Prograf - skład
1 kaps. zawiera 0,5 mg, 1 mg lub 5 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego). Preparat zawiera laktozę. Ponadto tusz kapsułek 0,5 mg i 1 mg zawiera lecytynę sojową.
Reklama
Prograf - działanie
Lek immunosupresyjny z grupy makrolidów, inhibitor kalcyneuryny. Wydaje się, że na poziomie molekularnym w działaniu takrolimusu pośredniczy wiązanie z białkiem cytozolu (FKBP12), odpowiedzialne za wewnątrzkomórkową kumulację leku. Kompleks FKBP12-takrolimus swoiście i kompetycyjnie wiąże się z kalcyneuryną i ją hamuje, co prowadzi do zależnego od wapnia zahamowania dróg przesyłania sygnału dla komórek T, zapobiegając w ten sposób transkrypcji i aktywacji genów limfokin. W szczególności takrolimus hamuje tworzenie się cytotoksycznych limfocytów, które są głównie odpowiedzialne za odrzucanie przeszczepu. Takrolimus hamuje aktywację komórek T i proliferację komórek B zależną od wspomagających komórek T, a także tworzenie się limfokin (takich jak interleukiny-2, -3 oraz γ-interferon) oraz ekspresję receptora interleukiny-2. Po podaniu doustnym takrolimus osiąga maksymalne stężenie we krwi po 1-3 h. Średni zakres dostępności biologicznej wynosi 20-25%. Po podaniu doustnym (0,3 mg/kg mc./dobę) pacjentom z przeszczepioną wątrobą, stężenie leku osiąga u większości pacjentów stan stacjonarny w ciągu 3 dni. Obecność pokarmu zmniejsza stopień i szybkość wchłaniania leku, szczególnie po spożyciu posiłku z dużą zawartością tłuszczu. W przypadku posiłku z dużą zawartością węglowodanów wpływ pokarmu na wchłanianie preparatu jest mniejszy. Istnieje ścisła korelacja między wartością AUC a minimalnym stężeniem leku w stanie stacjonarnym w pełnej krwi. W układzie krążenia takrolimus silnie wiąże się z erytrocytami. W znacznym stopniu (>98,8%) wiąże się z białkami osocza. T0,5 takrolimusu jest długi i osiąga różne wartości. U zdrowych osób średni T0,5 w pełnej krwi wynosi około 43 h. U dorosłych i dzieci z przeszczepioną wątrobą wynosi odpowiednio 11,7 h i 12,4 h w porównaniu do 15,6 h u dorosłych pacjentów z przeszczepioną nerką. Zwiększony klirens przyczynia się do krótszego okresu półtrwania u biorców przeszczepów. Takrolimus jest metabolizowany w wątrobie, głównie z udziałem cytochromu P450-3A4. Jest również znacząco metabolizowany w ścianie jelita. Zidentyfikowano kilka metabolitów, z których tylko jeden wykazywał w warunkach in vitro działanie immunosupresyjne podobne do działania takrolimusu. Lek jest wydalany prawie całkowicie w postaci metabolitów, głównie z kałem, tylko w 2% - z moczem.
Reklama
Prograf - wskazania
Profilaktyka odrzucania przeszczepu u biorców allogenicznych przeszczepów wątroby, nerki lub serca. Leczenie w przypadkach odrzucenia przeszczepu allogenicznego opornego na terapię innymi lekami immunosupresyjnymi.
Reklama
Prograf - przeciwwskazania
Nadwrażliwość na takrolimus, inne makrolidy lub na pozostałe składniki preparatu.
