Nexavar

Nexavar - skład

1 tabl. powl. zawiera 200 mg sorafenibu w postaci tozylanu.

Reklama

Nexavar - działanie

Inhibitor wielokinazowy, wykazujący działanie zarówno przeciwproliferacyjne, jak i przeciwangiogenne. Hamuje aktywność docelowych enzymów/czynników zlokalizowanych w komórce guza (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT i FLT-3) oraz w unaczynieniu guza (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-β). Kinazy RAF należą do kinaz serynowo-treoninowych, natomiast c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-β są receptorowymi kinazami tyrozynowymi. Po podaniu doustnym sorafenib osiąga C_max po ok. 3 h. Wchłanianie sorafenibu podanego wraz z wysokotłuszczowym posiłkiem jest o 30% mniejsze w porównaniu do podania leku na czczo. W 99,5% wiąże się z białkami osocza. Wielokrotne podawanie preparatu przez 7 dni prowadził do 2,5 do 7-krotnej kumulacji w porównaniu do podania pojedynczej dawki. Stężenie stacjonarne uzyskuje się w ciągu 7 dni. Sorafenib jest metabolizowany głównie w wątrobie: ulega przemianom oksydacyjnym zależnymi od CYP3A4 oraz przemianie do glukuronidów w wyniku działania UGT1A9. Sprzężony sorafenib może być rozszczepiony w przewodzie pokarmowym w wyniku działania bakteryjnej glukuronidazy, co umożliwia reabsorpcję niesprzężonego leku. Głównym metabolitem sorafenibu krążącym w osoczu jest pirydyno-N-tlenek, wykazujący in vitro aktywność podobną do sorafenibu. Metabolit ten stanowi około 9-16 % krążących analizowanych substancji w stanie stacjonarnym. Sorafenib jest wydalany głównie z kałem (w postaci niezmienionej oraz w postaci metabolitów), częściowo z moczem (w postaci metabolitów). T_0,5 eliminacji wynosi ok. 25-48 h.

Reklama

Nexavar - wskazania

Leczenie raka wątrobowokomórkowego. Leczenie chorych z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których nie powiodła się wcześniejsza terapia interferonem-alfa albo interleukiną-2 lub zostali uznani za niekwalifikujących się do takiej terapii. Leczenia pacjentów z postępującym, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, zróżnicowanym (brodawkowatym/pęcherzykowym/z komórek Hurthle`a) rakiem tarczycy, opornym na leczenie jodem radioaktywnym.

