Norvir - skład
1 kaps. zawiera 100 mg rytonawiru.
Reklama
Norvir - działanie
Lek przeciwretrowirusowy i nasilający właściwości farmakokinetyczne inhibitorów proteazy. Rytonawir jest silnym inhibitorem metabolizmu przebiegającego z udziałem izoenzymu CYP3A, przez co nasila właściwości farmakokinetyczne inhibitorów proteazy. Stopień nasilenia zależy od szlaku metabolicznego podawanego jednocześnie inhibitora proteazy oraz jego wpływu na metabolizm rytonawiru. Rytonawir jest peptydomimetycznym inhibitorem proteaz asparaginowych HIV-1 i HIV-2, aktywnym po podaniu doustnym. Hamowanie proteazy HIV przez rytonawir uniemożliwia oddziaływanie enzymu na prekursor poliproteinowy gag-pol, co prowadzi do wytwarzania cząsteczek HIV o niedojrzałej morfologii, które są niezdolne do zapoczątkowania kolejnego zakażenia. Lek posiada wybiórcze powinowactwo do proteazy HIV i tylko nieznacznie hamuje aktywność proteazy asparaginowej. Rytonawir osiąga maksymalne stężenie po 4 h. T0,5 wynosi: 5 h dla dawki 100 mg 1 lub 2 razy na dobę, 4 h dla dawki 200 mg raz na dobę, 8 h dla dawki 200 mg 2 razy na dobę i 3-5 h dla dawki 600 mg 2 razy na dobę. W 98-99% wiąże się z białkami osocza. Największe stężenie osiąga w wątrobie, nadnerczach, trzustce, nerkach i tarczycy. W minimalnym stopniu przenika do mózgu. Jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie przez układ cytochromu P-450, przede wszystkim przez izoenzym CYP3A, a w mniejszym stopniu przez CYP2D6. Główny metabolit wykazuje działanie przeciwwirusowe podobne do związku macierzystego. Lek jest wydalany głównie z kałem.
Reklama
Norvir - wskazania
Leczenie skojarzone z lekami przeciwretrowirusowymi pacjentów zakażonych HIV-1 (dorosłych i dzieci w wieku 2 lat i starszych).
Reklama
Norvir - przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Kiedy rytonawir jest stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne innych inhibitorów protezy (PI), należy zapoznać się z ChPL dla podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy w celu uzyskania informacji o przeciwwskazaniach. Rytonawiru nie należy stosować jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne lub leku przeciwretrowirusowego u pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby. Rytonawir jest silnym inhibitorem procesów biotransformacji przebiegających z udziałem izoenzymów CYP3A i CYP2D6. Przeciwwskazane jest stosowanie następujących leków z rytonawirem i, jeśli nie podano inaczej, przeciwwskazanie to wynika z potencjalnej możliwości hamowania przez rytonawir metabolizmu podawanego w skojarzeniu leku, co powoduje zwiększenie ekspozycji na podawany w skojarzeniu preparat i ryzyka wystąpienia istotnych pod względem klinicznym działań niepożądanych: alfuzosyna (ryzyko ciężkiego niedociśnienia tętniczego), petydyna, piroksykam, propoksyfen (ryzyko ciężkiej depresji oddechowej lub nieprawidłowości parametrów hematologicznych lub innych ciężkich działań niepożądanych tych leków), ranolazyna (zwiększenie stężenia ranolazyny w osoczu; ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających życiu reakcji), neratynib (zwiększone stężenia neratynibu w osoczu mogą zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających życiu reakcji, w tym hepatotoksyczności), wenetoklaks (zwiększone ryzyko rozpadu guza w momencie rozpoczynania podawania dawki i podczas fazy stopniowego zwiększania dawki), amiodaron, beprydyl, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon, chinidyna (ryzyko zaburzeń rytmu serca lub innych działań niepożądanych tych leków), kwas fusydowy (zwiększenie stężeń kwasu fusydowego i rytonawiru w osoczu), worykonazol (przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie rytonawiru w dawce 400 mg 2 razy na dobę i więcej) ze względu na zmniejszenie stężenia worykonazolu w osoczu i możliwość utraty działania), astemizol, terfenadyna (ryzyko ciężkich zaburzeń rytmu serca), kolchicyna (ryzyko wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby), ryfabutyna (przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie rytonawiru jako leku przeciwretrowirusowego w dawce 500 mg 2 razy na dobę z ryfabutyną ze względu na zwiększenie ryzyka działań niepożądanych, w tym zapalenia błony naczyniowej oka), lurazydon (ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych), klozapina, pimozyd (ryzyko ciężkich zaburzeń parametrów hematologicznych lub innych ciężkich działań niepożądanych tych leków), kwetiapina (ryzyko śpiączki, równoczesne podawanie jest przeciwwskazane), dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metyloergonowina (ryzyko ostrego zatrucia pochodnymi sporyszu, w tym skurczu naczyń obwodowych i niedokrwienia), cyzapryd (zwiększenie stężenia cyzaprydu w osoczu; ryzyko ciężkich zaburzeń rytmu serca), lowastatyna, symwastatyna (ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy), lomitapid (zwiększone stężenia lomitapidu w osoczu), awanafil (zwiększone stężenia awanafilu w osoczu), syldenafil (ryzyko działań niepożądanych syldenafilu, w tym niedociśnienia tętniczego i omdlenia, przeciwwskazany wyłącznie w przypadku leczenia nadciśnienia płucnego), wardenafil (zwiększone stężenia wardenafilu w osoczu), klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam podawany doustnie, triazolam (ryzyko bardzo silnej sedacji i depresji oddechowej), dziurawiec zwyczajny (osłabienie działania rytonawiru). Modulujące enzym działanie rytonawiru może zależeć od dawki. W przypadku niektórych leków przeciwwskazania mogą dotyczyć bardziej sytuacji, gdy rytonawir stosowany jest jako lek przeciwretrowirusowy niż sytuacji, gdy rytonawir stosowany jest jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne (np. ryfabutyna i worykonazol).
