Tafinlar - skład
1 kaps. twarda zawiera 50 mg lub 75 mg dabrafenibu w postaci mezylanu dabrafenibu.
Reklama
Tafinlar - działanie
Dabrafenib jest inhibitorem kinaz RAF. Mutacje onkogenne BRAF prowadzą do konstytutywnej aktywacji szlaku RAS/RAF/MEK/ERK. Mutacje BRAF obserwuje się często w określonych nowotworach, w tym w około 50% przypadków czerniaka. Najczęściej obserwowaną mutacją BRAF jest V600E, która stanowi około 90% mutacji BRAF występujących w czerniaku. Dane niekliniczne uzyskane w badaniach biochemicznych wykazały, że dabrafenib hamuje kinazy BRAF z aktywującymi mutacjami kodonu 600. Dabrafenib wykazuje działanie hamujące dalszy biomarker farmakodynamiczny (fosforylowany ERK) i hamuje wzrost komórek linii czerniaka z mutacją BRAF V600. Trametynib jest odwracalnym, wysoce selektywnym, allosterycznym inhibitorem aktywacji i aktywności kinaz białkowych aktywowanych mitogenami (MEK1 i MEK2) regulowanych sygnałami zewnątrzkomórkowymi. Białka MEK są komponentami szlaku sygnałowego kinaz regulowanych sygnałami zewnątrzkomórkowymi (ERK). Zatem trametynib i dabrafenib hamują dwie kinazy tego szlaku, MEK i RAF, i dlatego ich skojarzenie zapewnia jednoczesne hamowanie szlaku. Skojarzenie dabrafenibu z trametynibem wykazało działanie przeciwnowotworowe w liniach komórek czerniaka z mutacją BRAF V600. Przed rozpoczęciem stosowania dabrafenibu, lub dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem, u pacjentów wymagane jest potwierdzenie statusu mutacji BRAF V600 w guzie zwalidowanym testem. Dabrafenib jest wchłaniany po podaniu doustnym, a mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosi 2 h po przyjęciu dawki. Średnia bezwzględna biodostępność dabrafenibu przyjmowanego doustnie wynosi 95%. Dabrafenib wiąże się z ludzkimi białkami osocza w 99,7%. Metabolizm dabrafenibu zachodzi głównie przy udziale CYP2C8 i CYP3A4. T0,5 po dożylnym podaniu mikrodawek wynosi 2,6 h. T0,5 dabrafenibu po podaniu dawki pojedynczej wynosi 8 h. Lek jest wydalany głównie z kałem.
Reklama
Tafinlar - wskazania
Dabrafenib w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem jest wskazany u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem lub czerniakiem z przerzutami z mutacją genu BRAF V600; w skojarzeniu z trametynibem w adjuwantowym leczeniu dorosłych pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600 w III stadium zaawansowania, po całkowitej resekcji; w skojarzeniu z trametynibem w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z mutacją BRAF V600.
