Tivicay

Tivicay - skład

1 tabl. powl. zawiera 50 mg dolutegrawiru w postaci soli sodowej.

Reklama

Tivicay - działanie

Lek przeciwwirusowy z grupy inhibitorów integrazy (INI). Dolutegrawir hamuje integrazę HIV poprzez wiązanie się z aktywnym miejscem integrazy i blokowanie etapu transferu łańcucha w procesie integracji retrowirusowego DNA, który ma zasadnicze znaczenie dla cyklu replikacji HIV. Dolutegrawir szybko wchłania się po podaniu doustnym, osiągając C_max w czasie 2-3 h. Pokarm zwiększa stopień wchłaniania i zmniejsza szybkość wchłaniania dolutegrawiru. Biodostępność dolutegrawiru zależy od składu posiłku: posiłki o niskiej, średniej i wysokiej zawartości tłuszczu zwiększają AUC dolutegrawiru odpowiednio o 33%, 41% i 66%, zwiększają wartość C_max odpowiednio o 46%, 52% i 67%, wydłużają T_max z 2 h po podaniu na czczo do odpowiednio 3, 4 i 5 h. Takie zwiększenia mogą być istotne klinicznie w przypadku pewnego stopnia oporności na leku z grupy inhibitorów integrazy. Dolutegrawir w dużym stopniu (>99%) wiąże się z białkami osocza. Przenika do płynu mózgowo rdzeniowego. Jest obecny w męskich i żeńskich narządach płciowych. Jest metabolizowany głównie poprzez glukuronidację przez UGT1A1, z niewielkim udziałem CYP3A. 53% całkowitej dawki doustnej jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Nie wiadomo, czy całość lub część tej ilości stanowi niewchłonięta substancja czynna, czy też substancja sprzężona w procesie glukuronidacji, wydalona z żółcią, która może ulegać rozpadowi w świetle jelita, tworząc związek macierzysty. 32% całkowitej dawki doustnej jest wydalane z moczem w postaci glukuronidu dolutegrawiru (18,9% dawki całkowitej), metabolitu powstającego w wyniku N-dealkilacji (3,6% dawki całkowitej) oraz metabolitu powstającego w wyniku utleniania węgla benzylowego (3,0% dawki całkowitej). T_0,5 dolutegrawiru w końcowej fazie eliminacji wynosi ok. 14 h.

Reklama

Tivicay - wskazania

Lek jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 6 lat zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).

Reklama

Tivicay - przeciwwskazania

Nadwrażliwość na dolutegrawir lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Lek nie może być stosowany jednocześnie z preparatami o wąskim indeksie terapeutycznym, będącymi substratami białek transportujących kationy organiczne 2 (OCT2), w tym między innymi z famprydyną.