Reklama
Norvir - ostrzeżenia
Ostrożnie stosować u pacjentów z przewlekłą biegunką lub zespołem złego wchłaniania. Ostrożnie stosować u pacjentów z hemofilią typu A i B, zaburzeniami czynności wątroby wywiadzie (w tym przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby), stabilnymi ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w klasyfikacji Child-Pugh), przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, hemofilią typu A i B, podstawową organiczną chorobą serca lub stwierdzonymi wcześniej zaburzeniami układu przewodzenia oraz u pacjentów otrzymujących leki wydłużające odstęp PR (takie jak werapamil lub atazanawir). Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Podczas stosowania leku istnieje ryzyko zapalenia trzustki, należy zachować ostrożność. U pacjentów z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może wystąpić reakcja zapalna na nie wywołująca objawy lub resztkowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów (np. zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci). W stanach rekonstytucji immunologicznej informowano również o wystąpieniu zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa). Podczas stosowania w praktyce klinicznej z fumaranem dizoproksylu tenofowiru informowano o niewydolności nerek, zaburzeniu czynności nerek, zwiększeniu stężenia kreatyniny, hipofosfatemii i uszkodzeniu bliższych kanalików nerkowych (w tym zespół Fanconiego). Odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART), pacjent powinien zgłosić się do lekarza, w przypadku odczuwania bólu w stawach, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się. Należy zachować szczególną ostrożność przepisując syldenafil lub tadalafil w celu leczenia zaburzeń erekcji, pacjentom stosującym rytonawir (ryzyko obniżenia ciśnienia tętniczego i wydłużenia czasu trwania wzwodu). Jednoczesne stosowanie awanafilu lub wardenafilu z rytonawirem jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie syldenafilu z rytonawirem jest przeciwwskazane u pacjentów z nadciśnieniem płucnym. Należy zachować ostrożność w przypadku skojarzenia rytonawiru z inhibitorami reduktazy HMG-CoA tj. symwastatyną i lowastatyną (ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy), atorwastatyną, rozuwastatyną. Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMG-CoA, zaleca się stosowanie prawastatyny lub fluwastatyny. U pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A, informowano o występowaniu zagrażających życiu i powodujących zgon interakcji leków. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru z digoksyną, riocyguatem i worapaksarem. Rytonawir stosowany jednocześnie z lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi estradiol, prawdopodobnie zmniejszy ich działanie oraz zmieni profil krwawienia macicznego. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru i flutykazonu lub innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane z udziałem izoenzymu CYP3A4 (ryzyko ogólnego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z trazodonem (ryzyko wystąpienia nudności, zawrotów głowy, obniżenia ciśnienia tętniczego i omdleń). Przy jednoczesnym przyjmowaniu rywaroksabanu istnieje ryzyko zwiększenia krwawienia. Należy unikać stosowania bedakiliny w skojarzeniu z rytonawirem (jeżeli korzyści przewyższają ryzyko, należy zachować szczególną ostrożność i zalecić częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczania aktywności aminotransferaz). Jeśli uzna się za konieczne jednoczesne podawanie delamanidu z rytonawirem, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem (ryzyko wydłużenia odstępu QTc). Nie należy stosować rytonawiru w dawkach >100 mg 2 razy/dobę; większe dawki zwiększają częstość działań niepożądanych (głównie cukrzycowej kwasicy ketonowej i zaburzeń wątroby, zwłaszcza u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą wątroby). Sakwinawiru i rytonawiru nie należy podawać w skojarzeniu z ryfampicyną ze względu na ryzyko ciężkiej hepatotoksyczności. U pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, konieczne jest bezwzględnie zachowanie dodatkowej ostrożności, ponieważ u pacjentów tych występuje ryzyko toksycznego działania na wątrobę. Należy zachować ostrożność w skojarzeniu z atazanawirem, dawkę rytonawiru można rozważyć tylko wtedy, gdy atazanawir z rytonawirem są podawane w skojarzeniu z efawirenzem.