Reklama
Tafinlar - przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
Reklama
Tafinlar - ostrzeżenia
Gdy dabrafenib jest podawany w skojarzeniu z trametynibem, przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z ChPL trametynibu. Nie należy stosować dabrafenibu w grupie pacjentów z genem BRAF typu dzikiego, gdyż nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa. Istnieją ograniczone dane pochodzące od pacjentów przyjmujących dabrafenib z trametynibem, u których doszło do progresji podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem BRAF (skuteczność połączenia tych leków u takich pacjentów będzie mniejsza). Dlatego należy rozważyć inne opcje leczenia przed podjęciem terapii skojarzonej w populacji pacjentów wcześniej leczonych inhibitorem BRAF. Nie ustalono kolejności stosowania leków po progresji mającej miejsce podczas leczenia inhibitorem BRAF. Nie oceniono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leczenia skojarzonego dabrafenibem i trametynibem u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600, który rozwinął przerzuty do mózgu. Gdy dabrafenib jest stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem mogą wystąpić nowe nowotwory złośliwe, skórne lub poza lokalizacją na skórze. U pacjentów leczonych dabrafenibem w monoterapii i w skojarzeniu z trametynibem opisywano przypadki raka kolczystokomórkowego skóry (cuSCC), w tym rogowiaka kolczystokomórkowego - zaleca się wykonanie badania skóry przed rozpoczęciem leczenia dabrafenibem, a następnie co miesiąc w trakcie leczenia oraz przez okres do 6 mies. po zakończeniu leczenia cuSCC. Monitorowanie należy kontynuować przez 6 mies. po zakończeniu podawania dabrafenibu lub do czasu rozpoczęcia innego leczenia przeciwnowotworowego. Przypadki cuSCC należy leczyć przez wycięcie, a leczenie dabrafenibem, lub leczenie skojarzone dabrafenibu i trametynibu, należy kontynuować bez modyfikacji dawek. U pacjentów przyjmujących dabrafenib w monoterapii istnieje możliwość powstania nowego pierwotnego ogniska czerniaka w okresie pierwszych 5 mies. leczenia. Przypadki nowego czerniaka pierwotnego można leczyć przez wycięcie zmiany i nie wymagają one modyfikacji leczenia. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia zmian skórnych. Wykazano aktywację szlaku sygnałowego kinaz białkowych aktywowanych mitogenami kinaz MAP, przekazujących sygnały do BRAF typu dzikiego z mutacjami RAS, po ekspozycji na inhibitory BRAF, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka nowotworów w lokalizacji innej niż skóra po ekspozycji na dabrafenib u pacjentów z mutacjami RAS. W badaniach klinicznych obserwowano występowanie nowotworów złośliwych związanych z RAS, zarówno po zastosowaniu innych inhibitorów BRAF (przewlekła białaczka mielomonocytowa i rak kolczystokomórkowy w regionie głowy lub szyi w lokalizacji innej niż skóra), jak i po zastosowaniu dabrafenibu w monoterapii (gruczolakorak trzustki, gruczolakorak przewodów żółciowych) i dabrafenibu w skojarzeniu z inhibitorem MEK, trametynibem (rak jelita grubego, rak trzustki). Przed rozpoczęciem leczenia, pacjentów należy poddać badaniu głowy i szyi, z przynajmniej wzrokową oceną błony śluzowej jamy ustnej i badaniem palpacyjnym węzłów chłonnych, a także wykonać tomografię komputerową klatki piersiowej i jamy brzusznej. Obserwacja pacjentów w trakcie leczenia powinna być zgodna ze wskazaniami klinicznymi i może obejmować badanie głowy i szyi co 3 mies. oraz tomografię komputerową klatki piersiowej i jamy brzusznej co 6 mies. Przed rozpoczęciem leczenia i po jego zakończeniu, lub gdy jest to klinicznie wskazane, zaleca się przeprowadzenie badanie odbytu i narządów miednicy (u kobiet). W razie wskazań klinicznych należy wykonać pełne badanie morfologii krwi. Należy starannie rozważyć ryzyko i korzyści terapeutyczne przed zastosowaniem dabrafenibu u pacjentów z nowotworem złośliwym związanym z mutacją RAS w wywiadzie lub