Pixuvri - skład
1 fiolka zawiera dimaleinian piksantronu w ilości równoważnej 29 mg piksantronu. Po rozpuszczeniu 1 ml koncentratu zawiera dimaleinian piksantronu w ilości równoważnej 5,8 mg piksantronu. 1 fiolka zawiera 39 mg sodu.
Reklama
Pixuvri - działanie
Lek przeciwnowotworowy - antracenedion. W przeciwieństwie do zarejestrowanych antracyklin (doksorubicyna i inne) i antracenedionów (mitoksantron), piksantron jest jedynie słabym inhibitorem topoizomerazy II. Ponadto w przeciwieństwie do antracyklin i antracenedionów piksantron bezpośrednio alkiluje DNA tworząc trwałe związki addycyjne z DNA i prowadząc do przerwania podwójnej nici. Ponadto z powodu wbudowania heteroatomu azotu do pierścienia i braku grup ketonowych piksantron ma mniejszy potencjał wytwarzania reaktywnych form tlenu wiążących żelazo i tworzenia metabolitów alkoholu, które uważa się za odpowiedzialne za działania kardiotoksyczne antracyklin. Z uwagi na swą unikalną budowę, w modelach zwierzęcych piksantron wywierał minimalny wpływ kardiotoksyczny w porównaniu z doksorubicyną i mitoksantronem. Po podaniu dożylnym stężenie piksantronu w osoczu osiągnęło maksimum pod koniec wlewu i następnie obniżało się w sposób wielowykładniczy. Farmakokinetyka leku była niezależna od dawki w zakresie dawek od 3-105 mg/m2 pc. i nie obserwowano istotnych różnic podczas podawania leku w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami. Lek w ok. 50% wiąże się z białkami osocza. Głównymi produktami biotransformacji piksantronu są acetylowane metabolity. Jednakże in vitro konwersja piksantronu do acetylowanych metabolitów przez NAT1 lub NAT2 była bardzo ograniczona. W moczu związek był głównie wydalany w postaci niezmienionej i wykryto bardzo małe ilości metabolitów acetylowanych fazy 1 i fazy 2. Zatem nie wydaje się, by metabolizm stanowił ważną drogę eliminacji piksantronu. Acetylowane metabolity były farmakologicznie nieaktywne i metabolicznie stabilne. Wydalanie nerkowe związku jest małe i stanowi mniej niż 10% podanej dawki w czasie 0-24 h. T0,5 wynosi od 14,5-44,8 h (średnio 23,3 ±8 h). Z powodu ograniczonego wkładu klirensu nerkowego, klirens z osocza jest głównie pozanerkowy. Lek może być metabolizowany w wątrobie i (lub) wydalany z żółcią. Ponieważ metabolizm wydaje się być ograniczony, wydalanie z żółcią niezmienionego piksantronu może być główną drogą eliminacji. Klirens wątrobowy odpowiada w przybliżeniu przepływowi osocza przez wątrobę, co wskazuje na duży stopień wydalania przez wątrobę i zatem skuteczną eliminację macierzystej substancji czynnej. Możliwe jest, że pobór piksantronu przez wątrobę jest pobudzany przez aktywne transportery OTC1, a wydalanie z żółcią przez P-gp i BCRP. In vitro piksantron miał tylko niewielką zdolność lub był pozbawiony zdolności hamowania mechanizmu transportu przez P-gp, BCRP i BSEP; hamował pobudzany przez OTC1 transport metforminy in vitro, ale in vivo w stężeniach istotnych klinicznie nie należy spodziewać się wpływu hamującego OTC1; był słabym inhibitorem transporterów poboru OATP1B1 i OATP1B3.
Reklama
Pixuvri - wskazania
Lek jest wskazany do stosowania w monoterapii w leczeniu wielokrotnie nawracającego lub opornego na leczenie, agresywnego chłoniaka nieziarniczego z komórek B (NHL) u osób dorosłych. Nie udowodniono korzyści z leczenia piksantronem stosowanym w piątej lub dalszej linii chemioterapii u pacjentów z opornością na ostatnio stosowane leczenie.
Reklama
Pixuvri - przeciwwskazania
Nadwrażliwość na dimaleinian piksantronu lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Uodpornienie żywą szczepionką wirusową. Głęboka supresja szpiku kostnego. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.