Reklama

Nexavar - przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Reklama

Nexavar - ostrzeżenia

W przypadku wystąpienia objawów toksyczności skórnej (zespołu dłoniowo-podeszwowego i wysypki) można zastosować leki miejscowe, czasowo przerwać leczenie i (lub) zmodyfikować jego dawkowanie, a w ciężkich lub utrzymujących się zmianach całkowicie zaprzestać stosowania sorafenibu. W trakcie terapii należy regularnie kontrolować ciśnienie tętnicze, w przypadku jego podwyższenia należy wdrożyć standardowe leczenie. W przypadku ciężkiego lub opornego na leczenie nadciśnienia, a także gdy wystąpi przełom nadciśnieniowy pomimo wdrożenia leków przeciwnadciśnieniowych, należy rozważyć całkowite odstawienie sorafenibu. Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania leku Nexavar należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie. Podczas leczenia sorafenibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, w niektórych przypadkach klinicznie objawowe i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku wystąpienia objawowej hipoglikemii, należy czasowo przerwać leczenie sorafenibem. Należy regularnie sprawdzać stężenie glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą, aby ocenić, czy konieczne jest dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego. W przypadku wystąpienia jakiegokolwiek krwawienia, które wymaga interwencji medycznej zaleca się rozważenie całkowitego odstawienia sorafenibu. Należy rozważyć czasowe lub całkowite odstawienie sorafenibu u pacjentów, u których dochodzi do niedokrwienia i (lub) zawału mięśnia sercowego. Ze względu na ryzyko wydłużenia odcinka QT, zachować ostrożność u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odcinka QT, leczonych dużymi, kumulującymi się dawkami antracyklin, przyjmujących określone leki przeciwarytmiczne lub inne leki powodujące wydłużenie odcinka QT oraz u pacjentów, u których występują zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia); u ww. pacjentów należy rozważyć okresowe monitorowanie EKG oraz elektrolitów. W przypadku wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego stosowanie sorafenibu należy przerwać. Przy jednoczesnym stosowaniu warfaryny lub fenprokumanu należy monitorować czas protrombinowy i INR oraz epizody krwawienia. Nie przeprowadzono badań mających na celu ocenę wpływu sorafenibu na gojenie ran; u chorych poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się jako środek ostrożności czasowe przerwanie leczenia sorafenibem; decyzję o przywróceniu leczenia sorafenibem należy oprzeć na klinicznej ocenie prawidłowości gojenia rany. U pacjentów w podeszłym wieku zaobserwowano przypadki niewydolności nerek - należy rozważyć konieczność monitorowania czynności nerek. U pacjentów z ryzykiem zaburzenia czynności nerek zaleca się monitorowanie bilansu płynów ustrojowych organizmu i elektrolitów. Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh) - ekspozycja na sorafenib może być zwiększona. Dla pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z grup dużego ryzyka wg MSKCC nie oceniano stosunku korzyści leczenia sorafenibem do ryzyka. W przypadku zróżnicowanego raka tarczycy (ang. DTC), przed rozpoczęciem leczenia zalecane jest, aby lekarz dokładnie ocenił rokowanie każdego pacjenta uwzględniając maksymalny rozmiar guza, objawy związane z chorobą i tempo progresji; leczenie podejrzewanych działań niepożądanych może wymagać tymczasowego przerwania lub zmniejszenia dawki sorafenibu; zmniejszenie dawki leku było tylko częściowo skuteczne w łagodzeniu działań niepożądanych, z tego powodu zalecana jest ponowna ocena korzyści i ryzyka z uwzględnieniem aktywności przeciwnowotworowej i tolerancji leku. Ze względu na potencjalne ryzyko krwawienia, przed podaniem sorafenibu pacjentom z DTC należy zastosować leczenie miejscowe w przypadku nacieków w tchawicy, oskrzelach i przełyku. Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia hipokalcemii, podczas stosowania sorafenibu u pacjentów z DTC zalecane jest dokładne monitorowanie stężenia wapnia we krwi; ciężką hipokalcemię należy wyrównać, aby zapobiec powikłaniom, takim jak wydłużenie odcinka QT lub torsade de pointes. Podczas stosowania sorafenibu u pacjentów z DTC zalecane jest dokładne monitorowanie stężenia TSH. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u dzieci i młodzieży. lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, co oznacza, że jest zasadniczo "wolny od sodu".

Reklama

Nexavar - ciąża

Sorafenibu nie należy stosować w ciąży, chyba że istnieje wyraźna konieczność, po szczegółowym rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu (badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym wady rozwojowe płodu). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia. Sorafenib może przenikać do mleka oraz zaburzać wzrost i rozwój niemowląt karmionych piersią - nie należy karmić piersią podczas leczenia sorafenibem. Sorafenib może zaburzać płodność u mężczyzn i u kobiet.

Reklama

Nexavar - efekty uboczne

Bardzo często: zakażenie, limfopenia, jadłowstręt, hipofosfatemia, krwotok (w tym krwotok z przewodu pokarmowego, układu oddechowego oraz krwotok mózgowy), nadciśnienie tętnicze, biegunka, nudności, wymioty, zaparcie, suchość skóry, wysypka, łysienie, zespół ręka-stopa (zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej), rumień, świąd, ból mięśniowy, zmęczenie, ból (w tym jamy ustnej, brzucha, kości, nowotworowy, głowy), gorączka, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie aktywności lipazy. Często: zapalenie mieszków włosowych, leukopenia, neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość, niedoczynność tarczycy, hipokalcemia, hipokaliemia, hiponatremia, hipoglikemia, depresja, obwodowa neuropatia czuciowa, zaburzenia smaku, szumy uszne, zastoinowa niewydolność serca, niedokrwienie mięśnia sercowego, zawał, nagłe zaczerwienienie, wyciek z nosa, dysfonia, zapalenie jamy ustnej (w tym suchość w jamie ustnej i ból języka), dyspepsja, dysfagia, choroba refluksowa przełyku, rogowiak kolczystokomórkowy/rak płaskokomórkowy skóry, złuszczające zapalenie skóry, trądzik, łuszczenie się skóry, hiperkeratoza, ból stawów, skurcze mięśni, niewydolność nerek, białkomocz, zaburzenia erekcji, astenia, zespół grypopodobny, zapalenie błon śluzowych, przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz. Niezbyt często: reakcje nadwrażliwości, (w tym reakcje skórne i pokrzywka), reakcja anafilaktyczna, nadczynność tarczycy, odwodnienie, odwracalna tylna leukoencefalopatia, przełom nadciśnieniowy, zdarzenia przypominające śródmiąższowe choroby płuc (zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane napromienianiem, ostra niewydolność oddechowa, itp.), zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, perforacja przewodu pokarmowego, hiperbilirubinemia i żółtaczka zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych, wyprysk, rumień wielopostaciowy, ginekomastia, przemijające zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, nieprawidłowe wartości INR, nieprawidłowy poziom protrombiny. Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, wydłużenie odcinka QT, zapalenie wątroby wywołane lekiem, zapalenie skóry wywołane wcześniejszym napromienianiem, zespół Stevensa-Johnsona, leukocytoklastyczne zapalenie naczyń krwionośnych, toksyczna nekroliza naskórka, rabdomioliza, zespół nerczycowy. Częstość nieznana: encefalopatia, tętniak i rozwarstwienie tętnicy. Pewne działania niepożądane leku, takie jak zespół ręka-stopa, biegunka, łysienie, zmniejszenie masy ciała, nadciśnienie tętnicze, hipokalcemia i rogowiak kolczystokomórkowy/rak płaskokomórkowy występowały ze znacznie większą częstością u pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy niż u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym i wątrobowokomórkowym.