Reklama
Prograf - ostrzeżenia
Ze względu na ryzyko kardiomiopatii (przerost komór serca lub przegrody), pacjenci poddawani leczeniu immunosupresyjnemu z chorobą serca w wywiadzie, przyjmujący kortykosteroidy, z nadciśnieniem, zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, zakażeniami, obrzękami, przeciążeni płynami, a także małe dzieci i pacjenci ze znacznym stopniem immunosupresji powinni być monitorowani z zastosowaniem procedur, takich jak echo serca, EKG przed przeszczepem i po nim (np. po 3 miesiącach, następnie po 9-12 miesiącach) - w razie wystąpienia nieprawidłowości należy rozważyć zmniejszenie dawki lub zmianę leku. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdzono lub podejrzewa się zespół wrodzonego wydłużenia odcinka QT. U pacjentów leczonych preparatem obserwowano zaburzenia limfoproliferacyjne związane z wirusem EBV. U pacjentów, u których nastąpiła zmiana na leczenie preparatem nie należy jednocześnie stosować terapii antylimfocytarnej. Ryzyko zaburzeń limfoproliferacyjnych jest zwiększone u bardzo małych dzieci (<2. rż.), u których nie stwierdza się przeciwciał przeciwko antygenowi kapsydu wirusa EBV; w tej grupie pacjentów przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać odpowiednie badania serologiczne. Jeżeli w trakcie terapii takrolimusem wystąpią objawy wskazujące na zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) takie jak: ból głowy, zaburzenia stanu psychicznego, drgawki, zaburzenia widzenia, należy wykonać badanie obrazowe (np. rezonans magnetyczny, MR); w przypadku rozpoznania PRES zaleca się utrzymanie prawidłowego ciśnienia krwi, leczenie przeciwdrgawkowe oraz natychmiastowe odstawienie leku. U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zaburzenia oka, czasem prowadzące do utraty wzroku. W niektórych przypadkach rozwiązaniem była zamiana na alternatywną immunosupresję. Pacjentów należy poinformować, aby zgłaszali zmiany w ostrości wzroku, zmiany w widzeniu kolorów, niewyraźne widzenie lub ubytki w polu widzenia. Zaleca się w takich przypadkach szybką ocenę stanu pacjenta i w razie potrzeby skierowanie go do okulisty. U pacjentów stosujących preparaty immunosupresyjne, w tym takrolimus, istnieje zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pierwotniakowych), np. jak nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK i postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) związana z zakażeniem wirusem JC. Zwiększa się narażenie na zakażenie wirusem zapalenia wątroby (np. reaktywacja wirusowego zapalenie wątroby typu B i C oraz nowe zakażenie, a także wirusowe zapalenie wątroby typu E, które może przerodzić się w zapalenie przewlekłe). Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których pogarsza się czynności wątroby lub nerek, lub nasilają się objawy neurologiczne. U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano przypadki wystąpienia aplazji czysto czerwonokrwinkowej (PRCA). Wszyscy pacjenci zgłosili występowanie czynników ryzyka PRCA, takich jak zakażenie parwowirusem B19, choroba podstawowa lub jednoczesne przyjmowanie leków wywołujących PRCA. Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub upośledzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy. Tusz używany do oznakowania kapsułek Prograf 0,5 mg i 1 mg zawiera lecytynę sojową; u pacjentów, u których występuje uczulenie na orzeszki ziemne lub soję, należy rozważyć stosunek ryzyka i ciężkości reakcji nadwrażliwości do korzyści ze stosowania preparatu.
Reklama
Prograf - ciąża
W związku z koniecznością podjęcia leczenia można rozważyć stosowanie takrolimusu u kobiet w ciąży w przypadku braku bezpieczniejszych leków oraz wówczas, gdy oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Badania prowadzone u kobiet wykazały, że takrolimus przenika przez barierę łożyska. Ograniczone dane uzyskane w badaniach u kobiet z przeszczepionymi narządami leczonych takrolimusem nie wskazują na zwiększone ryzyko występowania działań niepożądanych w czasie ciąży i u noworodka w porównaniu z leczeniem innymi lekami o działaniu immunosupresyjnym; zgłaszano jednak przypadki samoistnego poronienia. Należy kontrolować stan noworodka w kierunku wystąpienia działań niepożądanych leku (zwłaszcza wpływ na nerki). Istnieje ryzyko przedwczesnego porodu (<37 tyg.), jak również ryzyko hiperkaliemii u noworodka, która z czasem ustępuje samoistnie. W badaniach prowadzonych na szczurach i królikach wykazano szkodliwe działanie na zarodek i płód takrolimusu stosowanego w dawkach toksycznych dla matek. Kobiety przyjmujące preparat nie powinny karmić piersią. W badaniach na szczurach obserwowano szkodliwy wpływ na płodność samców (zmniejszona ilość spermy i zmniejszona ruchliwość plemników).