współistniejącym. Obserwację w kierunku wtórnych lub nawrotowych nowotworów złośliwych w lokalizacji innej niż skóra należy kontynuować przez 6 mies. po zakończeniu podawania dabrafenibu lub do czasu rozpoczęcia innego leczenia przeciwnowotworowego. U pacjentów przyjmujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem występowały krwotoki, w tym krwotoki rozległe i krwotoki śmiertelne - należy zapoznać się z treścią ChPL trametynibu. Pacjentów należy rutynowo monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych dotyczących oczu (takich jak zaburzenia widzenia, światłowstręt i ból oka) podczas leczenia. Odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) i niedrożność naczyń żylnych siatkówki (RVO) mogą wystąpić podczas stosowania dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem - należy zapoznać się z ChPL trametynibu (nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem po rozpoznaniu RVO lub RPED). W badaniach klinicznych z dabrafenibem podawanym w monoterapii oraz w skojarzeniu z trametynibem zgłaszano występowanie gorączki. Tego typu ciężkie niezakaźne epizody gorączkowe występowały zazwyczaj w pierwszym miesiącu leczenia dabrafenibem w monoterapii. Pacjenci z ciężkimi niezakaźnymi epizodami gorączkowymi dobrze reagowali na przerwanie leczenia i (lub) zmniejszenie dawki oraz leczenie objawowe. W przypadku pacjentów przyjmujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem, u których wystąpiła gorączka, około połowa pierwszych przypadków gorączki wystąpiła w ciągu pierwszego miesiąca leczenia, a u około jednej trzeciej pacjentów wystąpiły co najmniej 3 epizody. Leczenie dabrafenibem należy przerwać, jeżeli temperatura ciała pacjenta wynosi ≥ 38,5st.C. Pacjentów należy oceniać w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Po ustąpieniu gorączki podawanie dabrafenibu można wznowić po zastosowaniu odpowiedniej profilaktyki przeciwgorączkowej. Opisywano przypadki, w których dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem powodował zmniejszenie LVEF - szczegółowe informacje znajdują się w ChPL trametynibu (nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem). W trakcie leczenia u pacjentów należy rutynowo kontrolować stężenie kreatyniny w osoczu. W razie zwiększenia stężenia kreatyniny i jeśli jest to klinicznie uzasadnione, może zaistnieć potrzeba przerwania stosowania dabrafenibu. Nie badano stosowania dabrafenibu u pacjentów z niewydolnością nerek (stężenie kreatyniny > 1,5 x GGN), dlatego należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów. Niewydolność nerek stwierdzono u < 1% pacjentów leczonych dabrafenibem w monoterapii oraz u ≤ 1% pacjentów leczonych dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem, obserwowane przypadki były zazwyczaj związane z gorączką oraz odwodnieniem i ustępowały po przerwaniu leczenia i wdrożeniu postępowania objawowego. U pacjentów otrzymujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem zaleca się kontrolę czynności wątroby co 4 tyg. przez 6 mies. od rozpoczęcia leczenia trametynibem, po tym okresie można kontynuować monitorowanie czynności wątroby zależnie od wskazań klinicznych. Zgłaszano przypadki zwiększenia ciśnienia tętniczego w związku ze stosowaniem dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem, u pacjentów z wcześniejszym nadciśnieniem oraz bez nadciśnienia - aby uzyskać dodatkowe informacje, należy zapoznać się z treścią ChPL trametynibu. W badaniach klinicznych dabrafenibu stosowanego w skojarzeniu z trametynibem obserwowano przypadki zapalenia płuc lub śródmiąższowej choroby płuc - aby uzyskać dodatkowe informacje, należy zapoznać się z treścią ChPL trametynibu (jeśli dabrafenib jest stosowany w skojarzeniu z trametynibem, wówczas leczenie dabrafenibem można kontynuować w tej samej dawce). W badaniach klinicznych z dabrafenibem stosowanym w skojarzeniu z trametynibem obserwowano wysypkę u około 25% pacjentów - aby uzyskać