytopenia, agranulocytoza, zaburzenia hematopoezy, drgawki, zawroty głowy, dezorientacja, zwłóknienie płuc, owrzodzenie i krwawienie z przewodu pokarmowego, stłuszczenie wątroby, zwłóknienie i marskość wątroby, zmniejszenie stężenia albuminy w surowicy, ciężkie objawy toksyczne ( zapalenie naczyń, opryszczkowate wykwity skórne, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka, zwiększenie guzków reumatycznych, bolesne nadżerki blaszki łuszczycowej, nadwrażliwość na światło, zwiększona pigmentacja skóry, wypadanie włosów, utrudnione gojenie się ran, pokrzywka), osteoporoza, bóle stawów, bóle mięśni, nefropatia, zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego (z możliwym krwiomoczem), dyzuria, zapalenie i owrzodzenie pochwy, zakażenia oportunistyczne (czasami śmiertelne), reakcje alergiczne, wstrząs anafilaktyczny, gorączka, dreszcze, depresja, cukrzyca. Rzadko: niedokrwistość megaloblastyczna, niedowład połowiczy, niedowład, poważne zaburzenia widzenia, zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, tamponada serca, reakcje zakrzepowo-zatorowe (w tym zakrzepica tętnicza i zakrzepica naczyń mózgu, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica żył głębokich k. dolnych, zakrzepica żył siatkówki, zatorowość płucna), niedociśnienie, porażenie oddechu, reakcje podobne do astmy oskrzelowej (kaszel, duszność i zmiany patologiczne w badaniach czynności płuc), zapalenie gardła, zapalenie trzustki, zapalenie jelit, zaburzenia wchłaniania, smoliste stolce, zapalenie dziąseł, ostre zapalenie wątroby i toksyczne uszkodzenie wątroby, nasilone zmiany pigmentacyjne paznokci, onycholiza, trądzik, wybroczyny, siniaki, rumień wielopostaciowy, skórne wykwity rumieniowe, możliwość nasilenia zmian łuszczycowych podczas jednoczesnej terapii UV, możliwość wystąpienia popromiennego zapalenia skóry i oparzeń słonecznych jako „reakcji przypominających”, złamania naprężeniowe, niewydolność nerek, skąpomocz, bezmocz, azotemia, oligospermia, zaburzenia miesiączkowania, półpasiec, cukrzyca, wahania nastroju. Bardzo rzadko: zahamowanie czynności szpiku kostnego (ciężki przebieg), niedokrwistość aplastyczna, zaburzenia limfoproliferacyjne2, eozynofilia, neutropenia, powiększenie węzłów chłonnych, obrzęk mózgu, ostre aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (paraliż, wymioty), letarg, przemijające niewielkie zaburzenia poznawcze, psychozy, afazja, ból, osłabienie mięśni lub parestezja, niedoczulica, zmiany smaku (metaliczny smak), rozdrażnienie, dyzartria, nietypowe doznania w obrębie głowy, szumy uszne, retinopatia, zapalenie spojówek, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci i inne zakażenia płuc, przewlekła obturacyjna choroba płuc, wysięk opłucnowy, toksyczne rozdęcie okrężnicy, krwawe wymioty, ostre zwyrodnienie wątroby, niewydolność wątroby, reaktywacja przewlekłego zapalenia wątroby, ostra zanokcica, czyraki, teleangiektazje, zapalenie gruczołów potowych, białkomocz, niepłodność, utrata libido, impotencja, upławy, ginekomastia, posocznica, zakażenia wywołane wirusem cytomegalii, immunosupresja, alergiczne zapalenie naczyń (ciężki objaw toksyczny), hipogammaglobulinemia, bezsenność, gorączka. Częstość nieznana: krwotoki, encefalopatia/leukoencefalopatia, krwawienie pęcherzykowe, zapalenie watroby i niewydolność wątroby, złuszczanie skóry/złuszczające zapalenie skóry, martwica kości szczęki (wtórna do zaburzeń mieloproliferacyjnych), nokardioza, histoplazmoza, kryptokokoza, rozsiana opryszczka pospolita, obrzęk. Występowanie i nasilenie działań niepożądanych zależy od wielkości dawki i częstości podawania leku, jednak ciężkie działania niepożądane mogą wystąpić nawet po niewielkich dawkach, a zatem konieczne są regularne, częste kontrole stanu pacjenta.