Reklama
Prograf - efekty uboczne
Bardzo często: drżenie mięśniowe, ból głowy, biegunka, nudności, zaburzenie czynność nerek, hiperglikemia, cukrzyca, hiperkaliemia, nadciśnienie, bezsenność. Często: choroba niedokrwienna serca, tachykardia, niedokrwistość, leukopenia, trombocytopenia, leukocytoza, nie mieszczące się w normie wyniki badań krwinek czerwonych, drgawki, zaburzenia świadomości, parestezje i zaburzenie czucia, neuropatia obwodowa, zawroty głowy, trudności w pisaniu, zaburzenia układu nerwowego, niewyraźne widzenie, światłowstręt, choroby oczu, szumy uszne, duszność, śródmiąższowe choroby płuc, wysięk opłucnowy, zapalenie gardła, kaszel, przekrwienie i zapalenie błon śluzowych nosa, stany zapalne, owrzodzenie i perforacja żołądka i jelit, krwotok z żołądka lub jelit, zapalenie i owrzodzenie jamy ustnej, puchlina brzuszna, wymioty, bóle żołądkowo-jelitowe i bóle brzucha, niestrawność, zaparcia, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, wzdęcia i rozdęcia, luźne stolce, objawy żołądkowo-jelitowe przedmiotowe i podmiotowe, niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek, skąpomocz, martwica kanalików nerkowych, toksyczna nefropatia, nieprawidłowe wyniki badania moczu, zaburzenia pęcherza i cewki moczowej, świąd, wysypka, łysienie, trądzik, nadmierne pocenie się, bóle stawów, kurcze mięśni, ból kończyn i pleców, hipomagnezemia, hipofosfatemia, hipokaliemia, hipokalcemia, hiponatremia, zatrzymanie płynów w ustroju, nadmierne stężenie kwasu moczowego we krwi, zmniejszenie apetytu, anoreksja, kwasica metaboliczna, hiperlipidemia, zwiększone stężenie cholesterolu we krwi, zwiększone stężenie triglicerydów, inne zaburzenia elektrolitowe, zaburzenia czynności przeszczepu, krwotok, zdarzenia zatorowo-zakrzepowe i niedokrwienne, choroby naczyń obwodowych, niedociśnienie pochodzenia obwodowego, osłabienie, gorączka, obrzęki, dolegliwości bólowe i złe samopoczucie, zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej, zwiększenie masy ciała, zaburzenia zdolności odczuwania temperatury ciała, zaburzenia czynności wątroby i nieprawidłowe wyniki badań enzymów wątrobowych, zastój żółci i żółtaczka, uszkodzenie komórek wątroby i zapalenie wątroby, zapalenie dróg żółciowych, objawy niepokoju, stany splątania i dezorientacja, depresja, pogorszenie nastroju, zaburzenia nastroju, koszmary senne, omamy, zaburzenia umysłowe. Niezbyt często: zaburzenia rytmu serca pochodzenia komorowego i zatrzymanie czynności serca, niewydolność serca, kardiomiopatie, przerost komór, zaburzenia rytmu serca pochodzenia nadkomorowego, kołatanie serca, nieprawidłowy wynik badania EKG, nieprawidłowe tętno i częstość akcji serca, koagulopatie, nie mieszczące się w normie parametry krzepnięcia krwi i krwawienia, pancytopenia, neutropenia, śpiączka, udar krwotoczny ośrodkowego układu nerwowego i udar mózgowo-naczyniowy, porażenie i niedowład, encefalopatia, zaburzenia mowy i wysławiania, amnezja, zaćma, niedosłuch, niewydolność oddechowa, zaburzenia układu oddechowego, astma, porażenna niedrożność jelita, zapalenie otrzewnej, ostre i przewlekłe zapalenie trzustki, zwiększona aktywność amylazy we krwi, refluks żołądkowo-przełykowy, upośledzone opróżnianie żołądka, bezmocz, zespół hemolityczno-mocznicowy, zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło, zaburzenia stawów, odwodnienie, hipoproteinemia, hiperfosfatemia, hipoglikemia, zawał, zakrzepica żył głębokich kończyn, wstrząs, niewydolność wielonarządowa, objawy grypopodobne, nietolerancja temperatury, uczucie ucisku w klatce piersiowej, zdenerwowanie, złe samopoczucie, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zmniejszenie masy ciała, bolesne miesiączkowanie, krwawienie z macicy, zaburzenia psychotyczne. Rzadko: wysięk osierdziowy, plamica zakrzepowa małopłytkowa, hipoprotrombinemia, mikroangiopatia zakrzepowa, wzmożone napięcie, ślepota, nerwowo-czuciowa głuchota, zespół ostrej niewydolności oddechowej, podniedrożność przewodu pokarmowego, torbiel rzekoma trzustki, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, hirsutyzm, pragnienie, upadek, ucisk w klatce piersiowej, zmniejszenie ruchliwości, owrzodzenia, zakrzepica tętnicy wątrobowej, zatorowe choroby żył wątrobowych. Bardzo rzadko: nieprawidłowości w echokardiogramie, wydłużony odstęp QT w EKG, nużliwość mięśni, zaburzenia słuchu, nefropatie, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, zespół Stevensa-Johnsona, zwiększenie tkanki tłuszczowej, niewydolność wątroby, zwężenie dróg żółciowych. Częstość nieznana: aplazja czysto czerwonokrwinkowa, agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna, neuropatia nerwu wzrokowego, gorączka neutropeniczna. Podobnie jak w przypadku innych silnie działających leków immunosupresyjnych, u pacjentów otrzymujących takrolimus często zwiększa się ryzyko zakażenia (wirusowego, bakteryjnego, grzybiczego, pierwotniakowego). Istniejące zakażenia mogą ulec nasileniu. Mogą wystąpić zarówno zakażenia uogólnione, jak i miejscowe. U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi (w tym takrolimusem) obserwowano przypadki nefropatii związanej z zakażeniem wirusem BK, jak również przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związane z zakażeniem wirusem JC. U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. W związku ze stosowaniem takrolimusu zgłaszano wystąpienie łagodnych oraz złośliwych nowotworów, w tym zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z EBV oraz nowotworów złośliwych skóry. U pacjentów otrzymujących takrolimus obserwowano reakcje alergiczne i anafilaktoidalne.
Prograf - interakcje
Jednoczesne stosowanie substancji, o których wiadomo, że hamują lub indukują CYP3A4, może wpływać na metabolizm takrolimusu i w ten sposób zwiększać lub zmniejszać jego stężenie we krwi - zaleca się monitorowanie stężeń takrolimusu we krwi, jeśli jednocześnie podaje się leki z tej grupy lub leki, które mają wpływ na stężenie takrolimusu we krwi oraz odpowiednie dostosowanie dawki takrolimusu w celu zapewnienia podobnej ekspozycji na takrolimus. Leki zwiększające stężenie takrolimusu we krwi: leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, worykonazol i izawukonazol), antybiotyki makrolidowe, erytromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir, nelfinawir, sakwinawir), inhibitory proteazy HCV (np. telaprewir, boceprewir oraz połączenie ombitaswiru i parytaprewiru z rytonawirem, stosowane w skojarzeniu z dazabuwirem i bez niego) lub przeciwwirusowy letermowir działający na wirusa cytomegalii (CMV), zwiększający farmakokinetykę kobicystat oraz inhibitory kinazy tyrozynowej – nilotynib i imatynib - jednoczesne stosowanie tych substancji może wymagać zmniejszenia dawek takrolimusu u prawie wszystkich pacjentów; słabsze interakcje obserwowano z następującymi lekami: klotrymazol, klarytromycyna, jozamycyna, nifedypina, nikardypina, diltiazem, werapamil, amiodaron, danazol, etynyloestradiol, omeprazol, nefazodon oraz (chińskimi) preparatami roślinnymi zawierającymi ekstrakt z cytryńca chińskiego (Schisandra sphenanthera). W badaniach prowadzonych w warunkach in vitro wykazano, że następujące substancje mogą hamować metabolizm takrolimusu: bromokryptyna, kortyzon, dapson, ergotamina, gestoden, lidokaina, mefenytoina, mikonazol, midazolam, nilwadypina, noretindron, chinidyna, tamoksyfen, troleandomycyna. Obserwowano, że sok grejpfrutowy zwiększa stężenie takrolimusu we krwi i dlatego należy unikać jego spożywania. Lanzoprazol i cyklosporyna