Voricostad - skład
1 fiolka zawiera 200 mg worykonazolu. Po rozpuszczeniu proszku 1 ml roztw. zawiera 10 mg worykonazolu. Po przygotowaniu roztworu konieczne jest jego dalsze rozcieńczenie przed podaniem.
Reklama
Voricostad - działanie
Lek przeciwgrzybiczy, pochodna triazolu. Hamuje przebieg zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14-α-lanosterolu, prowadząc do zaburzeń syntezy ergosterolu i zniszczenia ściany komórkowej grzybów. Wykazuje in vitro silne działanie przeciwgrzybicze wobec Candida spp. (w tym oporne na flukonazol C. krusei, C. albicans i C. glabrata) oraz działa grzybobójczo na Aspergillus spp., Scedosporium spp. i Fusarium spp. Wykazano całkowitą lub częściową skuteczność kliniczną worykonazolu w zakażeniach wywołanych przez rodzaj Aspergillus (A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans), rodzaj Candida (C. albicans, C. krusei, C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis oraz niektóre szczepy C. dubliniensis, C. inconspicua, C. guilliermondii), a także wobec Scedosporium spp. (S. apiospermum, S. prolificans) oraz Fusarium spp. Do innych zakażeń grzybiczych leczonych worykonazolem (często zakończonych całkowitą lub częściową odpowiedzią) należały pojedyncze przypadki zakażeń szczepami Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, szczepami Penicilium w tym P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, a także szczepami Trichosporon w tym zakażenia T. beigelli. Badania in vitro wykazały działanie leku na izolowane klinicznie szczepy Acremonium, Alternaria, Bipolaris spp., Cladophialophora, Histoplasma capsulatum; (większość szczepów hamowanych było prze z stężenia worykonazolu w zakresie od 0,05 do 2 μg /ml). W badaniach in vitro wykazano działanie na następujące patogeny: szczepy Curvulariai Sporothrix, ale znaczenie kliniczne tego nie jest znane. Worykonazol ma nieliniową kinetykę, a parametry farmakokinetyczne wykazują znaczną zmienność osobniczą. Jest szybko i niemal całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego (biodostępność 96%), osiągając po 1-2 h Cmax we krwi. Pokarm tłuszczowy zmniejsza biodostępność leku. Wiązanie z białkami osocza wynosi 58%. Worykonazol dobrze przenika do tkanek. Jest metabolizowany w wątrobie przez enzymy cytochromu P-450 (głównie CYP 2C19); główny metabolit jest nieaktywny mikrobiologicznie. T0,5 we krwi wynosi około 6 h. Lek jest wydalany głównie z moczem, przede wszystkim w postaci metabolitów; <2% jest wydalane w postaci niezmienionej.
Reklama
Voricostad - wskazania
Worykonazol, lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania z grupy triazoli, jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w: Leczeniu inwazyjnej aspergilozy. Leczeniu kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii. Leczeniu ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei). Leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp. Lek należy stosować głównie u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami. Profilaktyka inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT).
Reklama
Voricostad - przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A4, terfenadyną astemizolem, cyzaprydem, pimozydem czy chinidyną, ponieważ zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do wydłużenia QTc oraz rzadko do występowania zaburzeń rytmu typu torsades de pointes. Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepiną czy fenobarbitalem, ponieważ te leki mogą znacząco zmniejszyć stężenie worykonazolu w osoczu. Jednoczesne podawanie standardowych dawek worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, podczas stosowania takich dawek. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenia efawirenzu w osoczu. Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takiej dawce. Jednoczesne podawanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4, ze względu na to, że zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu. Jednoczesne podawanie z syrolimusem, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu. Jednoczesne stosowanie z zielem dziurawca.