dodatkowe informacje, należy zapoznać się z treścią ChPL trametynibu. U pacjentów przyjmujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem zgłaszano występowanie rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych - aby uzyskać dodatkowe informacje, należy zapoznać się z treścią ChPL trametynibu. W razie niewyjaśnionych bólów brzucha należy niezwłocznie przeprowadzić odpowiednią ocenę, obejmującą oznaczenia amylazy i lipazy w surowicy. Po wystąpieniu epizodu zapalenia trzustki, w przypadku wznowienia podawania leku, pacjentów należy ściśle monitorować. .Jeśli u pacjentów wystąpią objawy zatorowości płucnej lub zakrzepicy żył głębokich takie jak duszność, ból w klatce piersiowej lub obrzęk kończyn górnych lub kończyn dolnych, powinni oni natychmiast zgłosić się po pomoc medyczną - należy na stałe przerwać leczenie trametynibem i dabrafenibem z powodu zagrażającej życiu zatorowości płucnej. Dabrafenib i trametynib należy odstawić w przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych jak zespół Stevensa – Johnsona lub reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS). Dabrafenib jest substratem CYP2C8 i CYP3A4, w miarę możliwości należy unikać stosowania silnych induktorów tych enzymów, ponieważ środki takie mogą zmniejszać skuteczność dabrafenibu. Środki zwiększające pH w żołądku mogą zmniejszać biodostępność dabrafenibu i należy w miarę możliwości unikać ich stosowania. Dabrafenib jest induktorem enzymów metabolizujących, co może prowadzić do utraty skuteczności wielu powszechnie stosowanych leków, dlatego przy rozpoczynaniu leczenia dabrafenibem zasadnicze znaczenie ma przegląd stosowanych przez pacjenta leków. Należy unikać jednoczesnego stosowania dabrafenibu z preparatami, które są wrażliwymi substratami określonych enzymów metabolizujących lub transporterów, jeżeli nie jest możliwe monitorowanie skuteczności i modyfikowanie dawek. Jednoczesne stosowanie dabrafenibu z warfaryną powoduje zmniejszenie ekspozycji na warfarynę, podczas jednoczesnego stosowania dabrafenibu i warfaryny oraz po zakończeniu leczenia dabrafenibem należy zachować ostrożność i zalecane jest dodatkowe monitorowanie INR. Jednoczesne stosowanie dabrafenibu z digoksyną może spowodować zmniejszenie ekspozycji na digoksynę. Podczas jednoczesnego stosowania dabrafenibu i digoksyny (substratu transportera) oraz po zakończeniu leczenia dabrafenibem należy zachować ostrożność i zalecane jest dodatkowe monitorowanie stężenia digoksyny.
Reklama
Tafinlar - ciąża
Antykoncepcja u kobiet. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcyjne podczas leczenia oraz przez 4 tygodnie po zakończeniu leczenia dabrafenibem oraz przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki trametynibu przyjmowanego w skojarzeniu z dabrafenibem. Dabrafenib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, w związku z czym należy stosować alternatywną metodę antykoncepcyjną, taką jak metody barierowe. Ciąża. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczność reprodukcyjną oraz toksyczny wpływ na rozwój zarodka i płodu, w tym także działania teratogenne. Nie należy podawać dabrafenibu kobietom w ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają możliwe zagrożenia dla płodu. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia dabrafenibem, należy poinformować ją o potencjalnych zagrożeniach dla płodu. Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy dabrafenib przenika do mleka matki - nie można wykluczyć zagrożeń dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy zrezygnować z karmienia piersią, czy też przerwać leczenie dabrafenibem, uwzględniając korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność. Dabrafenib może zaburzać płodność u mężczyzn i kobiet. Należy poinformować mężczyzn przyjmujących dabrafenib w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem o potencjalnym ryzyku zaburzeń spermatogenezy, które mogą być nieodwracalne.