Methofill - interakcje
Skojarzone stosowanie niewielkich dawek metotreksatu i NLPZ lub salicylanów może nasilać działania toksyczne. Pacjenci przyjmujący leki potencjalnie hepatotoksyczne podczas leczenia metotreksatem (np. leflunomid, azatiopryna, sulfasalazyna i retinoidy) powinni być ściśle monitorowani w kierunku nasilenia hepatotoksyczności. Podczas leczenia metotreksatem należy unikać spożywania alkoholu. Regularne spożywanie alkoholu i podawanie dodatkowych leków o działaniu hepatotoksycznym zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia hepatotoksycznych działań niepożądanych metotreksatu. Podawanie dodatkowych hematotoksycznych preparatów (np. metamizol) zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia ciężkich hematotoksycznych działań niepożądanych metotreksatu. Należy wziąć pod uwagę interakcje farmakokinetyczne między metotreksatem, lekami przeciwdrgawkowymi (zmniejszone stężenie metotreksatu w surowicy) i 5-fluoruracylem (wydłużony okres półtrwania 5-fluoruracylu). Salicylany, fenylobutazon, fenytoina, barbiturany, leki uspokajające, doustne środki antykoncepcyjne, tetracykliny, pochodne amidopiryny, sulfonamidy, diuretyki tiazydowe, doustne leki hipoglikemizujące, doksorubicyna i p-aminobenzoesan wypierają metotreksat z wiązania z albuminami surowicy, a tym samym zwiększają jego biodostępność i toksyczność (pośrednie zwiększenie dawki). Probenecyd i słabe kwasy organiczne mogą również zmniejszać cewkowe wydzielanie metotreksatu, a tym samym powodować pośrednie zwiększenie dawki. Antybiotyki, takie jak penicyliny, glikopeptydy, sulfonamidy, cyprofloksacyna i cefalotyna, mogą w indywidualnych przypadkach zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu i spowodować zwiększenie jego stężenia w surowicy, któremu towarzyszy toksyczność hematologiczna i żołądkowo jelitowa. Doustne antybiotyki, takie jak tetracykliny, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokim spektrum działania, mogą zmniejszać jelitowe wchłanianie metotreksatu lub mogą zaburzać jego krążenie jelitowo-wątrobowe, ze względu na hamowanie rozwoju fauny jelitowej i metabolizmu metotreksatu przez bakterie. W przypadku (wcześniejszego) leczenia preparatami, które mogą powodować działania niepożądane w obrębie szpiku kostnego (np. sulfonamidy, trimetoprym/sulfametoksazol, chloramfenikol, pirymetamina), należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zaburzeń hematopoezy. Jednoczesne stosowanie leków, które mogą powodować niedobór kwasu foliowego (np. sulfonamidy, trimetoprim/sulfametoksazol) może powodować zwiększenie toksyczności metotreksatu. W związku z tym należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z istniejącym wcześniej niedoborem kwasu foliowego. Z drugiej strony, jednoczesne podawanie leków zawierających kwas folinowy lub preparatów witaminowych zawierających kwas foliowy lub pochodne może osłabić skuteczność metotreksatu. Połączenie metotreksatu i sulfasalazyny może nasilać działanie metotreksatu, ponieważ sulfasalazyna hamuje syntezę kwasu foliowego. Może to powodować zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, chociaż w kilku badaniach obserwowano to jedynie u pojedynczych pacjentów. Cyklosporyna może zwiększać skuteczność i toksyczność metotreksatu. Istnieje ryzyko nadmiernej immunosupresji oraz ryzyko limfoproliferacji po jednoczesnym zastosowaniu tych leków. Zastosowanie podtlenku azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, co skutkuje większą