Reklama
Voricostad - ostrzeżenia
Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu leku pacjentom z nadwrażliwością na inne azole. Ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QT i wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsades de pointes worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca: wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QT, kardiomiopatia, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca, bradykardia zatokowa, objawowe arytmie, jednoczesne stosowanie leków, które mogą wydłużać odstęp QT. Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia powinny być monitorowane, i w razie potrzeby korygowane przed rozpoczęciem i podczas terapii worykonazolem. Podczas podawania dożylnej postaci worykonazolu obserwowano reakcje związane z infuzją, głównie w postaci uderzeń gorąca i nudności. W zależności od nasilenia objawów należy rozważyć przerwanie leczenia. Pacjenci w początkowym okresie terapii, a także co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia worykonazolem i pacjenci, u których wystąpiły nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby podczas leczenia, muszą być rutynowo monitorowani ze względu na ryzyko rozwoju ciężkiego uszkodzenia wątroby. Kontrola taka powinna obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (zwłaszcza testy czynności wątroby oraz stężenie bilirubiny we krwi).Czas trwania leczenia powinien być możliwie najkrótszy. Jeśli jednak na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie będzie kontynuowane badania kontrolne można wykonywać rzadziej, raz w miesiącu, o ile nie wystąpią zmiany w wynikach badań czynności wątroby. Należy rozważyć przerwanie terapii preparatem, jeśli objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazują na rozwój choroby wątroby, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia kontynuowanie leczenia. Należy kontrolować czynność wątroby zarówno u dzieci, jak i u dorosłych pacjentów. W trakcie stosowania leku istnieje ryzyko wystąpienia działań niepożądanych dotyczących widzenia (w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarcza zastoinowa). Należy monitorować czynność nerek pacjentów leczonych worykonazolem, w tym ocenę laboratoryjną, ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy. Pacjenci leczeni worykonazolem zwykle leczeni są równocześnie preparatami o działaniu nefrotoksycznym i występują u nich choroby, które mogą prowadzić do pogorszenia czynności nerek. Pacjenci, w szczególności dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczep macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT) podczas leczenia worykonazolem powinni podlegać ścisłej kontroli. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy krwi. Ze względu na ryzyko skórnych reakcji złuszczających (np. zespół Stevensa-Johnsona), pacjenci, u których wystąpiła wysypka powinni być ściśle kontrolowani i jeśli zmiany postępują, leczenie preparatem należy przerwać. Ze względu na ryzyko wystąpienia reakcji fototoksycznych oraz pseudoporfiri podczas leczenia należy unikać intensywnej lub długotrwałej ekspozycji na światło słoneczne oraz nosić odzież chroniącą przed światłem słonecznym i stosować preparaty z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony przed światłem (SPF). Jeśli narażenie jest długotrwałe (leczenie lub zapobieganie zakażeniom), przekraczające 180 dni (6 mies.), konieczne jest przeprowadzenie dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego należy rozważyć konieczność ograniczenia okresu narażenia na preparat. Rak kolczystokomórkowy skóry został zaobserwowany u pacjentów, z których część donosiła o wcześniejszych reakcjach fototoksycznych. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej i skierować pacjenta do dermatologa. Należy rozważyć przerwanie leczenia preparatem. Zawsze, gdy leczenie jest kontynuowane mimo występowania zmian chorobowych związanych z fototoksycznością, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać stosowania preparatu. Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy alkalicznej zaobserwowano u pacjentów po przeszczepach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej, należy rozważyć przerwanie leczenia preparatem. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności worykonazolu u pacjentów w wieku poniżej 2 lat. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą mc. w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie. U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksyczności jest większa. Ponieważ odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej populacji pacjentów należy stosować rygorystyczne środki ochrony przed działaniem światła. U dzieci, u których wystąpiły uszkodzenia związane z fotostarzeniem skóry, takie jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca oraz kontrole dermatologiczne nawet po zakończeniu leczenia. W razie wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych obejmujących fototoksyczność i raka kolczystokomórkowego, ciężkich lub długotrwałych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie leczenia worykonazolem i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych. W razie jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe monitorowanie stężeń fenytoiny we krwi - należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przeważają ryzyko. Jeżeli worykonazol jest podawany jednocześnie z efawirenzem, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg podawanych co 12 h, a dawkę efawirenzu należy zmniejszyć do 300 mg na dobę. Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki), a także należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przeważają ryzyko. Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie worykonazolu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu; obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji. Stężenie metadonu po jednoczesnym zastosowaniu metadonu z worykonazolem zwiększa się, z tego względu podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanych z przyjmowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc - konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu. Podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki, ponieważ T0,5 alfentanylu podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem jest wydłużony 4-krotnie oraz, ponieważ niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje wzrost wartości AUC0-∞ fentanylu, może być konieczne zwiększenie częstości monitorowania reakcji niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres monitorowania oddechu). Należy rozważyć redukcję dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawania z worykonazolem. Konieczne może być częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z opioidami. U osób zdrowych równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie Cmax oraz AUCτ worykonazolu - nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogącej wyeliminować taki efekt. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany po flukonazolu.