Reklama
Tafinlar - efekty uboczne
Monoterapia dabrafenibem. Bardzo często: brodawczak, zmniejszenie apetytu, bóle głowy, kaszel, nudności, wymioty, biegunka, hiperkeratoza, łysienie, wysypka, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, bóle stawów, bóle mięśni, bóle kończyn, gorączka, zmęczenie, dreszcze, osłabienie. Często: rak kolczystokomórkowy skóry, łojotokowe rogowacenie, włókniak starczy (brodawka starcza), rak podstawnokomórkowy, hipofosfatemia, hiperglikemia, zaparcia, suchość skóry, świąd, rogowacenie słoneczne, zmiany skórne, rumień, nadwrażliwość na światło, objawy grypopodobne . Niezbyt często: nowy pierwotny czerniak, nadwrażliwość, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie trzustki, zapalenie podskórnej tkanki tłuszczowej, niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek, zapalenie nerek. Leczenie skojarzone dabrafenibem i trametynibem. Bardzo często: zapalenie części nosogardzieli, zmniejszony apetyt, ból głowy, zawroty głowy, nadciśnienie tętnicze, krwotok, kaszel, ból brzucha, zaparcie, biegunka, nudności, wymioty, suchość skóry, świąd, wysypka, zaczerwienienie, ból stawów, ból mięśni, ból w kończynie, skurcze mięśni, uczucie zmęczenia, dreszcze, osłabienie, obrzęki obwodowe, gorączka, choroba grypopodobna, zwiększenie AlAT, zwiększenie AspAT. Często: zakażenie układu moczowego, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie mieszków włosowych, zanokcica, wysypka krostkowa, rak płaskonabłonkowy skóry, brodawczak, brodawka łojotokowa, neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość, leukopenia, odwodnienie, hiponatremia, hipofosfatemia, hiperglikemia, nieostre widzenie, zaburzenia widzenia, obrzęki wokół oczu, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, obniżenie ciśnienia tętniczego, obrzęk w wyniku niedrożności naczyń chłonnych, duszność, suchość jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej, trądzikopodobne zapalenie skóry, rogowacenie starcze, nocne poty, nadmierne rogowacenie, łysienie, erytrodyzestazja dłoniowo-podeszwowa, zmiany skórne, nadmierne pocenie się, zapalenie tkanki podskórnej, pęknięcia skóry, nadwrażliwość na światło, zapalenie błony śluzowej, obrzęk twarzy, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi. Niezbyt często: nowy czerniak pierwotny, włókniaki starcze, nadwrażliwość na leki, chorioretinopatia, zapalenie błony naczyniowej oka, odwarstwienie siatkówki, bradykardia, zapalenie płuc, zapalenie trzustki, zapalenie okrężnicy, niewydolność nerek, zapalenie nerek. Częstość nieznana: zapalenie mięśnia sercowego, zespół Stevensa – Johnsona, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi, uogólnione złuszczające zapalenie skóry.
Tafinlar - interakcje
Preparaty lecznicze, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP2C8 lub CYP3A4 mogą w znacznym stopniu odpowiednio zwiększyć lub zmniejszyć stężenie dabrafenibu. Należy zachować ostrożność w razie stosowania silnych inhibitorów (np. ketokonazol, gemfibrozyl, nefazodon, klarytromycyna, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, atazanawir) jednocześnie z dabrafenibem. Należy unikać stosowania dabrafenibu równocześnie z silnymi induktorami CYP2C8 lub CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca). Rozpuszczalność dabrafenibu jest zależna od pH, przy czym zmniejsza się ona wraz ze wzrostem wartości pH. Leki zwiększające pH, takie jak inhibitory pompy protonowej, które hamują wydzielanie kwasu żołądkowego i powodują zwiększenie wartości pH w żołądku, mogą zmniejszać rozpuszczalność i biodostępność dabrafenibu. Dabrafenib jest induktorem enzymów, zwiększa syntezę enzymów metabolizujących leki, w tym CYP3A4, CYP2Cs i CYP2B6 i może nasilać syntezę transporterów. Powoduje to zmniejszenie stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez te enzymy i może mieć wpływ na niektóre preparaty lecznicze, których działanie jest zależne od aktywności transporterów - zmniejszenie stężenia w osoczu