Reklama
Pixuvri - ostrzeżenia
Przed każdym pierwszorazowym leczeniem piksantronem należy przeprowadzić dokładną ocenę wyjściową liczby komórek krwi, stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy, stężenia kreatyniny w surowicy i czynności serca określonej na podstawie wielkości frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF). Ze względu na ryzyko wystąpienia supresji szpiku kostnego konieczne jest uważne monitorowanie liczby komórek krwi, w tym leukocytów, krwinek czerwonych, płytek krwi i bezwzględnej liczby neutrofilów. Można zastosować rekombinowane hematopoetyczne czynniki wzrostu zgodnie z oficjalnymi wytycznymi lub wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ESMO). Należy rozważyć konieczność dostosowania dawki. Przy zalecanym dawkowaniu i schemacie podawania neutropenia jest zazwyczaj przemijająca, osiąga najniższy poziom w dniach 15.-22. po podaniu leku w dniach 1., 8. i 15. i zazwyczaj ustępuje do 28. dnia cyklu. W trakcie leczenia piksantronem lub po jego zakończeniu może dojść do zaburzeń czynności serca, takich jak spadek LVEF lub prowadząca do zgonu zastoinowa niewydolność serca (CHF). Czynna lub nieaktywna choroba sercowo-naczyniowa, wcześniejsze leczenie antracyklinami lub antracenedionami, wcześniej lub jednocześnie stosowana radioterapia okolicy śródpiersia lub jednoczesne stosowanie innych leków kardiotoksycznych mogą zwiększać ryzyko toksycznego wpływu na serce. Kardiotoksyczność może wystąpić niezależnie od tego, czy obecne są sercowe czynniki ryzyka. U pacjentów z chorobą serca lub czynnikami ryzyka, takimi jak wyjściowa wielkość LVEF <45% w badaniu za pomocą wielobramkowej angiografii radioizotopowej (MUGA), klinicznie istotne nieprawidłowości sercowo-naczyniowe (odpowiadające klasie 3. i 4. wg NYHA), zawał mięśnia sercowego w okresie ostatnich 6 mies., poważne zaburzenia rytmu serca, niepoddające się leczeniu nadciśnienie tętnicze, niestabilna dławica piersiowa lub wcześniejsze leczenie doksorubicyną w dawce skumulowanej powyżej 450 mg/m2pc. lub jej równoważnikiem należy przeprowadzić dokładną analizę korzyści do ryzyka przed włączeniem leczenia piksantronem. Czynność serca należy monitorować przed rozpoczęciem oraz podczas leczenia piksantronem. Jeśli w trakcie leczenia stwierdzi się toksyczny wpływ na serce, należy ponownie ocenić stosunek korzyści do ryzyka dalszego leczenia. Wtórne procesy nowotworowe, w tym ostra białaczka szpikowa (AML) i zespół mielodysplastyczny (MDS), mogą wystąpić podczas lub po zakończeniu leczenia piksantronem. Leku nie należy podawać pacjentom z trwającymi ciężkimi zakażeniami, u pacjentów, u których w przeszłości występowały nawracające lub przewlekłe zakażenia i u osób ze współistniejącymi schorzeniami, które mogą dodatkowo zwiększać podatność na występowanie ciężkich zakażeń. Bardziej podatni na zakażenia są pacjenci z neutropenią, jednakże w badaniach klinicznych nie odnotowano zwiększonej częstości występowania atypowych, trudnych do wyleczenia zakażeń, takich jak ogólnoustrojowe zakażenia grzybicze lub zakażenia drobnoustrojami oportunistycznymi, takimi jak Pneumocystis jiroveci. Lek może wywoływać hiperurykemię w wyniku intensywnego katabolizmu puryn, który towarzyszy wywołanej przez lek szybkiej lizie komórek nowotworowych (zespół lizy guza) i może prowadzić do rozwoju zaburzeń równowagi elektrolitowej, co może być przyczyną uszkodzenia nerek. U pacjentów w wysokim ryzykiem wystąpienia lizy guza (zwiększona aktywność LDH, duża objętość guza, wysokie wyjściowe stężenie kwasu moczowego lub fosforanów w osoczu) należy oznaczać stężenie kwasu moczowego, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny we krwi po zakończeniu leczenia. Nawodnienie, alkalizacja moczu i profilaktyka za pomocą allopurynolu lub innych środków w celu zapobiegania hiperurykemii mogą zminimalizować możliwe powikłania zespołu lizy guza. Uodpornianie stosowane w czasie leczenia piksantronem może być nieskuteczne. Uodpornianie żywymi szczepionkami wirusowymi jest przeciwwskazane. W przypadku wystąpienia wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie leku i rozpocząć ponownie przez inną żyłę. Właściwości nie wywołujące powstawania pęcherzy leku sprawiają, że ryzyko wystąpienia reakcji miejscowej po wynaczynieniu jest minimalne. Ze względu na ryzyko nadwrażliwości na światło jako środek ostrożności należy poradzić pacjentom przestrzeganie zasad ochrony przed słońcem, takich jak noszenie odzieży chroniącej przed słońcem i stosowanie filtrów słonecznych. Zaleca się stosowanie filtrów absorbujących promieniowanie UV-A. Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu, lek zawiera ok. 1 g (43 mmol) sodu na dawkę, co odpowiada 50% zalecanej, według WHO, maksymalnej dawki dobowej 2 g sodu dla dorosłego.