Reklama
Norvir - ciąża
U dużej liczby kobiet w ciąży (6100 żywych urodzeń) stosowano rytonawir; w przypadku 2800 żywych urodzeń narażenie na rytonawir miało miejsce w I trymestrze ciąży. Dane te dotyczą przede wszystkim stosowania rytonawiru w leczeniu skojarzonym i nie w dawkach leczniczych, ale w dawkach mniejszych jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne innych leków z grupy PI. Dane te nie wykazują zwiększenia częstości występowania wad wrodzonych w porównaniu do częstości stwierdzonych w populacji. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na rozrodczość. Lek może być stosowany w okresie ciąży, jeśli wymaga tego stan kliniczny. Rytonawir wykazuje niepożądane interakcje z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, w czasie leczenia zaleca się stosowanie innej metody zapobiegania ciąży. Ograniczone dane wskazują, że rytonawir jest obecny w mleku ludzkim. Nie ma informacji dotyczących wpływu rytonawiru na karmione piersią niemowlęta lub wpływu leku na wytwarzanie mleka. Matki zakażone HIV otrzymujące lek bezwzględnie nie powinny karmić piersią. Brak danych odnośnie wpływu rytonawiru na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wskazują na szkodliwy wpływ rytonawiru na płodność.
Reklama
Norvir - efekty uboczne
Bardzo często: zaburzenia smaku, parestezje wokół ust i obwodowe, bóle głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa, zapalenie gardła, ból w części ustnej gardła, kaszel, bóle brzucha (w nadbrzuszu i w podbrzuszu), nudności, biegunka (w tym ciężka z zaburzeniami elektrolitowymi), wymioty, niestrawność, świąd, wysypka (w tym wysypka rumieniowa i plamkowo-grudkowa), bóle stawów i pleców, uczucie zmęczenia (w tym osłabienie), zaczerwienienie skóry twarzy lub innych części ciała, uczucie gorąca. Często: zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, zwiększenie liczby granulocytów kwasochłonnych, trombocytopenia, nadwrażliwość (w tym pokrzywka i obrzęk twarzy), hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, dna moczanowa, obrzęki, również obwodowe, odwodnienie (zwykle związane z objawami żołądkowo-jelitowymi), bezsenność, niepokój, splątanie, zaburzenia uwagi, omdlenie, napady drgawek, nieostre widzenie, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie (w tym hipotonia ortostatyczna, uczucie zimna dłoni i stóp), brak łaknienia, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, owrzodzenie jamy ustnej, krwotok z przewodu pokarmowego, choroba refluksowa przełyku, zapalenie trzustki, zapalenie wątroby (w tym zwiększenie aktywności AspAT, AlAT, GGTP), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (w tym żółtaczka), trądzik, zapalenie mięśni, rabdomioliza, bóle mięśni, miopatia - zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK), zwiększone oddawanie moczu, zaburzenie czynności nerek (np. skąpomocz, zwiększone stężenie kreatyniny), krwotoki miesiączkowe, gorączka, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności amylazy, zmniejszenie stężenia wolnej i całkowitej tyroksyny. Niezbyt często: zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, cukrzyca, zawał mięśnia sercowego, ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia glukozy, zwiększenie stężenia magnezu, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej. Rzadko: anafilaksja, hiperglikemia, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna martwica naskórka (TEN). Częstość nieznana: kamica nerkowa, przypadki martwicy kości (u pacjentów z czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych CART). U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Informowano również o wystąpieniu zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa). U pacjentów z zaawansowaną chorobą wywołaną przez HIV istnieje groźba podwyższenia stężenia triglicerydów i zapalenia trzustki.
Norvir - interakcje
Rytonawir wykazuje duże powinowactwo do kilku izoenzymów cytochromu P450 (CYP). Podawanie w skojarzeniu rytonawiru i leków metabolizowanych głównie z udziałem izoenzymu CYP3A powoduje zwiększenie stężenia tych leków we krwi i może spowodować poważne lub zagrażające życiu działania niepożądane. Jednoczesne przyjmowanie preparatów zawierających ziele dziurawca zwyczajnego może zmniejszyć stężenie rytonawiru w surowicy (po odstawieniu dziurawca, po ok. 2 tyg. należy ponownie dostosować dawkę leku). Potwierdzono bezpieczeństwo i skuteczność amprenawiru w dawce 600 mg 2 razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg 2 razy na dobę. U dzieci nie należy stosować rytonawiru w postaci roztworu doustnego w skojarzeniu z amprenawirem w postaci roztworu doustnego z powodu ryzyka działania toksycznego substancji pomocniczych wchodzących w skład obu preparatów. Potwierdzono bezpieczeństwo i skuteczność atazanawiru w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę u leczonych już wcześniej pacjentów. Rytonawir