może prowadzić do utraty lub zmniejszenia efektu klinicznego tych preparatów. Istnieje również ryzyko zwiększonego powstawania aktywnych metabolitów tych produktów leczniczych. Enzymy, które mogą ulegać indukcji, obejmują CYP3A w wątrobie i jelitach, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i UGT (enzymy sprzęgające glukuronidy). Białko transportowe Pgp, jak również inne transportery, np. MRP-2, BCRP i OATP1B1/1B3 mogą być również indukowane. W warunkach in vitro dabrafenib powoduje zależne od dawki zwiększenie aktywności CYP2B6 i CYP3A4. Należy oczekiwać interakcji z wieloma lekami eliminowanymi przez metabolizm lub transport aktywny. Jeśli ich działanie terapeutyczne będzie miało duże znaczenie dla pacjenta i nie będzie łatwe modyfikowanie dawek na podstawie monitorowania skuteczności lub stężenia w osoczu, wówczas należy unikać stosowania takich preparatów lub należy zachować ostrożność podczas ich stosowania. Należy oczekiwać, że ryzyko uszkodzenia wątroby po podaniu paracetamolu będzie większe u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie leki indukujące enzymy. Opisane interakcje obejmują m.in.: leki przeciwbólowe (np. fentanyl, metadon), antybiotyki (np. klarytromycyna, doksycyklina), leki przeciwnowotworowe (np. kabazytaksel), leki przeciwzakrzepowe (np. acenokumarol, warfaryna), leki przeciwpadaczkowe (np. karbamazepina, fenytoina, prymidon, kwas walproinowy), leki przeciwpsychotyczne (np. haloperydol), antagoniści kanału wapniowego (np. diltiazem, felodypina, nikardypina, nifedypina, werapamil), glikozydy nasercowe (np. digoksyna), kortykosteroidy (np. deksametazon, metyloprednizolon), leki stosowane w zakażeniu wirusem HIV (np. amprenawir, atazanawir, darunawir, delawirdyna, efawirenz, fozamprenawir, indynawir, lopinawir, nelfinawir, sakwinawir, tipranawir), hormonalne środki antykoncepcyjne, leki nasenne (np. diazepam, midazolam, zolpidem), leki immunosupresyjne (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus), statyny metabolizowane przez CYP3A4 (np. atorwastatyna, symwastatyna). Wystąpienie indukcji zazwyczaj następuje po upływie 3 dni stosowania wielokrotnych dawek dabrafenibu. Po przerwaniu stosowania dabrafenibu, indukcja ustępuje stopniowo, stężenia wrażliwych substratów CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19, glukuronylotransferazy UDP (UGT) i transporterów może się zwiększać, a pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów toksyczności, jak też może wystąpić konieczność dostosowania dawek tych leków. W warunkach in vitro dabrafenib jest zależnym od mechanizmu działania inhibitorem CYP3A4. W związku z tym, w okresie pierwszych kilku dni leczenia można zaobserwować przejściowe zahamowanie CYP3A4. Lek jest inhibitorem ludzkiego polipeptydu transportującego aniony organiczne (OATP) 1B1 (OATP1B1) i OATP1B3 i nie można wykluczyć znaczenia klinicznego tych właściwości. Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania dabrafenibu i substratów OATB1B1 lub OATP1B3, takich jak statyny. Choć dabrafenib i jego metabolity, hydroksydabrafenib, karboksydabrafenib i demetylodabrafenib, są inhibitorami ludzkiego transportera anionów organicznych (OAT) 1 i OAT3, to jednak ryzyko interakcji pomiędzy lekami jest minimalne przy ekspozycji klinicznej. Wykazano również, że dabrafenib i demetylodabrafenib są umiarkowanymi inhibitorami ludzkiego białka oporności raka piersi (BCRP); jednak przy ekspozycji klinicznej ryzyko wystąpienia interakcji pomiędzy lekami jest minimalne. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek trametynibu oraz dabrafenibu nie spowodowało klinicznie znaczących zmian Cmax i AUC trametynibu lub dabrafenibu. Pacjenci powinni przyjmować dabrafenib, w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem, co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku ze względu na wpływ pokarmów na wchłanianie dabrafenibu. Badania interakcji przeprowadzono jedynie z udziałem osób dorosłych.