Reklama

Tivicay - ostrzeżenia

Podejmując decyzję o zastosowaniu dolutegrawiru w przypadku oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy należy uwzględniać fakt, iż aktywność dolutegrawiru jest znacznie słabsza wobec szczepów wirusa z mutacją Q148 + ≥2 mutacjami wtórnymi z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I - nie jest pewne, w jakim stopniu dolutegrawir zapewnia dodatkową skuteczność w przypadku występowania takiej oporności na inhibitory integrazy. W przypadku oporności na inhibitory integrazy należy unikać czynników, które zmniejszają ekspozycję na dolutegrawir; dotyczy to również podawania jednocześnie z lekami, które powodują zmniejszenie ekspozycji na dolutegrawir - patrz interakcje. Pacjentów rozpoczynających złożoną terapię przeciwretrowirusową (CART) należy obserwować, zwłaszcza w pierwszych tygodniach lub miesiącach leczenia, pod kątem wystąpienia objawów zespołu reaktywacji immunologicznej (reakcji zapalnej na niewywołujące dotąd objawów lub utajone patogeny oportunistyczne); wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HBV lub HCV zaleca się monitorowanie wyników badań biochemicznych wątroby. Należy dokładnie rozważyć rozpoczęcie lub kontynuowanie skutecznego leczenia WZW typu B (zgodnie z odpowiednimi wytycznymi) w przypadku rozpoczynaniu leczenia dolutegrawirem u pacjentów z współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B. Pacjentów, zwłaszcza z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) długotrwale stosujących CART należy monitorować pod kątem objawów takich jak: bóle stawów, sztywność, trudności w poruszaniu się, które mogą być objawami martwicy kości (czynnikami zwiększającymi ryzyko są: stosowanie kortykosteroidów, bifosfonianów, spożywanie alkoholu, ciężka immunosupresją, podwyższony wskaźnik masy ciała). Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi, takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia; zaleca się monitorowanie stężeń lipidów i glukozy we krwi. Jeśli wystąpią objawy ciężkich reakcji skórnych lub reakcji nadwrażliwości (w tym: ciężka wysypka lub wysypka, której towarzyszy zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, gorączka, ogólne złe samopoczucie, uczucie zmęczenia, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęk twarzy, eozynofilia, obrzęk naczynioruchowy) należy natychmiast przerwać stosowanie dolutegrawiru oraz innych leków mogących wywoływać takie reakcje; należy kontrolować stan kliniczny pacjenta (m.in. aktywność aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny) i rozpocząć stosowne leczenie. Dwulekowy schemat leczenia obejmujący stosowanie dolutegrawiru w dawce 50 mg raz na dobę i lamiwudyny w dawce 300 mg raz na dobę jest odpowiedni wyłącznie w leczeniu zakażenia HIV-1 bez rozpoznanej lub podejrzewanej oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy lub na lamiwudynę.

Reklama

Tivicay - ciąża

Ze względu na ryzyko wad cewy nerwowej, dolutegrawiru nie należy stosować w I trymestrze. Jeśli ciąża zostanie potwierdzona w I trymestrze u pacjentki stosującej dolutegrawir, należy omówić z nią korzyści i ryzyko związane z kontynuacją leczenia dolutegrawirem w porównaniu ze zmianą na inny schemat leczenia przeciwretrowirusowego, biorąc pod uwagę wiek ciążowy i krytyczny okres rozwoju wad cewy nerwowej. Dolutegrawir można stosować w II i III trymestrze ciąży wyłącznie wtedy, gdy spodziewane korzyści uzasadniają możliwe ryzyko dla płodu. Ponad 1000 wyników uzyskanych w grupie kobiet w ciąży leczonych w II i III trymestrze, wskazuje na brak dowodów na zwiększone ryzyko wad rozwojowych i szkodliwe działanie na płód czy noworodka. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję u zwierząt nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozwój, w tym wad cewy nerwowej. Wykazano, że dolutegrawir przenika przez łożysko u zwierząt. Dolutegrawir przenika do mleka kobiecego w niewielkich ilościach. Zaleca się, aby kobiety zakażone HIV w żadnych okolicznościach nie karmiły swoich dzieci piersią, w celu uniknięcia przeniesienia zakażenia HIV. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o ryzyku wad cewy nerwowej związanym ze stosowaniem dolutegrawiru i rozważyć zastosowanie skutecznej metody antykoncepcji. Jeśli kobieta planuje ciążę, należy omówić z nią korzyści i ryzyka wynikające z dalszego leczenia dolutegrawirem. Badania na zwierzętach nie wskazują na to, aby dolutegrawir miał wpływ na płodność samców lub samic.