Reklama
Pixuvri - ciąża
Lek nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji. Kobietom w wieku rozrodczym i ich partnerom należy zalecić zapobieganie ciąży. W trakcie leczenia i przez okres do 6 mies. po zakończeniu leczenia kobiety i mężczyźni muszą stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży. Nie wiadomo, czy lek i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia preparatem należy przerwać karmienie piersią. Po wielokrotnym podawaniu leku w małych dawkach rzędu 0,1 mg/kg mc./dobę, wykryto zależną od dawki atrofię jąder u psów. Wpływ ten nie został oceniony u ludzi. Stosowanie leku może wiązać się z osłabieniem płodności. Ponieważ nie ustalono wpływu na płodność - pacjentom płci męskiej, jako środek ostrożności, należy zalecić stosowanie metod zapobiegania ciąży (najlepiej mechanicznych) w trakcie leczenia i przez okres do 6 mies. po zakończeniu leczenia, aby zapewnić odpowiednią dojrzałość nowego nasienia. Aby uniknąć ryzyka długotrwałej niepłodności, należy rozważyć depozycję spermy w banku spermy.
Reklama
Pixuvri - efekty uboczne
Bardzo często: neutropenia, leukopenia, limfopenia, niedokrwistość, trombocytopenia, nudności, wymioty, zmiana zabarwienia skóry, łysienie, przebarwienie moczu, osłabienie. Często: zakażenie z neutropenią, zakażenie układu oddechowego, zakażenie, posocznica, neutropenia z gorączką, choroba krwi, jadłowstręt, hipofosfatemia, zaburzenia smaku, parestezje, ból głowy, senność, zapalenie spojówek, niewydolność lewej komory, choroba serca, zastoinowa niewydolność serca, blok odnogi pęczka Hisa, tachykardia, bladość, zmiana zabarwienia żył, niedociśnienie, duszność, kaszel, zapalenie jamy ustnej, biegunka, zaparcie, ból brzucha, suchość w jamie ustnej, niestrawność, rumień, zmiany w obrębie paznokci, świąd, ból kości, białkomocz, krwiomocz, zmęczenie, zapalenie błon śluzowych, gorączka, bóle w klatce piersiowej, obrzęk, zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Niezbyt często: zapalenie oskrzeli, drożdżyca, zapalenie tkanki podskórnej, półpasiec, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zakażenie paznokci, grzybicze zakażenie jamy ustnej, opryszczka jamy ustnej, zapalenie płuc, zapalenie żołądka i jelit wywołane przez Salmonella, wstrząs septyczny, progresja nowotworu, wtórny proces nowotworowy (w tym ostra białaczka szpikowa i zespół mielodysplastyczny), niewydolność szpiku kostnego, eozynofilia, nadwrażliwość na lek, hiperurykemia, hipokalcemia, hiponatremia, lęk, bezsenność, zaburzenia snu, zawroty głowy, letarg, suchość oka, zapalenie rogówki, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, zaburzenia rytmu serca, choroba żył, wysięk w opłucnej, zapalenie płuc, wyciek z nosa, zapalenie przełyku, parestezje w jamie ustnej, krwawienie z odbytu, hiperbilirubinemia, hepatotoksyczność, nocne poty, wybroczyny, wysypka plamista, owrzodzenie skóry, bóle stawów, zapalenie stawów, bóle pleców, osłabienie mięśni, mięśniowo-szkieletowe bóle w klatce piersiowej, sztywność mięśni szkieletowych, bóle szyi, bóle kończyn, skąpomocz, samoistna erekcja, dreszcze, uczucie zimna w miejscu wstrzyknięcia, reakcja miejscowa, obecność bilirubiny w moczu, zwiększenie stężenia fosforu we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie aktywności GGT, zwiększenie liczby neutrofilów, zmniejszenie masy ciała. Toksyczne działania hematologiczne były najczęściej obserwowanymi wpływami toksycznymi, ale były one zasadniczo łatwe do opanowania za pomocą środków immunopobudzających i transfuzji krwi w razie potrzeby. Podczas gdy w badaniach z randomizacją neutropenia 3.-4. stopnia występowała częściej u osób otrzymujących lek, w większości przypadków była ona niepowikłana, niekumulująca się i wiązała się z małym odsetkiem występowania neutropenii z gorączką lub zakażeń. Istotne jest, że leczenie wspomagające za pomocą czynników wzrostu nie było rutynowo wymagane, a transfuzje krwinek czerwonych i płytek krwi były niezbyt częste. Zmiana zabarwienia skóry i przebarwienie moczu są znanymi skutkami stosowania leku wywołanymi przez barwę związku (niebieska). Zmiana zabarwienia skóry z reguły ustępuje w ciągu kilku dni lub tygodni po tym jak dojdzie do eliminacji leku.