zwiększa stężenia darunawiru, nie badano stosowania z darunawirem rytonawiru w dawkach większych niż 100 mg 2 razy na dobę. Potwierdzono bezpieczeństwo i skuteczność fosamprenawiru w dawce 700 mg 2 razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg 2 razy na dobę. W przypadku podawania w skojarzeniu rytonawiru (100 mg 2 razy na dobę) i indynawiru (800 mg 2 razy na dobę) należy zachować ostrożność ze względu na możliwość zwiększenia ryzyka wystąpienia kamicy nerkowej. Nie ustalono odpowiedniego dawkowania takiego leczenia skojarzonego nelfinawiru i rytonawiru, które zapewniałoby bezpieczeństwo i skuteczność. Jednoczesne stosowanie rytonawiru w dawce 100 mg 2 razy na dobę (dawka maksymalna) z sakwinawirem w dawce 1000 mg 2 razy na dobę zapewnia działanie ogólne sakwinawiru przez 24 godziny, porównywalne lub większe od osiąganego, gdy sakwinawir w dawce 1200 mg 3 razy na dobę podawany jest bez rytonawiru. Ze względu na ryzyko ciężkiej hepatotoksyczności, sakwinawiru i rytonawiru nie należy podawać w skojarzeniu z ryfampicyną. Dla zapewnienia działania leczniczego typranawir musi być podawany z małymi dawkami rytonawiru. Nie należy stosować rytonawiru w dawkach mniejszych niż 200 mg 2 razy na dobę z typranawirem, ponieważ skuteczność takiego leczenia skojarzonego może ulec zmianie. Ze względu na to, że zaleca się przyjmowanie rytonawiru z pokarmem, a dydanozyny na czczo, należy zachować 2,5 h odstęp między podaniem obu leków; zmiana dawki nie jest konieczna. Rytonawir prawdopodobnie nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne delawirdyny; można rozważyć zmniejszenie dawki rytonawiru stosowanego w skojarzeniu z delawirdyną. Obserwowano większą częstość zdarzeń niepożądanych (np. zawroty głowy, nudności, parestezje) i nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych (zwiększona aktywność enzymów wątrobowych), gdy efawirenz podawano w skojarzeniu z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy. Rytonawir zwiększa stężenia marawiroku we krwi. Podawanie w skojarzeniu rytonawiru z newirapiną nie powoduje istotnych pod względem klinicznym zmian we właściwościach farmakokinetycznych newirapiny lub rytonawiru. Podawanie w skojarzeniu rytonawiru z raltegrawirem powoduje niewielkie zmniejszenie stężeń raltegrawiru. Rytonawir może indukować sprzęganie zydowudyny z kwasem glukuronowym, powodując niewielkie zmniejszenie jej stężenia, zmiana dawki nie jest konieczna. Podawanie alfuzosyny w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń alfuzosyny w osoczu (ciężkie niedociśnienie) i dlatego jest przeciwwskazane. Rytonawir podawany jako lek przeciwretrowirusowy prawdopodobnie hamuje CYP2D6 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia amfetaminy i jej pochodnych. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki te podawane są jednocześnie z rytonawirem stosowanym w dawkach o działaniu przeciwretrowirusowym. Nie jest konieczna modyfikacja dawki buprenorfiny lub rytonawiru, gdy te dwa produkty podaje się jednocześnie. Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń meperydyny, piroksykamu i propoksyfenu w osoczu (ryzyko znacznego zahamowania czynności oddechowej, nieprawidłowe parametry hematologiczne) i dlatego jest przeciwwskazane. Rytonawir może zwiększać stężenia fentanylu w osoczu; zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych. Może być konieczne zwiększenie dawki metadonu podawanego jednocześnie z rytonawirem, ze względu na indukcję procesu sprzęgania z kwasem glukuronowym. W zależności od odpowiedzi klinicznej pacjenta na leczenie metadonem może być konieczne dostosowanie dawki. Stężenia morfiny mogą być zmniejszone podczas jednoczesnego stosowania z rytonawirem. Równoczesne podawanie ranolazyny jest przeciwwskazane. Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń amiodaronu, beprydylu, dronedaronu, enkainidu, flekainidu, propafenonu i chinidyny w osoczu (ryzyko arytmii) i dlatego jest przeciwwskazane. Jednoczesne podawanie rytonawiru i digoksyny może spowodować zwiększenie stężenia digoksyny, które może się z czasem obniżyć - zmniejszenie hamującego działania rytonawiru na aktywność glikoproteiny P. Rozpoczynając podawanie rytonawiru pacjentom, którzy już stosują digoksynę, należy dawkę digoksyny normalnie przyjmowaną przez pacjenta zmniejszyć o połowę oraz przez kilka tygodni po rozpoczęciu jednoczesnego podawania dokładniej niż zazwyczaj obserwować pacjenta. Rozpoczynając podawanie digoksyny pacjentom, którzy już stosują rytonawir, należy bardzo ostrożnie, stopniowo wprowadzać digoksynę, oznaczając stężenie digoksyny i w razie konieczności dostosowywać dawkę. Może być konieczne zwiększenie dawki teofiliny, kiedy podawana jest z rytonawirem, ze względu na indukcję CYP1A2. Należy zachować ostrożność podczas podawania afatynibu w skojarzeniu z rytonawirem, gdyż stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania białka oporności raka piersi – BCRP i silnego hamowania glikoproteiny P przez rytonawir. Należy unikać jednoczesnego podawania abemacyklibu; jeśli uważa się, że takie leczenie skojarzone jest konieczne, należy monitorować działania niepożądane. Jednoczesne stosowanie z apalutamidem może prowadzić do zmniejszenia narażenia na rytonawir i może spowodować potencjalną utratę odpowiedzi wirusologicznej; stężenia w surowicy mogą być zwiększone podczas jednoczesnego podawania z rytonawirem, prowadząc do ciężkich działań niepożądanych, w tym drgawek - nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru z apalutamidem. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania cerytynibu, ponieważ stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A i glikoproteiny P przez rytonawir. Stężenia dazatynibu, nilotynibu, winkrystyny i winblastyny mogą się zwiększyć. Podczas jednoczesnego stosowania z rytonawirem, stężenie enkorafenibu wzrasta, co może zwiększać ryzyko toksyczności, w tym ryzyko ciężkich działań niepożądanych takich jak wydłużenie odstępu QT - należy unikać podawania enkorafenibu jednocześnie z rytonawirem. Jeżeli uważa się, że korzyści przewyższają ryzyko i rytonawir musi być podany, należy dokładnie kontrolować pacjentów pod kątem bezpieczeństwa. Skojarzone podawanie fostamatynibu z rytonawirem może zwiększać ekspozycję na metabolit fostamatynibu R406, powodując zależne od dawki działania niepożądane, takie jak hepatotoksyczność, neutropenia, nadciśnienie tętnicze lub biegunka. Stężenie ibrutynibu w surowicy może być zwiększone w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez rytonawir, powodując zwiększone ryzyko toksyczności w tym ryzyko rozpadu guza; należy unikać takiego skojarzenia. Jeśli jest ono konieczne, dawkę ibrutynibu należy zmniejszyć do 140 mg i dokładnie monitorować pacjenta pod kątem toksyczności. W wyniku hamowania CYP3A4 przez rytonawir stężenia neratynibu mogą być zwiększone; jednoczesne stosowanie z rytonawirem jest przeciwwskazane ze względu na ciężkie i (lub) zagrażające życiu potencjalne reakcje, w tym hepatotoksyczność. Podczas jednoczesnego stosowania stężenie wenetoklaksu w surowicy może być zwiększone, powodując zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza w momencie rozpoczynania podawania dawki i podczas fazy stopniowego zwiększania dawki. U pacjentów, którzy ukończyli fazę stopniowego zwiększania dawki i przyjmują stałą dobową dawkę wenetoklaksu, dawkę wenetoklaksu należy zmniejszyć o co najmniej 75%, jeśli jest stosowany jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A. Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia nie zaleca się stosowania rytonawiru u pacjentów otrzymujących rywaroksaban. Należy unikać podawania worapaksaru w skojarzeniu z rytonawirem (zwiększone stężenie worapaksaru). Podczas stosowania z rytonawirem, indukcja CYP1A2 i CYP2C9 prowadzi do zmniejszenia stężeń R-warfaryny zaś stwierdzone działanie farmakokinetyczne na S-warfarynę jest niewielkie. Obniżenie stężeń R-warfaryny może spowodować zmniejszenie działania przeciwzakrzepowego i dlatego zaleca się monitorowanie parametrów krzepliwości w czasie podawania w skojarzeniu warfaryny z rytonawirem. Rytonawir może zwiększać stężenia karbamazepiny w osoczu. Rytonawir może zmniejszać stężenia leków przeciwdrgawkowych w osoczu. Fenytoina może zmniejszyć stężenia rytonawiru w surowicy. Rytonawir może zwiększać stężenia dezypraminy, imipraminy, amitryptyliny, nortryptyliny, fluoksetyny, paroksetyny lub sertraliny. Zaleca się zmniejszenie dawki dezypraminy, gdy stosowana jest w skojarzeniu z rytonawirem podawanym jako lek przeciwretrowirusowy. Jeśli trazodon stosuje się w skojarzeniu z rytonawirem, należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie trazodonem od najniższej dawki oraz obserwując odpowiedź kliniczną i tolerowanie leku. Stężenia kolchicyny mogą się zwiększyć, jeśli jest ona podawana razem z rytonawirem (zgłaszano występowanie interakcji zagrażających życiu i powodujących zgon). Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń astemizolu lub terfenadyny w osoczu (ryzyko arytmii) i dlatego jest przeciwwskazane. Jednoczesne podawanie rytonawiru i feksofenadyny może spowodować zwiększenie stężenia feksofenadyny, które może się z czasem obniżyć - zmniejszenie hamującego działania rytonawiru na aktywność glikoproteiny P. Rytonawir może zwiększać stężenia loratadyny w osoczu - zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych. Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń zarówno kwasu fusydowego, jak i rytonawiru w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane. Ze względu na znaczne zwiększenie AUC ryfabutyny (m.in. zapalenie błony naczyniowej oka), jednoczesne podawanie ryfabutyny z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy jest przeciwwskazane. Może być wskazane zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150 mg 3 razy w tyg. w przypadku podawania wybranych leków z grupy PI stosowanych w skojarzeniu z rytonawirem jako środkiem nasilającym właściwości farmakokinetyczne. Należy uwzględnić oficjalne zalecenia odnośnie właściwego leczenia gruźlicy u pacjentów zakażonych HIV. Chociaż ryfampicyna może indukować metabolizm rytonawiru, ograniczone dane wskazują, że kiedy duże dawki rytonawiru (600 mg 2 razy na dobę) stosuje się jednocześnie z ryfampicyną, dodatkowe indukujące działanie ryfampicyny (oprócz działania samego rytonawiru) jest niewielkie. Działanie rytonawiru na ryfampicynę nie jest znane. Jednoczesne podawanie rytonawiru jako leku przeciwretrowirusowego i worykonazolu jest przeciwwskazane ze względu na zmniejszenie stężeń worykonazolu. Należy unikać podawania w skojarzeniu worykonazolu i rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne, o ile ocena stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta nie usprawiedliwia zastosowania worykonazolu. Rytonawir może zmniejszać stężenia atowakwonu w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie stężeń w surowicy lub działania leczniczego, gdy atowakwon podawany jest jednocześnie z rytonawirem. Ze względu na ryzyko działań niepożądanych związanych ze stosowaniem bedakiliny należy unikać podawania w skojarzeniu, jeśli korzyści przewyższają ryzyko, podając bedakilinę z rytonawirem, należy zachować szczególną ostrożność. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie jest konieczne zmniejszenie dawki klarytromycyny, ze względu na szeroki przedział terapeutyczne klarytromycyny. Nie należy podawać klarytromycyny w dawkach >1 g/dobę w skojarzeniu z rytonawirem. U pacjentów z niewydolnością nerek należy rozważyć zmniejszenie dawki klarytromycyny: klirens kreatyniny 30-60 ml/min, dawkę należy zmniejszyć o 50%, klirens kreatyniny <30 ml/min, dawkę należy zmniejszyć o 75%. Ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc, jeśli uzna się za konieczne jednoczesne podawanie delamanidu z rytonawirem, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem. Rytonawir może zwiększać stężenia erytromycyny i itrakonazolu w osoczu. Rytonawir hamuje metabolizm ketokonazolu zachodzący z udziałem CYP3A. Ze względu na zwiększoną częstość występowania zdarzeń niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego i wątroby, należy rozważyć zmniejszenie dawki ketokonazolu. Zmiana dawki sulfametoksazolu podawanego z trimetoprimem podczas jednoczesnego leczenia rytonawirem nie jest konieczna. Podawanie klozapiny lub pimozydu w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń klozapiny lub pimozydu w osoczu (ryzyko wystąpienia nieprawidłowych parametrów hematologicznych) i dlatego jest przeciwwskazane. Rytonawir może zwiększać stężenia haloperydolu, rysperydonu i tiorydazyny. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki te podawane są jednocześnie z rytonawirem w dawkach o działaniu przeciwretrowirusowym. Rytonawir może zwiększać stężenie lurazydonu i kwetiapiny, skojarzenia te są przeciwwskazane. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z salmeteroloem (zwiększenia stężeń salmeterolu). Rytonawir może zwiększać stężenia antagonistów kanału wapniowego w osoczu. Jednoczesne stosowanie bozentanu i rytonawiru może zwiększyć w stanie stacjonarnym Cmax i pole powierzchni pod krzywą stężenie-czas (AUC) bozentanu. Rytonawir zwiększa stężenie riocyguatu, nie zaleca się jednoczesnego podawania. Podawanie dihydroergotaminy, ergonowiny, ergotaminy, metyloergonowiny lub cyzaprydu w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń alkaloidów sporyszu (ryzyko ostrego zatrucia, w tym skurczu naczyń obwodowych i niedokrwienia) i cyzaprydu (ryzyko arytmii) w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane. Jednoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru z rytonawirem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko zwiększenia aktywności AlAT związanego ze zwiększoną ekspozycją na glekaprewir. Rytonawir może zwiększać stężenie symeprewiru, nie zaleca się jednoczesnego stosowania. Stężenia w osoczu inhibitorów reduktazy HMG-CoA takich, jak lowastatyna i symwastatyna, których metabolizm w znacznym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A, istotnie zwiększą się w czasie jednoczesnego podawania z rytonawirem, ponieważ zwiększenie stężeń lowastatyny i symwastatyny może zwiększać skłonność do miopatii, w tym do rabdomiolizy, podawanie tych leków leczniczych w skojarzeniu z rytonawirem jest przeciwwskazane. Metabolizm atorwastatyny w mniejszym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A. Należy podawać najmniejsze możliwe dawki atorwastatyny lub rozuwastatyny, jeśli stosowane są z rytonawirem. Metabolizm prawastatyny i fluwastatyny nie zależy od izoenzymu CYP3A. Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMG-CoA, zaleca się stosowanie prawastatyny lub fluwastatyny. Ze względu na zmniejszenie stężeń etynyloestradiolu należy rozważyć stosowanie środków antykoncepcyjnych działających na zasadzie bariery lub innych niehormonalnych metod zapobiegania ciąży podczas jednoczesnego podawania rytonawiru. Rytonawir prawdopodobnie zmieni profil krwawienia macicznego i zmniejszy skuteczność środków antykoncepcyjnych zawierających estradiol. Rytonawir może zwiększać stężenia cyklosporyny, takrolimusu lub ewerolimusu w osoczu. Jednoczesne stosowanie preparatu z lomitapidem jest przeciwwskazane (ryzyko zwiększenia stężenia lomitapidu o ok. 27 razy). Jednoczesne stosowanie awanafilu z rytonawirem jest przeciwwskazane. Jednoczesne podawanie syldenafilu z rytonawirem nie jest zalecane i w żadnym przypadku dawka syldenafilu nie może przekroczyć 25 mg w ciągu 48 h. Jednoczesne stosowanie syldenafilu z rytonawirem jest przeciwwskazane u pacjentów z nadciśnieniem płucnym. Tadalafil z rytonawirem należy stosować z zachowaniem ostrożności w zmniejszonych dawkach, nie większych niż 10 mg tadalafilu co 72 h. Jednoczesne stosowanie wardenafilu z rytonawirem jest przeciwwskazane. Podawanie klorazepatu, diazepamu, estazolamu, flurazepamu, midazolamu podawanego doustnie i pozajelitowo w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń tych leków (ryzyko bardzo silnego działania uspokajającego i hamującego czynność oddechową) dlatego jest przeciwwskazane. Podczas stosowania rytonawiru i midazolamu podawanego pozajelitowo należy zachować ostrożność. Podczas jednoczesnego stosowania midazolamu podawanego pozajelitowo i innych inhibitorów proteazy istniej ryzyko 3-4-krotnego zwiększenia stężenia midazolamu w osoczu - leczenie należy prowadzić na oddziale intensywnej opieki medycznej (OIOM) lub w podobnych warunkach umożliwiających dokładne monitorowanie stanu klinicznego oraz zastosowanie odpowiedniego postępowania w przypadku depresji oddechowej i (lub) przedłużającej się sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, zwłaszcza jeśli podaje się więcej niż pojedynczą dawkę midazolamu. Rytonawir zwiększa stężenie triazolamu, skojarzenie to jest przeciwwskazane. Stosowanie petydyny i rytonawiru jest przeciwwskazane ze względu na zwiększenie stężenia metabolitu - norpetydyny, który działa zarówno przeciwbólowo, jak i pobudzająco na czynność OUN (zwiększone ryzyko m.in. napadów padaczkowych). Należy zachować ostrożność podczas pierwszych kilku dni podawania alprazolamu w skojarzeniu z rytonawirem, zanim nastąpi indukcja metabolizmu alprazolamu. Rytonawir może zwiększać stężenia buspironu w osoczu - zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych. Zolpidem i rytonawir można podawać w skojarzeniu, kontrolując czy działanie uspokajające nie jest nadmiernie nasilone. Ze względu na indukcję metabolizmu bupropionu, stężenie bupropionu może zmniejszyć się podczas długotrwałego stosowania z rytonawirem; ponieważ rytonawir hamuje izoenzym CYP2B6 in vitro, nie należy stosować większej dawki bupropionu niż zalecana. U pacjentów, którzy otrzymywali jednocześnie wziewnie lub donosowo propionian flutykazonu zgłaszano występowanie układowego działania kortykosteroidów, w tym zespół Cushinga i zahamowanie czynności kory nadnerczy (stężenia endogennego kortyzolu zmniejszyły się o około 86%) - takie działanie może występować również w przypadku innych kortykosteroidów metabolizowanych przy udziale CYP3A, np. budezonidu i triamcynolonu - nie zaleca się łącznego podawania rytonawiru i tych glikokortykosteroidów, o ile spodziewane korzyści leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka układowego działania kortykosteroidów. Należy rozważyć zmniejszenie dawki glikokortykosteroidów i dokładnie monitorować leczenie pod kątem działań miejscowych i układowych lub zmienić glikokortykosteroid na taki, który nie jest substratem CYP3A4 (np. beklometazon). W przypadku odstawienia glikokortykosteroidów może być konieczne stopniowe zmniejszanie dawki przez dłuższy okres. Rytnonawir może zwiększać stężenia deksametazonu w osoczu. AUC metabolitu prednizolonu zwiększyło się odpowiednio o 37 i 28% po odpowiednio 4 i 14 dniach podawania rytonawiru. Informowano o kardiologicznych i neurologicznych zdarzeniach niepożądanych kiedy rytonawir podawany był w skojarzeniu z dizopyramidem, meksyletyną lub nefazadonem. Ze względu na to, że rytonawir w dużym stopniu wiąże się z białkami, należy brać pod uwagę możliwość nasilonego działania leczniczego i toksycznego na skutek wypierania z miejsc wiązania z białkami podawanych w skojarzeniu leków. Badania interakcji inhibitorów proteazy, których działanie nasilano przez dodanie rytonawiru (lopinawir, atazanawir) wykazały, że podawanie w skojarzeniu omeprazolu lub ranitydyny nie wpływa istotnie na skuteczność rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne.