toksycznością, np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresją i zapaleniem jamy ustnej oraz w przypadku podawania dooponowego: ostrą, nieprzewidywalną neurotoksycznością. Pomimo że działanie to można zmniejszyć podając folinian wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowania podtlenku azotu i metotreksatu. Jednoczesne podawanie metotreksatu i omeprazolu powodowało opóźnienie wydalania metotreksatu przez nerki. W jednym przypadku, w którym metotreksat był skojarzony z pantoprazolem, doszło do zahamowania wydalania metabolitu 7-hydroksymetotreksatu przez nerki i wystąpiły bóle mięśni oraz dreszcze. Stosowanie prokarbazyny podczas leczenia dużymi dawkami metotreksatu zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń lub czynności nerek Podczas leczenia metotreksatem należy unikać nadmiernego spożycia napojów zawierających kofeinę lub teofilinę (kawa, napoje z kofeiną, czarna herbata), ponieważ działanie metotreksatu może ulegać osłabieniu wskutek możliwej interakcji między metotreksatem i metyloksantynami na receptorach adenozyny. Leczenie skojarzone metotreksatem i leflunomidem może zwiększać ryzyko pancytopenii. Szczególnie w przypadku operacji ortopedycznych, w których ryzyko zakażenia jest wysokie, należy zachować ostrożność podczas leczenia skojarzonego metotreksatem i lekami o działaniu immunomodulującym. Cholestyramina może zwiększać pozanerkową eliminację metotreksatu poprzez zakłócanie krążenia jelitowo-wątrobowego. Należy wziąć pod uwagę możliwość opóźnienia klirensu metotreksatu podczas stosowania w skojarzeniu z innymi lekami cytostatycznymi. Radioterapia podczas stosowania metotreksatu może zwiększać ryzyko wystąpienia martwicy tkanek miękkich lub kości. Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny. Dlatego podczas jednoczesnego leczenia metotreksatem należy monitorować stężenie teofiliny w surowicy. Skojarzone podawanie merkaptopuryny i metotreksatu może zwiększyć biodostępność merkaptopuryny, prawdopodobnie w wyniku zahamowania jej metabolizmu. Ze względu na możliwy wpływ na układ odpornościowy, metotreksat może fałszować wyniki szczepień i testów (procedury immunologiczne w celu oceny reakcji immunologicznej). Podczas leczenia metotreksatem należy unikać jednoczesnego szczepienia żywymi szczepionkami.
Methofill - dawkowanie
Doustnie. Choroby reumatologiczne i dermatologiczne. Lek powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. Lek należy przyjmować wyłącznie raz w tygodniu. Błędy w dawkowaniu metotreksatu w leczeniu chorób zapalnych mogą spowodować ciężkie działania niepożądane, w tym zgon. Lekarz przepisujący lek powinien upewnić się, że pacjent lub jego opiekun będzie w stanie przestrzegać schematu dawkowania raz na tydzień oraz określić na recepcie dzień jego przyjmowania. Dawkę i czas trwania leczenia ustala się indywidualnie na podstawie obrazu klinicznego stanu zdrowia pacjenta i tolerancji metotreksatu. Leczenie czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów, ciężkiej łuszczycy i ciężkiego łuszczycowego zapalenia stawów jest leczeniem długotrwałym. Nie należy przekraczać dawki tygodniowej wynoszącej 25 mg. Dawki > niż 20 mg na tydzień mogą wiązać się ze znacznym zwiększeniem toksyczności, zwłaszcza z zahamowaniem czynności szpiku kostnego. Dodatkowo wskazana jest jednoczesna suplementacja kwasu foliowego w dawce 5 mg dwa razy w tygodniu (z wyjątkiem dnia podania). Reumatoidalne zapalenie stawów u dorosłych. Zalecana dawka początkowa to 7,5 - 15 mg raz na tydzień. W zależności