Nexavar - interakcje

Leki indukujące aktywność enzymów CYP3A4 i (lub) enzymów powodujących glukuronidację takie jak: ryfampicyna, ziele dziurawca, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, deksametazon mogą nasilać metabolizm sorafenibu, a tym samym zmniejszać jego stężenie. Istotne klinicznie farmakokinetyczne interakcje sorafenibu z inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazol) są mało prawdopodobne. Sorafenib hamuje CYP2C9, CYP2B6 i CYP2C8 in vitro; jednak w klinicznych badaniach farmakokinetycznych, jednoczesne stosowanie sorafenibu w dawce 400 mg 2 razy na dobę wraz z cyklofosfamidem (substratem CYP2B6) lub paklitakselem (substratem CYP2C8) nie wykazywało znaczącego klinicznie efektu hamowania tych izoenzymów; z danych tych wynika, że sorafenib w zalecanej dawce 400 mg 2 razy na dobę może nie być inhibitorem CYP2B6, ani CYP2C8 in vivo. Jednoczesne stosowanie preparatu z warfaryną (substratem CYP2C9) nie zmieniało średnich wartości czasu protrombinowego i INR w porównaniu z placebo - niemniej u pacjentów stosujących jednocześnie sorafenib i warfarynę lub fenprokumon należy regularnie monitorować wartości INR. Sorafenib hamuje glukuronidację poprzez UGT1A1 I UGT1A9 in vitro - kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania sorafenibu z lekami metabolizowanymi/eliminowanymi głównie przez szlak UGT1A1 (np. irynotekan) lub UGT1A9. Jednoczesne podawanie sorafenibu z midazolamem, dekstrometorfanem lub omeprazolem, będącymi odpowiednio substratami CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19, nie zmieniało ekspozycji na wymienione leki - istotne klinicznie interakcje sorafenibu z tymi enzymami są mało prawdopodobne. Aktywność CYP1A2 i CYP3A4 nie ulegała zmianie po dodawaniu sorafenibu do hodowli ludzkich hepatocytów co wskazuje, że indukowanie tych enzymów przez sorafenib jest mało prawdopodobne. Sorafenib hamuje białko nośnikowe p-glikoproteinę (P-gp) in vitro; po jednoczesnym podaniu sorafenibu i substratów P-gp, takich jak digoksyna, nie można wykluczyć wzrostu ich stężeń we krwi. Sorafenib nie wywiera znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę gemcytabiny, cisplatyny, karboplatyny, oksaliplatyny ani cyklofosfamidu. Podawanie paklitakselu (225 mg/m²) i karboplatyny (AUC=6) z sorafenibem (≤ 400 mg 2 razy na dobę) z zachowaniem 3-dniowej przerwy w podawaniu sorafenibu nie powodowało znaczących skutków dla farmakokinetyki paklitakselu; podawanie paklitakselu (225 mg/m², raz na 3 tyg.) i karboplatyny (AUC=6) z sorafenibem (400 mg 2 razy na dobę), bez przerwy w stosowaniu sorafenibu powodowało 47% zwiększenie ekspozycji na sorafenib, 29% zwiększenie ekspozycji na paklitaksel oraz 50% zwiększenie ekspozycji na 6-OH paklitaksel, farmakokinetyka karboplatyny pozostawała bez zmian - powyższe dane wskazują na brak konieczności dostosowywania dawki, kiedy paklitaksel i karboplatyna są podawane jednocześnie z sorafenibem z zachowaniem 3-dniowej przerwy w podawaniu sorafenibu. Znaczenie kliniczne zwiększenia ekspozycji na sorafenib i paklitaksel, z jednoczesnym podawaniem sorafenibu bez zastosowania przerwy w podawaniu tego leku, nie jest znane. Podawanie kapecytabiny (750-1050 mg/m², 2 razy na dobę, w dniach 1-14 co 21 dni) oraz sorafenibu (200-400 mg 2 razy na dobę, podawanie ciągłe nieprzerywane) nie powodowało znaczących zmian ekspozycji na sorafenib, lecz powodowało 15-50% zwiększenie ekspozycji na kapecytabinę oraz 0-52% zwiększenie ekspozycji na 5-FU; kliniczne znaczenie tych niewielkich do umiarkowanych wzrostów ekspozycji na kapecytabinę i 5-FU podczas jednoczesnego podawania sorafenibu nie jest znane. Jednoczesne podawanie sorafenibu z doksorubicyną powodowało zwiększenie jej AUC o 21%; znaczenie kliniczne tych obserwacji pozostaje niewyjaśnione. Sorafenib podawany jednocześnie irynotekanem, którego aktywny metabolit SN-38 podlega dalszym przemianom w szlaku UGT1A1, powoduje zwiększenie AUC SN-38 o 67-120 % i AUC irynotekanu o 26-42%; znaczenie kliniczne tych obserwacji pozostaje niewyjaśnione. Jednoczesne podawanie docetakselu (w jednorazowej dawce 75 lub 100 mg/m² pc. co 21 dni) i sorafenibu (w dawce 200 mg 2 razy na dobę lub 400 mg 2 razy na dobę, codziennie od dnia 2 do 19 w 21-dniowym cyklu, z 3-dniową przerwą w trakcie której podawano docetaksel) powodowało zwiększenie AUC docetakselu o 36-80% oraz zwiększenie C_max docetakselu o 16-32% - zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego podawania sorafenibu z docetakselem. Równoczesne podawanie neomycyny, leku przeciwbakteryjnego niedziałającego ogólnoustrojowo, używanego w celu wyjałowienia przewodu pokarmowego, zakłóca krążenie jelitowo-wątrobowe sorafenibu, powodując zmniejszenie ekspozycji na sorafenib; u zdrowych ochotników poddanych 5-dniowemu leczeniu neomycyną średnia ekspozycja na sorafenib zmniejszyła się o 54%. Wpływ innych antybiotyków nie był badany, ale będzie prawdopodobnie zależał od ich zdolności do zaburzania funkcji mikroorganizmów wytwarzających glukuronidazę. U pacjentów z płaskonabłonkowym rakiem płuca, leczonych sorafenibem w połączeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny obserwowano wyższą śmiertelność (żadna z przyczyn zgonów nie jest dominująca, ale obserwowano większe odsetki niewydolności oddechowej, krwotoków i zakażeń).