Reklama
Voricostad - ciąża
Worykonazolu nie wolno stosować podczas ciąży, chyba że korzyść dla matki zdecydowanie przeważa nadpotencjalnym ryzykiem dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia. Karmienie piersią musi być przerwane w chwili rozpoczęcia terapii worykonazolem. W badaniach na zwierzętach przeprowadzonych u samców i samic szczurów nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność.
Reklama
Voricostad - efekty uboczne
Bardzo często: obrzęk obwodowy, ból głowy, zaburzenia widzenia, zespół zaburzeń oddechowych (w tym duszność i duszność wysiłkowa), biegunka, wymioty, bóle brzucha, nudności, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby i dróg żółciowych, wysypka, gorączka. Często: zapalenie zatok, zapalenie dziąseł, agranulocytoza, pancytopenia, małopłytkowość, leukopenia, niedokrwistość, obrzęk obwodowy, depresja, omamy, lęk, bezsenność, pobudzenie, uczucie splątania, drgawki, omdlenie, drżenie, wzmożone napięcie mięśniowe (w tym sztywność karku i tężyczka), parestezje, senność, zawroty głowy, krwotok do siatkówki, arytmia nadkomorowa, tachykardia, bradykardia, niedociśnienie, zapalenie żył, ostry zespół zaburzeń oddechowych, obrzęk płuc, zapalenie warg, niestrawność, zaparcia, żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby, złuszczające zapalenie skóry, łysienie, wysypka plamistogrudkowa, świąd, rumień, ból pleców, ostra niewydolność nerek, krwiomocz, ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy (w tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęk warg i obrzęk jamy ustnej), osłabienie, dreszcze, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Niezbyt często: rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy, niewydolność szpiku kostnego, limfadenopatia, eozynofilia, nadwrażliwość, niedoczynność nadnerczy, niedoczynność tarczycy, obrzęk mózgu, encefalopatia (w tym encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna i encefalopatia metaboliczna), zaburzenia pozapiramidowe (w tym akatyzja i parkinsonizm), neuropatia obwodowa, ataksja, niedoczulica, zaburzenia smaku, choroby nerwu wzrokowego, tarcza zastoinowa, napady przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznych, diplopia, zapalenie twardówki, zapalenie brzegów powiek, niedosłuch, zawroty głowy, szum w uszach, migotanie komór, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardia komorowa, wydłużenie odstępu QT w EKG, tachykardia nadkomorowa, zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie naczyń limfatycznych, zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki, obrzęk języka, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie języka, niewydolność wątroby, powiększenie wątroby (w tym polekowe uszkodzenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby i hepatotoksyczność), zespół Stevensa-Johnsona, zapalenie skóry fototoksyczne, plamica, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, wysypka grudkowa, wysypka plamista, egzema, zapalenie stawów, martwica kanalików nerkowych, białkomocz, zapalenie nerek, reakcja w miejscu infuzji, choroby grypopodobne, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi. Rzadko: rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, reakcja rzekomoanafilaktyczna, nadczynność tarczycy, zanik nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki, torsades de pointes, całkowity blok przedsionkowo-komorowy, blok odnogi pęczka Hisa, rytm węzłowy, toksyczno-martwicze oddzielanie się naskórka, obrzęk naczynioruchowy, rogowacenie słoneczne (po wprowadzeniu leku do obrotu), pseudoporfiria, rumień wielopostaciowy, łuszczyca, wysypka polekowa. Częstość nieznana: rak kolczystokomórkowy skóry, toczeń rumieniowaty skórny, piegi, plamy soczewicowate, zapalenie okostnej. W badaniach klinicznych osłabienie widzenia (w tym niewyraźne widzenie, światłowstręt, chloropsia, achromatopsja, daltonizm, cyanopsia, zaburzenia oczu, halo widzenie, ślepota, oczopląs, błyski, mroczki migocące, zmniejszenie ostrości widzenia, jasność widzenia, zaburzenia pola widzenia, męty w ciele szklistym i żółtych barwach) w wyniku stosowania worykonazolu występuje bardzo często. To osłabienie widzenia było przemijające i w pełni odwracalne, w większości ustępowało samoistnie w ciągu 60 min i nie obserwowano istotnych klinicznie, długotrwałych zaburzeń widzenia. Nasilenie objawów zmniejszało się z podaniem kolejnych dawek worykonazolu. Osłabienie widzenia było zwykle łagodne, rzadko powodowało przerwanie terapii i nie wiązały się z nimi długotrwałe następstwa. Osłabienie widzenia może być związane z dużymi stężeniami worykonazolu w osoczu i (lub) większymi dawkami. W badaniach klinicznych reakcje skórne u pacjentów leczonych worykonazolem były bardzo częste, jednak z reguły dotyczyło to pacjentów z inną ciężką chorobą podstawową i otrzymujących równocześnie liczne dodatkowe preparaty. Wysypka w większości przypadków była łagodna lub umiarkowanie nasilona. U zdrowych osób podczas podawania infuzji dożylnej worykonazolu występowały reakcje rzekomoanafilaktyczne, takie jak uderzenia gorąca, gorączka, nasilone pocenie, tachykardia, uczucie ucisku w klatce piersiowej, duszność, omdlenia, nudności, świąd i wysypka. Objawy te występowały bezpośrednio po rozpoczęciu infuzji.