mogą hamować CYP3A4 pośredniczący w metabolizmie takrolimusu i tym samym zwiększać stężenie takrolimusu w pełnej krwi. Ponieważ takrolimus w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, należy wziąć pod uwagę możliwość interakcji z innymi lekami o znanym, dużym powinowactwie do białek osocza (np. NLPZ, doustne leki przeciwzakrzepowe lub doustne leki przeciwcukrzycowe). Leki pobudzające motorykę przewodu pokarmowego, np.: metoklopramid, cymetydyna, leki zawierające wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu, mogą zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na takrolimus. Leki zmniejszające stężenie takrolimusu we krwi: ryfampicyna, fenytoina, dziurawiec zwyczajny - stosowanie tych leków może wymagać zwiększenia dawki takrolimusu u prawie wszystkich pacjentów. Obserwowano istotne klinicznie interakcje z fenobarbitalem. Podtrzymujące dawki kortykosteroidów zmniejszają stężenie takrolimusu we krwi. Duże dawki prednizolonu lub metyloprednizolonu podawane w leczeniu ostrego odrzucenia przeszczepu mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi. Karbamazepina, metamizol i izoniazyd mogą zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi. Wpływ takrolimusu na metabolizm innych leków. Takrolimus jest znanym inhibitorem CYP3A4 - jednoczesne stosowanie takrolimusu z lekami, o których wiadomo, że są metabolizowane z udziałem CYP3A4, może wpływać na metabolizm tych leków. T0,5 cyklosporyny ulega wydłużeniu, gdy podawana jest jednocześnie z takrolimusem, ponadto może wystąpić synergistyczne i (lub) addycyjne działanie nefrotoksyczne - nie zaleca się skojarzonego stosowania cyklosporyny i takrolimusu, a także należy zachować ostrożność podczas podawania takrolimusu pacjentom leczonym wcześniej cyklosporyną. Takrolimus zwiększa stężenie fenytoiny we krwi. Ponieważ takrolimus może zmniejszać klirens leków antykoncepcyjnych zawierających steroidy i w następstwie zwiększać stężenia hormonów, należy wziąć to pod uwagę podczas podejmowania decyzji o wyborze metody zapobiegania ciąży. Dane kliniczne wskazują, że farmakokinetyka statyn nie ulega większym zmianom podczas stosowania takrolimusu. Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach wykazały, że takrolimus może zmniejszać klirens i zwiększać T0,5 pentobarbitalu i fenazonu. W leczeniu skojarzonym należy zachować ostrożność w przypadku zamiany cyklosporyny, która zaburza krążenie jelitowo-wątrobowe kwasu mykofenolowego na takrolimus, który jest pozbawiony tego działania, ponieważ może to spowodować zmiany w ekspozycji na kwas mykofenolowy. Leki wpływające na cykl jelitowo-wątrobowy kwasu mykofenolowego mogą zmniejszać stężenie kwasu mykofenolowego w osoczu i jego skuteczność. W przypadku zamiany cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie, właściwe może być monitorowanie stężenia kwasu mykofenolowego. Takrolimus podawany jednocześnie z preparatami o znanym działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym (np. aminoglikozydy, inhibitory gyrazy, wankomycyna, sulfametoksazol+trimetoprym, NLPZ, gancyklowir lub acyklowir) może nasilać toksyczne działanie tych leków. Nasilone działanie nefrotoksyczne obserwowano po podaniu amfoterycyny B i ibuprofenu jednocześnie z takrolimusem. Ponieważ podczas leczenia takrolimusem może wystąpić lub nasilić się istniejąca wcześniej hiperkaliemia, należy unikać przyjmowania dużych dawek potasu lub stosowania leków moczopędnych oszczędzających potas (np. amyloryd, triamteren lub spironolakton). Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepionki i szczepienia podczas leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne - należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe lub atenuowane drobnoustroje.