od indywidualnej aktywności choroby i tolerancji przez pacjenta, dawkę można stopniowo zwiększać o 2,5 mg na tydzień. Odpowiedzi na leczenie można spodziewać się po około 4-8 tyg. Po osiągnięciu pożądanego efektu leczenia dawkę należy stopniowo zmniejszać do najmniejszej możliwej skutecznej dawki podtrzymującej. Po przerwaniu leczenia objawy mogą powrócić. Ciężka postać Łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych. Zaleca się podanie dawki testowej wynoszącej 2,5-5 mg na tydzień przed rozpoczęciem leczenia w celu wykrycia wczesnych działań niepożądanych. Jeśli po tygodniu wyniki odpowiednich badań laboratoryjnych są prawidłowe, można rozpocząć leczenie. Zalecana dawka początkowa to 7,5 mg metotreksatu raz na tydzień. Dawkę metotreksatu należy zwiększać stopniowo, ale na ogół dawka tygodniowa nie powinna być większa niż 25 mg. Zazwyczaj stosowana dawka to 10–25 mg, przyjmowana raz na tydzień. Dawki > niż 20 mg na tydzień mogą wiązać się ze znacznym zwiększeniem toksyczności, zwłaszcza z zahamowaniem czynności szpiku kostnego. Zwykle odpowiedzi na leczenie można spodziewać się po około 4-8 tyg. Po osiągnięciu pożądanego efektu leczenia dawkę należy stopniowo zmniejszać do najmniejszej możliwej skutecznej dawki podtrzymującej. Ostra białaczka limfoblastyczna u dzieci > 3 lat, młodzieży i dorosłych. Małe dawki metotreksatu stosowane są w leczeniu podtrzymującym ALL w ramach złożonych protokołów w połączeniu z innymi lekami cytostatycznymi. Leczenie powinno być zgodne z zatwierdzonymi protokołami terapeutycznymi. Pojedyncza dawka mieści się w zakresie 20-40 mg/m2 pc., podawana raz na tydzień. Jeśli metotreksat jest podawany w schemacie z lekami w chemioterapii, dawka powinna uwzględniać toksyczność pozostałych leków stosowanych w schemacie. Dawki większe należy podawać pozajelitowo. Specjalne grupy pacjentów. Należy zachować szczególną ostrożność stosując metotreksat u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i powyżej), i rozważyć zmniejszenie dawki ze względu na zmniejszoną czynność wątroby i nerek oraz małe rezerwy kwasu foliowego związane z wiekiem. Zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów w kierunku ewentualnych wczesnych objawów toksyczności. Należy zachować ostrożność stosując metotreksat u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i odpowiednio dostosować dawkę (Ccr ≥ 60 ml/min. - 100% dawki, Ccr 30-59 ml/min. - 50 % dawki, Ccr < 30 ml/min. – nie stosować metotreksatu). Należy zachować szczególną ostrożność bądź wykluczyć stosowanie metotreksatu u pacjentów z istotną chorobą wątroby, obecną lub w wywiadzie, zwłaszcza spowodowaną spożyciem alkoholu. Jeśli stężenie bilirubiny wynosi >5 mg/dl, stosowanie metotreksatu jest przeciwwskazane. T0,5 metotreksatu może ulec czterokrotnemu wydłużeniu u pacjentów z nagromadzeniem płynów w trzeciej przestrzeni, dlatego może być konieczne zmniejszenie dawki, a w niektórych przypadkach nawet odstawienie metotreksatu. Wielkość zmniejszenia dawki należy ustalać indywidualnie dla każdego pacjenta. Nie zaleca się stosowania u dzieci w wieku poniżej 3 lat, ponieważ dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa są niewystarczające dla tej grupy pacjentów. Sposób podania. Tabl. przyjmować raz na tydzień, w tym samym dniu każdego tygodnia. Lek można przyjmować z jedzeniem lub bez.
Methofill - uwagi
W trakcie leczenia mogą wystąpić objawy ze strony OUN, np. zmęczenie i zawroty głowy. Preparat wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