Pixuvri - interakcje
Nie zgłaszano interakcji z innymi lekami i nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z udziałem ludzi. W badaniach in vitro z najczęściej występującymi izoenzymami układu cytochromu P450 (takimi jak CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4) wykazano możliwe hamowanie typu mieszanego CYP1A2 i CYP1C8, które może mieć znaczenie kliniczne. Nie obserwowano innych istotnych interakcji mających znaczenie kliniczne z izoenzymami CYP cytochromu P450. Podczas jednoczesnego podawania leku z wąskim wskaźnikiem terapeutycznym - teofiliny, która jest głównie metabolizowana przez CYP1A2, istnieje teoretyczne ryzyko, że dojdzie do podwyższenia stężenia tego substratu, co może prowadzić do toksycznego działania teofiliny. Należy uważnie monitorować stężenie teofiliny w tygodniach następujących bezpośrednio po rozpoczęciu jednoczesnego leczenia piksantronem. Warfaryna jest częściowo metabolizowana przez CYP1A2, zatem istnieje teoretyczna obawa dotycząca jednoczesnego podawania tego leku i wpływu, jaki może mieć zahamowanie jego metabolizmu na jego zakładane działanie. Należy monitorować parametry krzepnięcia, zwłaszcza INR w dniach bezpośrednio następujących po rozpoczęciu jednoczesnego leczenia piksantronem. Amitryptylina, haloperydol, klozapina, ondansetron i propranolol są metabolizowane przez CYP1A2, zatem istnieje teoretyczna obawa, że jednoczesne stosowanie piksantronu może zwiększyć stężenie tych leków we krwi. Chociaż nie potwierdzono ryzyka hamowania CYP2C8 przez piksantron, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania substancji, których metabolizm zachodzi głównie przez CYP2C8, takich jak repaglinid, rozyglitazon lub paklitaksel, np. poprzez uważną obserwację występowania działań niepożądanych. W badaniach in vitro wykazano, że piksantron jest substratem białek transportowych P-gp/ BRCP i OCT1, zaś czynniki, które mają zdolność hamowania tych białek, zmniejszają wychwyt i wydalanie piksantronu przez wątrobę. Podczas jednoczesnego podawania piksantronu ze środkami hamującymi te transportery, takimi jak cyklosporyna A lub takrolimus i leki przeciwwirusowe stosowane w zakażeniu HIV (rytonawir, sakwinawir lub nelfinawir), należy dokładnie monitorować morfologię krwi. Ponadto należy zachować ostrożność w przypadku stałego jednoczesnego podawania piksantronu z lekami pobudzającymi transport błonowy (efflux), takimi jak ryfampicyna, karbamazepina i glikokortykoidy, z uwagi na możliwość zwiększenia wydalania piksantronu i w wyniku tego zmniejszenia ekspozycji ogólnoustrojowej.