Norvir - dawkowanie
Doustnie. Preparat powinien być przepisywany przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Rytonawir jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne. Następujące inhibitory proteazy HIV-1 dopuszczono do obrotu do stosowania z rytonawirem, jako środkiem nasilającym ich właściwości farmakokinetyczne. Dorośli: amprenawir 600 mg 2 razy na dobę z rytonawirem 100 mg 2 razy na dobę; atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę; fozamprenawir 700 mg 2 razy na dobę z rytonawirem 100 mg 2 razy na dobę; lopinawir w jednym preparacie z rytonawirem (lopinawir+rytonawir) 400 mg+100 mg lub 800 mg+200 mg; sakwinawir 1000 mg 2 razy na dobę z rytonawirem 100 mg 2 razy na dobę u pacjentów, którzy otrzymywali uprzednio leczenie przeciwretrowirusowe (ART), u pacjentów, którzy nie otrzymywali uprzednio ART, leczenie należy rozpocząć od podawania sakwinawiru 500 mg 2 razy na dobę z rytonawirem 100 mg 2 razy na dobę przez 7 dni, a następne stosować sakwinawir 1000 mg 2 razy na dobę z rytonawirem 100 mg 2 razy na dobę; typranawir 500 mg 2 razy na dobę z rytonawirem 200 mg 2 razy na dobę (nie należy stosować typranawiru z rytonawirem u pacjentów, którzy nie byli uprzednio leczeni); darunawir 600 mg 2 razy na dobę z rytonawirem 100 mg 2 razy na dobę u pacjentów, którzy otrzymali uprzednio leczenie przeciwretrowirusowe, darunawir 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę może być stosowany u niektórych pacjentów, którzy otrzymywali uprzednio ART, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego darunawiru, która zawiera dodatkowe informacje o dawkowaniu raz na dobę u pacjentów, którzy otrzymywali uprzednio ART, darunawir 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę u pacjentów, którzy nie otrzymywali uprzednio ART. Dzieci. Rytonawir jest zalecany u dzieci ≥2 lat. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów z niewydolnością nerek rytonawir można stosować jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne z zachowaniem ostrożności i z uwzględnieniem specyfiki inhibitora proteazy podawanego w skojarzeniu. Klirens nerkowy rytonawiru jest nieistotny i dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie oczekuje się zmniejszenia całkowitego klirensu. Należy zapoznać się z ChPL dla podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy (PI) w celu uzyskania informacji o dawkowaniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjentom z niewyrównaną chorobą wątroby nie należy podawać rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne. U pacjentów ze stabilnymi ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg Child-Pugh) bez dekompensacji, podczas stosowania rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne należy zachować ostrożność, ponieważ stężenie podawanego w skojarzeniu PI może się zwiększyć. Szczególne zalecenia odnośnie stosowania rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zależą od PI podawanego w skojarzeniu. Należy zapoznać się z ChPL dla podawanego w skojarzeniu PI w celu uzyskania informacji o szczególnym dawkowaniu w tej populacji pacjentów. Rytonawir jako lek przeciwretrowirusowy. Dorośli: zalecana dawka wynosi 600 mg (6 kaps.) 2 razy na dobę; dawka początkowa wynosi 300 mg (3 kaps.) 2 razy na dobę przez 3 dni, którą należy zwiększać przez okres nie dłuższy niż 14 dni o 100 mg (1 kaps.) 2 razy na dobę, aż do osiągnięcia dawki 600 mg 2 razy na dobę. Pacjenci nie powinni otrzymywać dawki 300 mg 2 razy na dobę dłużej niż 3 dni. Dzieci i młodzież ≥2 lat: zalecana dawka wynosi 350 mg/m2 pc. 2 razy na dobę i nie powinna przekraczać 600 mg 2 razy na dobę; dawka początkowa wynosi 250 mg/m2 2 razy na dobę, którą należy zwiększać co 2-3 dni o 50 mg/m2 2 razy na dobę. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności modyfikowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Ze względu na brak badań nie można przedstawić szczególnych zaleceń odnośnie dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Klirens nerkowy rytonawiru jest nieistotny, w związku z czym u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie oczekuje się zmniejszenia całkowitego klirensu. Rytonawir w znacznym stopniu wiąże się z białkami, jest mało prawdopodobne, aby był on w znacznym stopniu usuwany z organizmu metodą hemodializy lub dializy otrzewnowej. Rytonawiru nie należy podawać pacjentom z cężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Sposób podania. Tabletki najlepiej przyjmować z posiłkiem.
Norvir - uwagi
Podczas stosowania preparatu mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak senność i zawroty głowy, które mogą upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Dodatkowe monitorowanie pacjenta zaleca się w przypadku wystąpienia biegunki. U pacjentów z niewydolnością nerek zaleca się monitorowanie czynności nerek. Preparat w postaci kapsułek należy przechowywać w temp. 2-8st.C (w lodówce). W okresie stosowania przez pacjenta, nie jest konieczne przechowywanie kapsułek w lodówce, jeśli zostaną zużyte w ciągu 30 dni i będą przechowywane w temp. poniżej 25st.C.