Voricostad - interakcje
Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc. W przypadku, gdy istnieje potencjalne ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd), jednoczesne stosowanie tych leków z worykonazolem jest przeciwwskazane. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie worykonazolu z astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, chinidyną i terfenadyną (substraty CYP3A4) - zwiększone stężenia tych leków w osoczu mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QTc i występowania zaburzeń typu torsades de pointes. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie worykonazolu z karbamazepiną i długo działającymi barbituranami np. fenobarbital, mefenobarbital (silne induktory CYP450) - zmniejszają w sposób istotny stężenie worykonazolu w osoczu. Stosowanie dawki standardowej worykonazolu z dawką efawirenzu (nienukleotydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy; induktor CYP450, inhibitor i substrat CYP3A4) w dawce 400 mg QD lub większej jest przeciwwskazane. Worykonazol może być stosowany jednocześnie z efawirenzem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu jest zwiększona do 400 mg BID, a dawka efawirenzu jest zmniejszona do 300 mg QD. Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy powrócić do zwykłego dawkowania efawirenzu. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie worykonazolu z alkaloidami sporyszu np. ergotamina i dihydroergotamina (substraty CYP3A4) - worykonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu i prowadzić do zatrucia tymi lekami. Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfabutyny i worykonazolu, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Podtrzymująca dawka worykonazolu może zostać zwiększona do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub dawka doustna z 200 mg na 350 mg BID (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o mc. poniżej 40 kg). Zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów krwi oraz działań niepożądanych ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej oka) podczas jednoczesnego podawania ryfabutyny i worykonazolu. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie worykonazolu z ryfampicyną. Jednoczesne stosowanie worykonazolu i dużych dawek rytonawiru (400 mg lub powyżej BID) jest przeciwwskazane. Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i małych dawek rytonawiru (100 mg BID), chyba że stosunek korzyści do ryzyka uzasadnia zastosowanie worykonazolu. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie worykonazolu z zielem dziurawca (induktor CYP450, induktor Pgp). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu z ewerolimusem (substrat CYP3A4, substrat P-gp), ponieważ można się spodziewać, że worykonazol zwiększy w sposób istotny stężenie ewerolimusu. Równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie Cmax oraz AUC worykonazolu. Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogącej wyeliminować taki efekt. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany po flukonazolu. Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i fenytoiny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia w osoczu. Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem, jeśli podtrzymująca dawka dożylna worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. BID lub dawka doustna z 200 mg na 400 mg BID, (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o mc. poniżej 40 kg). Przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu i leków przeciwzakrzepowych (warfaryna, fenprokumon, acenokumarol) zaleca się dokładne monitorowanie czasu protrombinowego lub innych testów krzepnięcia oraz dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych. Worykonazol może zwiększać stężenie w osoczu beznodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 (np. midazolam, triazolam, alprazolam) i prowadzić do wydłużonego działania nasennego - zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki benzodiazepin. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie worykonzolu i syrolimusu (6.6-krotny wzrost Cmax i 11-krotny wzrost AUC syrolimusu). U pacjentów już przyjmujących cyklosporynę (u stabilnych biorców przeszczepu nerki poddanych regularnej terapii cyklosporyną), u których rozpoczynamy leczenie worykonazolem zalecane jest zmniejszenie dawki cyklosporyny o połowę i monitorowanie jej stężenia w osoczu. Zwiększone stężenia cyklosporyny wiąże się z nefrotoksycznością. Po zakończeniu terapii worykonazolem stężenia cyklosporyny muszą być ściśle monitorowane, a jej dawka zwiększona w razie potrzeby. U pacjentów leczonych takrolimusem, rozpoczynających terapię worykonazolem zaleca się zmniejszenie do 1/3 dawki takrolimusu i ścisłe monitorowanie jego stężenia. Zwiększenie stężenia takrolimusu wiąże się z nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenia takrolimusu muszą być ściśle monitorowane, a jego dawka zwiększona w razie potrzeby. Przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu z oksykodonem (długo działający opioid - substrat CYP3A4) należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz nnych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) - zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów. Przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu z metadonem zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenie odstępu QTc - konieczne może4 być zmniejszenie dawki metadonu. Przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu i NLPZ (substraty CYP2C9) zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanej ze stosowaniem NLPZ; może być konieczne zmniejszenie dawki NLPZ. Przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu z omeprazolem (inhibitor CYP2C19, substrat CYP2C19 i CYP3A4) nie zaleca się zmiany dawkowania worykonazolu. U pacjentów leczonych omeprazolem w dawce 40 mg lub większej, u których rozpoczyna się terapię worykonazolem, zaleca się zmniejszenie dawki omeprazolu o połowę. Worykonazol może także hamować metabolizm innych inhibitorów pompy protonowej, które są substratami CYP2C19, oraz powodować zwiększenie ich stężenia w osoczu. Przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (substrat CYP3A4, inhibitor CYP2C19; noretysteron/etynyloestradiol) zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych i worykonazolu. Przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu z krótko działającymi opioidami - alfentanylem, fentanylem (substraty CYP3A4) należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu, fentanylu oraz innych krótko działających opioidów o strukturze podobnej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl). Zaleca się szersze oraz częste monitorowanie pacjentów pod kątem zapaści oddechowej oraz innych związanych z opioidami działań niepożądanych. Worykonazol może zwiększać stężenie w osoczu statyn metabolizowanych przez CYP3A4 (np. lowastatyna), co może prowadzić do rabdomiolizy - należy rozważyć zmniejszenie dawki statyn. Worykonazol może zwiększać stężenie w osoczu pochodnych sulfonylomocznika (np. tolbutamid, glipizyd, glibenklamid - substraty CYP2C9) i powodować hipoglikemię - zaleca się uważne monitorowanie stężenia glukozy we krwi; należy rozważyć zmniejszenie dawki sulfonylomocznika. Worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie alkaloidów Vinca (np. winkrystyna i winblastyna - substraty CYP3A4) i prowadzić do neurotoksyczności - należy rozważyć zmniejszenie dawki alkaloidów Vinca. Worykonazol może hamować metabolizm inhibitorów proteazy HIV (np. sakwinawir, amprenawir i nelfinawir - substraty i inhibitory CYP3A4) oraz że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez inhibitory proteazy HIV - zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki. Metabolizm worykonazolu może być hamowany przez inne nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy NNRTI (np. delawirdyna, newirapina - substraty CYP3A4, inhibitory lub induktory CYP450) oraz, że worykonazol może hamować metabolizm NNRTI. Doniesienia dotyczące wpływu efawirenzu na worykonazol pozwalają przypuszczać, że NNRTI mogą indukować metabolizm worykonazolu - zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki. Nie ma konieczności zmiany dawki przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu z następującymi lekami: cymetydyna. digoksyna, indynawir, antybiotyki makrolidowe (erytromycyna, azytromycyna), kwas mykofenolowy, prednizolon, ranitydyna.