Nexavar - dawkowanie

Doustnie. Dorośli: 400 mg 2 razy na dobę (800 mg/dobę). Leczenie należy prowadzić tak długo, jak długo stwierdza się korzyść kliniczną albo do wystąpienia ciężkich objawów toksyczności. Dostosowanie dawkowania. Postępowanie w przypadku podejrzewania wystąpienia działań niepożądanych może wymagać czasowego przerwania podawania lub zmniejszenia stosowanej dawki. Jeśli niezbędna jest redukcja dawki podczas leczenia raka wątrobowokomórkowego (HCC) i zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC), dawkowanie leku należy zmniejszyć do 400 mg raz na dobę. Jeśli niezbędna jest redukcja dawki podczas leczenia zróżnicowanego raka tarczycy (DTC), dawkowanie leku należy zmniejszyć do 600 mg/dobę w dawkach podzielonych (2 tabl. i 1 tabl. w odstępie 12 h); jeśli niezbędna jest dodatkowa redukcja, dawkę można zmniejszyć do 400 mg/dobę w dawkach podzielonych (2 tabl. w odstępie 12 h); jeśli konieczna będzie dalsza redukcja, dawkę można zmniejszyć do 200 mg raz na dobę; po wystąpieniu poprawy działań niepożądanych innych niż hematologiczne możliwe jest zwiększenie dawki sorafenibu. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek oraz pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby łagodnego i umiarkowanego stopnia (A i B wg Child-Pugh). Brak danych dotyczących pacjentów dializowanych oraz pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C wg Child-Pugh). Sposób podania. Zaleca się, aby lek przyjmować bez pokarmu lub z posiłkiem o małej lub umiarkowanej zawartości tłuszczów. Jeśli pacjent zamierza spożyć wysokotłuszczowy posiłek, lek należy podać przynajmniej 1 h przed lub 2 h po posiłku. Tabl. należy połykać popijając szklanką wody.

Nexavar - uwagi