Tafinlar - dawkowanie
Doustnie. Przed rozpoczęciem stosowania dabrafenibu, u pacjentów należy potwierdzić przy użyciu zwalidowanego testu obecność mutacji genu BRAF V600 w guzie nowotworowym. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabrafenibu u pacjentów z czerniakiem z genem BRAF typu dzikiego, nie należy stosować dabrafenibu w grupie pacjentów z genem BRAF typu dzikiego. Dorośli. Dawka zalecana dabrafenibu, stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem: 150 mg (dwie kapsułki po 75 mg) 2 razy na dobę. Dawka zalecana trametynibu stosowanego w skojarzeniu z dabrafenibem: 2 mg raz na dobę. Terapia powinna być prowadzona do czasu, kiedy pacjent nie odnosi już korzyści z leczenia lub do czasu wystąpienia nieakceptowanych objawów toksyczności. Pominięcie dawki. W przypadku pominięcia dawki dabrafenibu nie należy już jej przyjmować, jeżeli do czasu przyjęcia następnej dawki pozostało mniej niż 6 h. W przypadku pominięcia dawki trametynibu, gdy dabrafenib jest podawany w skojarzeniu z trametynibem, dawkę trametynibu należy przyjąć tylko w sytuacji, gdy do kolejnej wyznaczonej dawki pozostaje więcej niż 12 h. Modyfikacja dawki. Postępowanie w razie działań niepożądanych może wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zakończenia leczenia. Nie zaleca się modyfikowania dawek lub czasowego przerywania leczenia w przypadku działań niepożądanych, takich jak wystąpienie raka kolczystokomórkowego skóry lub wystąpienie nowego ogniska pierwotnego czerniaka. Należy przerwać leczenie, jeżeli temperatura ciała pacjenta wynosi ≥38,5st.C. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku zapalenia błony naczyniowej oka o ile stan zapalny w obrębie gałki ocznej udaje się skutecznie opanować za pomocą leków o działaniu miejscowym. Jeśli zapalenie błony naczyniowej oka nie reaguje na miejscowe leczenie okulistyczne, należy wstrzymać podawanie dabrafenibu do ustąpienia zapalenia w obrębie gałki ocznej, a następnie wznowić leczenie dabrafenibem w dawce zmniejszonej o jeden poziom (nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu podawanego w skojarzeniu z dabrafenibem). Zalecenia dotyczące redukcji dawki oraz modyfikacji dawkowania: 1-sze zmniejszenie dawki: 100 mg dabrafenibu (stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem) 2 razy na dobę oraz 1,5 mg trametynibu (gdy lek jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem) raz na dobę; 2-gie zmniejszenie dawki: 75 mg dabrafenibu (stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem) 2 razy na dobę oraz 1 mg trametynibu (gdy lek jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem) raz na dobę; 3-cie zmniejszenie dawki: 50 mg dabrafenibu (stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem) 2 razy na dobę oraz 1 mg trametynibu (gdy lek jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem) raz na dobę. Nie zaleca się stosowania dawki dabrafenibu mniejszej niż 50 mg dwa razy na dobę, niezależnie od tego, czy lek jest stosowany w monoterapii, czy w skojarzeniu z trametynibem. Nie zaleca się stosowania dawki trametynibu mniejszej niż 1 mg raz na dobę, gdy lek jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem. Schemat modyfikacji dawkowania w zależności od stopnia nasilenia zdarzeń niepożądanych (wg. CTC-AE): stopień 1 lub stopień 2 (tolerowane) - kontynuować leczenie i monitorować pacjenta odpowiednio do wskazań klinicznych; stopień 2 (nietolerowane) lub stopień 3 - wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia objawów toksyczności do stopnia 0-1, a następnie zredukować dawkę o jeden poziom po wznowieniu leczenia; stopień 4 - całkowicie zaprzestać leczenia lub wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia objawów toksyczności do stopnia 0-1, a następnie zredukować dawkę o jeden poziom po wznowieniu leczenia. Gdy objawy niepożądane u danego pacjenta poddają się skutecznie leczeniu, wówczas można rozważyć ponowne zwiększenie dawki z zastosowaniem takich samych stopni modyfikacji dawkowania. Dawka dabrafenibu nie powinna być większa niż 150 mg dwa razy na dobę. Jeśli podczas leczenia dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem wystąpią objawy toksyczności związane z leczeniem, wówczas należy jednocześnie zmniejszyć dawki obu leków, okresowo przerwać leczenie lub odstawić leki na stałe. Wyjątki, w których konieczne są modyfikacje dawkowania tylko jednego z dwóch leków to wystąpienie: gorączki, zapalenia błony naczyniowej oka, nowotworów złośliwych z mutacją RAS poza lokalizacją na skórze i wydłużenia odstępu QT (związanych głównie z dabrafenibem), zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF), niedrożności naczyń żylnych siatkówki (RVO), oddzielenia się nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) i choroby śródmiąższowej płuc (ILD)/zapalenia płuc (związanych głównie z trametynibem). W przypadku monoterapii dabrafenibem oraz w skojarzeniu z trametynibem leczenie dabrafenibem należy przerwać, jeżeli temperatura ciała pacjenta wynosi ≥ 38,5st.C, stosowanie trametynibu należy kontynuować w tej samej dawce. Po ustąpieniu gorączki podawanie dabrafenibu można wznowić po zastosowaniu odpowiedniej profilaktyki przeciwgorączkowej: w dawce tej samej wielkości lub w dawce zmniejszonej o jeden poziom, jeśli gorączka jest nawracająca i (lub) towarzyszyły jej inne ciężkie objawy, w tym odwodnienie, niedociśnienie lub niewydolność nerek. U pacjentów z nowotworami złośliwymi z mutacją RAS o lokalizacji poza skórą, przed podjęciem decyzji o kontynuacji leczenia należy rozważyć korzyści i ryzyko. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu podawanego w skojarzeniu z dabrafenibem. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z dabrafenibem. W przypadku stosowania dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem oraz bezwzględnego zmniejszenia LVEF o > 10% w stosunku do wartości przed leczeniem oraz wartości frakcji wyrzutowej poniżej dolnej granicy normy przyjętej w ośrodku należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi modyfikowania dawki trametynibu w ChPL trametynibu; nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem. W przypadku zaburzeń widzenia, takich jak pogorszenie widzenia centralnego, widzenie niewyraźne lub utratę widzenia na dowolnym etapie leczenia skojarzonego dabrafenibu z trametynibem, należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi modyfikowania dawki trametynibu w ChPL trametynibu; nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem w potwierdzonych przypadkach RVO lub RPED. W przypadku pacjentów leczonych dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem z podejrzeniem ILD lub zapalenia płuc, w tym pacjentów z nowymi lub postępującymi objawami i wynikami badań obejmującymi kaszel, duszności, niedotlenienie, wysięk opłucnowy lub nacieki, będącymi w trakcie badań diagnostycznych, należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi modyfikowania dawki trametynibu w ChPL trametynibu; nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem u pacjentów z ILD lub zapaleniem płuc. Szczególne grupy pacjentów: Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności dabrafenibu u pacjentów ras innych niż rasa kaukaska. Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów w wieku > 65 lat. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność podczas stosowania dabrafenibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, gdy lek jest podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem, ze względu na brak danych klinicznych. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania dabrafenibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, gdy lek jest podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem, ze względu na brak danych klinicznych. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dabrafenibu u dzieci i młodzieży < 18 lat. Sposób podania. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą. Nie należy rozgryzać, otwierać ani mieszać z pokarmami lub płynami ze względu na niestabilność chemiczną dabrafenibu. Zaleca się przyjmowanie dawek dabrafenibu mniej więcej o tej samej porze każdego dnia, zachowując odstęp około 12 h między dawkami. Gdy dabrafenib i trametynib są przyjmowane w leczeniu skojarzonym, dawkę trametynibu przyjmowaną raz na dobę należy zażywać codziennie o tej samej porze, jednocześnie z poranną albo wieczorną dawką dabrafenibu. Dabrafenib należy przyjmować co najmniej godzinę przed, lub minimum 2 godziny po posiłku. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po przyjęciu dabrafenibu, nie powinien on przyjmować dawki ponownie, tylko przyjąć kolejną zaplanowaną dawkę.
Tafinlar - uwagi
Dabrafenib wykazuje niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu (pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zmęczenia i problemów z oczami).