Pixuvri - dawkowanie
Dożylnie. Lek powinien podawać lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych przy zapewnionym dostępie do aparatury umożliwiającej regularne monitorowanie parametrów klinicznych, hematologicznych i biochemicznych w trakcie leczenia i po leczeniu. Zalecana dawka wynosi 50 mg/m2 pc. piksantronu w dniach 1., 8. i 15. każdego 28-dniowego cyklu przez maksymalnie 6 cykli. Uwaga: W UE zalecana dawka odnosi się do substancji czynnej - zasady (piksantronu). Obliczenie indywidualnej dawki, którą należy podać pacjentowi należy wykonać na podstawie mocy roztworu po rekonstytucji zawierającego 5,8 mg/ml piksantronu oraz zalecanej dawki 50 mg/m2 pc. W niektórych testach klinicznych i publikacjach zalecaną dawkę oparto na formie soli (dimaleinianu piksantronu). Jednakże przed rozpoczęciem każdego cyklu dawkę można dostosować na podstawie najniższych wartości parametrów hematologicznych lub maksymalnej toksyczności obserwowanych w trakcie poprzedzającego cyklu leczenia. Ilość leku w miligramach, którą należy podać, ustala się na podstawie powierzchni ciała pacjenta. Wielkość powierzchni ciała pacjenta ustala się za pomocą standardowo stosowanych metod obliczania powierzchni ciała z wykorzystaniem masy ciała mierzonej w pierwszym dniu każdego cyklu. Należy zachować ostrożność u otyłych pacjentów jako, że dane dotyczące dawkowania w oparciu o wielkość powierzchni ciała w tej grupie pacjentów są bardzo ograniczone. Dostosowanie dawki i czas podawania kolejnych dawek należy ustalać w oparciu o ocenę kliniczną w zależności od stopnia i czasu trwania supresji szpiku kostnego. W kolejnych cyklach leczenia można zazwyczaj stosować wcześniej podawaną dawkę, jeśli liczby krwinek białych i płytek krwi powróciły do poziomów możliwych do zaakceptowania. Jeśli w pierwszym dniu któregokolwiek cyklu bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) wynosi <1,0 x 109/l lub liczba płytek krwi wynosi <75 x 109/l, zaleca się odroczenie leczenia do momentu, kiedy ANC powróci do wielkości ≥1,0 x 109/l, a liczba płytek krwi do wielkości ≥75 x 109/l. Modyfikacja dawki z powodu toksyczności hematologicznej w dniach 8. i 15. każdego cyklu. Stopień 1-2 (liczba płytek krwi dolna granica normy (DGN) - 50 x 109/l; bezwzględna liczba neutrofilów DGN - 1,0 x 109/l) - bez zmiany dawki i schematu dawkowania. Stopień 3 (liczba płytek krwi <50-25 x 109/l; bezwzględna liczba neutrofilów <1,0-0,5 x 109/l) - odroczenie leczenia do momentu powrotu liczby płytek krwi ≥50 x 109/l i ANC ≥1,0 x 109/l. Stopień 4 (liczba płytek krwi <25 x 109/l; bezwzględna liczba neutrofilów <0,5 x 109/l) - odroczenie leczenia do momentu powrotu liczby płytek krwi ≥50 x 109/l i ANC ≥1,0 x 109/l, zmniejszenie dawki o 20%. Modyfikacja leczenia z przyczyn innych niż toksyczność hematologiczna. Jakakolwiek toksyczność spowodowana lekiem 3. lub 4. stopnia inna niż kardiotoksyczność i inna niż nudności i wymioty - odroczenie leczenia do powrotu do stopnia 1., zmniejszenie dawki o 20%. Jakakolwiek kardiotoksyczność 3. lub 4. stopnia wg NYHA lub utrzymujący się spadek LVEF - odroczenie leczenia i monitorowanie do czasu wyzdrowienia; w przypadku, gdy utrzymuje się spadek LVEF ≥15% w stosunku do stanu wyjściowego należy rozważyć przerwanie leczenia. Szczególne grupy pacjentów. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie ma potrzeby specjalnego dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjenci ze stężeniem kreatyniny w osoczu przekraczającym ponad >2-krotnie GGN byli wykluczeni z badań z randomizacją. Dlatego podczas stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zachować ostrożność. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym lek należy stosować z ostrożnością. Nie zaleca się stosowania leku u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wydzielniczej wątroby. Obecnie brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów w złym stanie ogólnym (ECOG >2). Podczas leczenia takich pacjentów należy zachować ostrożność. Sposób podania. Lek jest przeznaczony do podawania w powolnym wlewie dożylnym (trwającym co najmniej 60 min) za pomocą zestawu do infuzji wyposażonego w filtr, wyłącznie po rozpuszczeniu w 5 ml 0,9% roztworu NaCl do wstrzykiwań i po dalszym rozcieńczeniu w 0,9% roztworze NaCl do wstrzykiwań do ostatecznej objętości 250 ml. Lek przeznaczony jest wyłącznie do stosowania dożylnego. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dokanałowego.
Pixuvri - uwagi
Nie wiadomo, czy preparat wywiera wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