Prograf - dawkowanie
Leczenie preparatem wymaga starannego monitorowania przez odpowiednio wyszkolony i wyposażony personel. Ze względu na ryzyko odrzucania przeszczepionego narządu lub zwiększenia częstości działań niepożądanych w wyniku klinicznie znaczących różnic w ogólnoustrojowej ekspozycji na takrolimus, pacjent powinien otrzymywać jeden preparat z takrolimusem, zgodnie z odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania; zmiana preparatu zawierającego takrolimus lub zmiana schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod wnikliwym nadzorem specjalisty transplantologa. Podczas zamiany na jakikolwiek inny preparat zawierający takrolimus konieczne jest monitorowanie stężenia leku we krwi i dostosowanie dawki, aby mieć pewność, że ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus pozostała niezmieniona. Przedstawione poniżej zalecenia dotyczące dawek początkowych należy traktować wyłącznie jako wskazówkę. Dawkowanie preparatu należy ustalać indywidualnie na podstawie klinicznej oceny odrzucania i tolerowania przeszczepu oraz monitorowania stężenia leku we krwi. W razie wystąpienia klinicznych objawów odrzucania, należy rozważyć zmianę leczenia immunosupresyjnego. Zalecane jest rozpoczynanie stosowania leku od podawania doustnego, w razie potrzeby zawartość kapsułki można zawiesić w wodzie i podawać przez sondę nosowo-żołądkową. W początkowym okresie pooperacyjnym preparat podaje się rutynowo jednocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi. Dobową dawkę leku podaje się doustnie w 2 dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Kapsułki należy przyjmować na czczo lub co najmniej 1 h przed lub 2-3 h po posiłku, popijając płynem (najlepiej wodą). Przeszczepienie wątroby. Profilaktyka odrzucania przeszczepu u dorosłych: doustne leczenie preparatem należy rozpocząć od dawki 0,1-0,2 mg/kg mc./dobę. Podawanie leku należy rozpocząć około 12 h po zakończeniu zabiegu chirurgicznego; jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na podawanie dawki doustnie, należy rozpocząć dożylne podawanie leku. Profilaktyka odrzucania przeszczepu u dzieci: początkowa dawka doustna wynosi 0,3 mg/kg mc./dobę; jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, lek należy podawać dożylnie. Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepieniu u dorosłych i dzieci: zazwyczaj dawki preparatu zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu, w niektórych przypadkach można odstawić jednoczesne stosowanie innych leków immunosupresyjnych i stosować takrolimus w monoterapii. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie dawki. Terapia w odrzucaniu przeszczepu u dorosłych i dzieci: w epizodach odrzucania stosowano zwiększone dawki preparatu, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzono krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono-/poliklonalnych. W razie stwierdzenia objawów działania toksycznego, może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu. W przypadku zmiany na stosowanie takrolimusu, leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki początkowej zalecanej w immunosupresji pierwotnej. Przeszczepienie nerki. Profilaktyka odrzucania przeszczepu u dorosłych: doustne leczenie preparatem należy rozpocząć od dawki 0,2-0,3 mg/kg mc./dobę. Podawanie leku należy rozpocząć w ciągu 24 h od zakończenia zabiegu chirurgicznego; jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, należy rozpocząć dożylne podawanie leku. Profilaktyka odrzucania przeszczepu u dzieci: początkowa dawka doustna wynosi 0,3 mg/kg mc./dobę; jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, lek należy podawać dożylnie. Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepieniu u dorosłych i dzieci: zazwyczaj dawki preparatu zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu, w niektórych przypadkach można odstawić jednoczesne stosowanie innych leków immunosupresjnych i stosować leczenie takrolimusem oraz drugim lekiem. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie dawki. Terapia w odrzucaniu przeszczepu u dorosłych i dzieci: w epizodach odrzucania stosowano zwiększone dawki preparatu, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzono krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono-/poliklonalnych. W razie stwierdzenia objawów działania toksycznego, może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu. W przypadku zmiany na stosowanie takrolimusu, leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki początkowej zalecanej w immunosupresji pierwotnej. Przeszczepienie serca. Profilaktyka odrzucania przeszczepu u dorosłych: takrolimus można stosować jednocześnie z indukcją przeciwciałami (co pozwala na późniejsze rozpoczęcie leczenia takrolimusem) lub, alternatywnie, u stabilnych klinicznie pacjentów bez indukcji przeciwciałami. Po indukcji przeciwciałami, doustne leczenie preparatem należy rozpocząć od dawki 0,075 mg/kg mc./dobę. Podawanie leku należy rozpocząć w ciągu 5 dni od zakończenia zabiegu chirurgicznego, niezwłocznie po ustabilizowaniu stanu klinicznego pacjenta. Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, należy rozpocząć dożylne podawanie leku. Opublikowano także inny schemat dawkowania, który polega na podawaniu takrolimusu doustnie w ciągu 12 h od zabiegu przeszczepienia - schemat ten stosowano u pacjentów, u których nie stwierdzano niewydolności narządów (np. niewydolności nerek); w tych przypadkach leczenie rozpoczynano od dawki początkowej takrolimusu wynoszącej 2-4 mg/dobę, podając jednocześnie mykofenolan mofetylu i kortykosteroidy lub syrolimus i kortykosteroidy. Profilaktyka odrzucania przeszczepu u dzieci: takrolimus stosowano z indukcją przeciwciałami lub bez. U pacjentów bez indukcji przeciwciałami, jeśli leczenie takrolimusem rozpoczyna się od dożylnego podawania leku, zalecana dawka początkowa wynosi 0,03-0,05 mg/kg mc./dobę w ciągłym wlewie przez 24 h, aż do osiągnięcia stężenia takrolimusu w pełnej krwi, wynoszącego 15-25 ng/ml. Należy zmienić drogę podania na podanie doustne, gdy tylko jest to możliwe z klinicznego punktu widzenia. Pierwsza dawka stosowana w leczeniu doustnym powinna wynosić 0,3 mg/kg mc./dobę, a podawanie należy rozpocząć 8-12 h po zaprzestaniu wlewu dożylnego. Po indukcji przeciwciałami, gdy podawanie takrolimusu rozpoczyna się doustnie, zalecana dawka początkowa wynosi 0,1-0,3 mg/kg mc./dobę, w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepieniu u dorosłych i dzieci: zazwyczaj dawki preparatu zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie dawki. Terapia w odrzucaniu przeszczepu u dorosłych i dzieci: w epizodach odrzucania stosowano zwiększone dawki preparatu, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzono krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono-/poliklonalnych. U dorosłych pacjentów, u których nastąpiła zmiana na stosowanie takrolimusu, początkowa dawka doustna wynosi 0,15 mg/kg mc./dobę. U dzieci, u których nastąpiła zmiana na stosowanie takrolimusu, początkowa dawka doustna wynosi 0,2-0,3 mg/kg mc./dobę. Terapia w odrzucaniu przeszczepu, inne przeszczepy allogeniczne. Dawkowanie zalecane w przeszczepieniach płuc, trzustki i jelit podano w oparciu o ograniczone dane pochodzące z klinicznych badań prospektywnych. U pacjentów po przeszczepieniu płuc, preparat stosowano doustnie w dawce początkowej 0,1-0,15 mg/kg mc./dobę, u pacjentów po przeszczepieniu trzustki w doustnej dawce początkowej 0,2 mg/kg mc./dobę, a u pacjentów po przeszczepieniu jelita w doustnej dawce początkowej 0,3 mg/kg mc./dobę. Dostosowywanie dawki w szczególnych populacjach pacjentów. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki preparatu w celu utrzymania najmniejszego stężenia we krwi w zalecanym zakresie docelowym. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u osób w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Dzieciom na ogół podaje się dawki 1,5-2 razy większe niż dawki stosowane u dorosłych w celu osiągnięcia zbliżonych stężeń we krwi. Zmiana ze stosowania cyklosporyny: należy zachować ostrożność podczas zmiany terapii opartej na cyklosporynie na leczenie oparte na stosowaniu takrolimusu. Leczenie takrolimusem można rozpocząć po oznaczeniu stężenia cyklosporyny we krwi oraz ocenie stanu klinicznego pacjenta. W przypadku stwierdzenia zwiększonego stężenia cyklosporyny we krwi należy opóźnić podawanie takrolimusu. W praktyce leczenie takrolimusem rozpoczyna się 12-24 h po odstawieniu cyklosporyny. Po zmianie na stosowanie takrolimusu należy w dalszym ciągu monitorować stężenie cyklosporyny we krwi.