Reklama

Tivicay - efekty uboczne

Bardzo często: ból głowy, nudności, biegunka. Często: bezsenność, niezwykłe sny, depresja, lęk, zawroty głowy, wymioty, wzdęcia, ból w nadbrzuszu, ból brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej, wysypka, świąd, uczucie zmęczenia, zwiększona aktywność AlAT, AspAT, CPK. Niezbyt często: nadwrażliwość, zespół reaktywacji immunologicznej (typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami i zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci; obserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych, takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia), myśli samobójcze lub próby samobójcze (w szczególności u pacjentów z depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie), zapalenie wątroby, ból stawów, ból mięśni. Rzadko: ostra niewydolność wątroby, zwiększenie stężenia bilirubiny (równocześnie ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz). U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C po rozpoczęciu stosowania dolutegrawiru obserwowano zwiększenie wyników badań biochemicznych wątroby, odpowiadające zespołowi reaktywacji immunologicznej; dotyczyło to w szczególności pacjentów, u których przerwano leczenie zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B.  Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększyć się masa ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Na podstawie ograniczonych dostępnych danych dotyczących dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do mniej niż 18 lat i mc. co najmniej 15 kg), nie stwierdzono dodatkowych rodzajów działań niepożądanych, innych niż obserwowane w populacji osób dorosłych.