Dawkowanie należy dostosować przede wszystkim w oparciu o indywidualną ocenę kliniczną odrzucenia i tolerowania przeszczepu u poszczególnych pacjentów. Jako pomoc w ocenie optymalnego dawkowania stosuje się metody immunologiczne do oznaczenia stężenia takrolimusu w pełnej krwi. Najmniejsze stężenia takrolimusu we krwi należy monitorować w okresie po przeszczepieniu narządu. W przypadku podawania preparatu doustnie, najmniejsze stężenia we krwi należy oznaczać około 12 h po podaniu dawki, bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki. Częstość oznaczania stężenia leku we krwi zależy od potrzeb klinicznych. Najmniejsze stężenia we krwi należy oznaczać około 2 razy w tygodniu w początkowym okresie po przeszczepieniu, a następnie okresowo w czasie leczenia podtrzymującego; należy je również monitorować po dostosowaniu dawki, wprowadzeniu zmian w terapii immunosupresyjnej oraz po jednoczesnym podawaniu związków, które mogą zmieniać stężenie takrolimusu w pełnej krwi. Analiza danych z badań klinicznych sugeruje, że u większości pacjentów powodzenie w leczeniu można osiągnąć, gdy najmniejsze stężenia takrolimusu we krwi utrzymują się poniżej 20 ng/ml. Podczas interpretacji zmian w stężeniach leku w pełnej krwi należy uwzględnić kliniczny stan pacjenta. W praktyce klinicznej najmniejsze stężenia leku w pełnej krwi na ogół utrzymywały się w zakresie 5-20 ng/ml u biorców wątroby oraz 10-20 ng/ml u biorców nerek i serca we wczesnym okresie po przeszczepieniu. Następnie, w okresie leczenia podtrzymującego, stężenia we krwi na ogół utrzymywały się w zakresie 5-15 ng/ml u pacjentów z przeszczepioną wątrobą, nerkami i sercem.
Prograf - uwagi
W początkowym okresie po przeszczepieniu narządu, należy rutynowo monitorować następujące parametry: ciśnienie krwi, EKG, stan neurologiczny, wzrok, stężenie glukozy we krwi na czczo, elektrolity (szczególnie potas), próby czynnościowe wątroby i nerek, parametry hematologiczne, parametry krzepnięcia krwi oraz oznaczenia stężenia białek w osoczu. W czasie leczenia zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów w kierunku EBV, z zastosowaniem metody łańcuchowej reakcji polimerazy (EBV-PCR) - dodatni wynik badania EBV-PCR może utrzymywać się miesiącami i per se nie wskazuje na schorzenie limfoproliferacyjne lub chłoniaka. W przypadku wystąpienia biegunki należy dodatkowo monitorować stężenie leku. Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych, należy ograniczyć narażenie na światło słoneczne i promienie UV, przez noszenie odpowiedniej odzieży i stosowanie filtrów słonecznych o wysokim wskaźniku czynnika ochronnego przed słońcem. Lek może powodować zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne, które wpływają na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie urządzeń mechanicznych.