Tivicay - interakcje

Wpływ innych leków na farmakokinetykę dolutegrawiru. Dolutegrawir jest eliminowany głównie poprzez metabolizm z udziałem UGT1A1. Jest także substratem UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp i BCRP. Leki, które indukują lub hamują powyższe enzymy mogą odpowiednio zmniejszać lub zwiększać stężenie dolutegrawiru we krwi. Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy unikać jakichkolwiek czynników, które zmniejszają ekspozycję na dolutegrawir. Etrawiryna bez wzmacnianych inhibitorów proteazy zmniejsza stężenie dolutegrawiru we krwi (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) - zlecana dawka dolutegrawiru u dorosłych pacjentów otrzymujących etrawirynę bez wzmacnianych inhibitorów proteazy wynosi 50 mg 2 razy na dobę; u dzieci i młodzieży ustalona na podstawie mc. dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana 2 razy na dobę. Dolutegrawiru nie należy stosować z etrawiryną bez jednoczesnego podawania atazanawiru i rytonawiru, darunawiru i rytonawiru lub lopinawiru i rytonawiru u pacjentów z opornością na inhibitory integrazy. Nie jest konieczne dostosowanie dawki dolutegrawiru w przypadku stosowania z lopinawirem i rytonawirem + etrawiryną lub darunawirem i rytonawirem + etrawiryną. Efawirenz zmniejsza stężenie dolutegrawiru we krwi (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) - podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg 2 razy na dobę; u dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana 2 razy na dobę. Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych skojarzeń leków, które nie zawierają efawirenzu. Przewiduje się newirapina podobnie jak efawirenz zmniejsza stężenie dolutegrawiru we krwi z powodu indukcji - podczas jednoczesnego stosowania newirapiny zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg 2 razy na dobę; u dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana 2 razy na dobę. Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych skojarzeń leków, które nie zawierają newirapiny. Typranawir i rytonawir zmniejszają stężenie dolutegrawiru we krwi (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) - podczas jednoczesnego stosowania typranawiru i rytonawiru zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg 2 razy na dobę; u dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana 2 razy na dobę. Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy unikać stosowania takiego skojarzenia leków. Fosamprenawir i rytonawir zmniejszają stężenie dolutegrawiru we krwi (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) - jeżeli nie występuje oporność na leki z grupy inhibitorów integrazy, nie jest konieczne dostosowanie dawki. Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych skojarzeń leków, które nie zawierają fosamprenawiru i rytonawiru. Karbamazepina, okskarbazepina, fenytoina, fenobarbital oraz preparaty dziurawca (Hypericum perforatum) zmniejszają ekspozycję na dolutegrawir (indukcja UGT1A1 i enzymów CYP3A) - podczas jednoczesnego stosowania z tymi induktorami metabolizmu zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg 2 razy na dobę; u dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana 2 razy na dobę. Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych skojarzeń leków, które nie zawierają tych induktorów metabolizmu. Ryfampicyna zmniejsza stężenie dolutegrawiru we krwi (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) - podczas jednoczesnego stosowania ryfampicyny zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg 2 razy na dobę; u dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana 2 razy na dobę. Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy unikać stosowania ryfampicyny. Nie jest konieczne dostosowanie dawki dolutegrawiru w przypadku stosowania z rilpiwiryną, tenofowirem, darunawirem i rytonawirem, lopinawirem i rytonawirem, daklataswirem. Ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol nie wpływają na ekspozycję na dolutegrawir - nie jest konieczne dostosowanie dawki. Leki zobojętniające zawierające magnez i (lub) glin, suplementy wapnia, suplementy żelaza, preparaty wielowitaminowe zmniejszają stężenie dolutegrawiru we krwi (wiązanie w formie kompleksów z jonami wielowartościowymi) - należy je przyjmować w dużym odstępie czasu od podania dolutegrawiru, tj. co najmniej 2 h później lub 6 h wcześniej. Atazanawir oraz atazanawir i rytonawir zwiększają ekspozycję na dolutegrawir (hamowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) - nie jest konieczne dostosowanie dawki; nie należy stosować dawek dolutegrawiru >50 mg 2 razy na dobę w skojarzeniu z atazanawirem lub z atazanawirem i rytonawirem, ze względu na brak danych. Ryfabutyna nie wpływa na ekspozycję na dolutegrawir - nie jest konieczne dostosowanie dawki. Metadon nie wpływa na ekspozycję na dolutegrawir; dolutegrawir nie wpływa na ekspozycję na metadon - nie jest konieczne dostosowanie dawki. Prednizon nie wpływa na ekspozycję na dolutegrawir - nie jest konieczne dostosowanie dawki. Wpływ dolutegrawiru na farmakokinetykę innych leków. Dolutegrawir hamuje nerkowy transporter kationów organicznych - OCT2 i transporter usuwania wielu leków i toksyn - MATE-1; może zwiększać stężenia leków, których wydalanie zależy od OCT2 lub MATE-1 (np. famprydyny [zwanej również dalfamprydyną], metforminy). Obserwowano zmniejszenie klirensu kreatyniny (frakcja wydzielnicza jest zależna od transportu przez OCT2 i MATE-1). Jednoczesne stosowanie famprydyny i dolutegrawiru może wywoływać drgawki spowodowane zwiększeniem stężenia famprydyny w osoczu, wynikającym z hamowania OCT2; jednoczesne stosowanie nie było badane. Stosowanie famprydyny z dolutegrawirem jest przeciwwskazane. Dolutegrawir zwiększa stężenie metforminy - należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas rozpoczynania lub zaprzestawania jednoczesnego podawania metforminy. Metformina jest wydalana przez nerki i dlatego istotne jest kontrolowanie czynności nerek podczas leczenia skojarzonego z dolutegrawirem. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CCr 54-59 ml/min) należy rozważyć dostosowanie/zmniejszenie dawki metforminy podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem, ze względu na zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej. Dolutegrawir hamuje in vitro białka transportujące wychwytu nerkowego, białka transportujące OAT1 i OAT3, jednak nie obserwowano wpływu dolutegrawiru na farmakokinetykę tenofowiru (substrat OAT1) - uważa się, że hamowanie OAT1 w warunkach in vivo jest mało prawdopodobne. Nie badano hamowania OAT3 w warunkach in vivo. Dolutegrawir może zwiększać stężenia leków, których wydalanie zależy od OAT3. Nie przewiduje się, aby dolutegrawir wpływał na farmakokinetykę leków, które są substratami CYP3A4, CYP2C9 i Pgp. Dolutegrawir nie wykazuje wpływu farmakodynamicznego na hormon luteinizujący (LH), hormon folikulotropowy (FSH) i progesteron - nie jest koniecznie modyfikowanie dawek doustnych środków antykoncepcyjnych podczas ich podawania jednocześnie z dolutegrawirem.

Tivicay - dawkowanie

Doustnie. Dorośli. Pacjenci zakażeni HIV-1 bez udokumentowanej lub podejrzewanej klinicznie oporności na inhibitory integrazy: 50 mg raz na dobę. Jeśli w tej populacji pacjentów lek stosuje się jednocześnie lekami zmniejszającymi ekspozycję na dolutegrawir (np. efawirenzem, newirapiną, typranawirem z rytonawirem lub ryfampicyną), należy podawać dolutegrawir 2 razy na dobę - patrz interakcje. Pacjenci zakażeni HIV-1 wykazujący oporność na inhibitory integrazy (udokumentowaną lub podejrzewaną klinicznie): 50 mg 2 razy na dobę. W razie stwierdzenia udokumentowanej oporności obejmującej mutację Q148 z ≥2 mutacjami wtórnymi z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, na podstawie modelowania można rozważyć zwiększenie dawki u pacjentów z ograniczonymi możliwościami leczenia (mniej niż 2 substancje czynne) spowodowanymi zaawansowaną opornością wielolekową. Decyzję o zastosowaniu dolutegrawiru u takich pacjentów należy podjąć na podstawie wzorca oporności na inhibitory integrazy. Młodzież w wieku od 12 lat do mniej niż 18 lat, o mc. co najmniej 40 kg, z zakażeniem HIV-1, bez oporności na inhibitory integrazy: 50 mg raz na dobę. W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy dostępne dane są niewystarczające do tego, aby zalecić dawkę u młodzieży. Dzieci w wieku od 6 do mniej niż 18 lat, o mc. co najmniej 15 kg, z zakażeniem HIV-1, bez oporności na inhibitory integrazy: zalecana dawka ustalana jest na podstawie masy ciała dziecka. Dzieci o mc. 15 kg do mniej niż 20 kg - 20 mg (2 tabl. 10 mg) raz na dobę; mc. 20 kg do mniej niż 30 kg - 25 mg raz na dobę; mc. 30 kg do mniej niż 40 kg - 35 mg (1 tabl. 25 mg i 1 tabl. 10 mg) raz na dobę; mc. 40 kg lub więcej - 50 mg raz na dobę.
Należy stosować się do specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania tabletek o mocy 10 mg przedstawionych powyżej. Z tego względu jednorazowa dawka dobowa 50 mg nie powinna być podawana jako 5 tabl. 10 mg (biorównoważność 1 tabl. 50 mg i 5 tabl. 10 mg nie została jednoznacznie wykazana). W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy dostępne dane są niewystarczające do tego, aby zalecić dawkę u młodzieży. Pominięcie dawki. W przypadku pominięcia dawki należy ją przyjąć możliwie jak najszybciej, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 h. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 h wówczas nie przyjmować pominiętej dawki i powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku. Szczególne grupy pacjentów. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u osób w podeszłym wieku. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi (CCr <30 ml/min, niepoddawani dializom) zaburzeniami czynności nerek; nie ma dostępnych danych na temat pacjentów dializowanych, choć nie przewiduje się różnic farmakokinetycznych w tej populacji. Nie jest konieczne dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (A lub B wg Child-Pugh); nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg Child-Pugh) - zachować ostrożność. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dolutegrawiru u dzieci w wieku poniżej 6 lat lub o mc. mniejszej niż 15 kg. W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy dostępne dane są niewystarczające do tego, aby zalecić dawkę dolutegrawiru u dzieci i młodzieży. Sposób podania. Lek można przyjmować podczas posiłków lub między posiłkami. Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, najlepiej przyjmować podczas posiłków, w celu zwiększenia ekspozycji (zwłaszcza u pacjentów z mutacjami Q148).

Tivicay - uwagi

Należy poinformować pacjentów o tym, że podczas leczenia dolutegrawirem obserwowano przypadki zawrotów głowy. Podczas podejmowania decyzji o prowadzeniu pojazdów lub obsługiwaniu maszyn należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych dolutegrawiru.