Voricostad - dawkowanie
Infuzja dożylna. Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, należy monitorować i w razie potrzeby korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem. Zaleca się, aby worykonazol był podawany z max. szybkością 3 mg/kg mc. na godzinę przez 1 - 3 h. Leczenie. Dorośli. Terapię należy rozpocząć podaniem worykonazolu w określonym schemacie dawki nasycającej, podawanego dożylnie lub doustnie, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku (96%), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną, a doustną drogą podania leku, gdy jest to klinicznie wskazane. Dawka nasycająca (pierwsze 24 h): dożylnie 6 mg/kg mc. co 12 h lub doustnie: pacjenci o mc. 40 kg i większej (także pacjenci od 15 lat) - 400 mg co 12 h; pacjenci o mc. poniżej 40 kg (także pacjenci od 15 lat) - 200 mg co 12 h. Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 h): dożylnie 4 mg/kg mc. 2 razy/dobę lub doustnie: pacjenci o mc. 40 kg i większej - 200 mg 2 razy/dobę; pacjenci o mc. poniżej 40 kg - 100 mg 2 razy/dobę. Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej oraz być możliwie najkrótszy. W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem, przekraczającego 180 dni (6 mies.) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Modyfikacja dawkowania. Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg 2 razy na dobę. U pacjentów o mc. poniżej 40 kg dawka doustna może być zwiększona do 150 mg 2 razy na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg 2 razy na dobę (lub 100 mg 2 razy na dobę u pacjentów o mc. poniżej 40 kg). Dzieci (od 2 do <12 lat) i młodzież o małej mc. (w wieku od 12 do 14 lat o mc. <50 kg). Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych. Dawka nasycająca (pierwsze 24 h): dożylnie 9 mg/kg mc. co 12 h, doustnie - niezalecane. Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 h): dożylnie - 8 mg/kg mc. 2 razy/dobę lub doustnie - 9 mg/kg mc. 2 razy/dobę (maksymalna dawka 350 mg 2 razy/dobę). Zaleca się rozpoczęcie terapii drogą dożylną. Schemat doustny należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że dawka dożylna 8 mg/kg mc. zapewnia ok. 2-krotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i o mc. >50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od mc.) - dawkowanie jak u dorosłych. Modyfikacja dawki (dzieci w wieku od 2 do <12 lat i młodzież o małej mc. - w wieku od 12 do 14 lat o mc. <50 kg). W przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc. (lub stopniowo o 50 mg w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 350 mg). Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę należy zmniejszać stopniowo o 1 mg/kg mc. (lub stopniowo o 50 mg w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 350 mg). Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane. Stosowanie profilaktyczne u dorosłych i dzieci. Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu. Zalecany schemat dawkowania przy profilaktyce jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych (powyżej). Czas trwania profilaktyki Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni. W celu stosowania worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 mies.) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Podczas stosowania profilaktycznie nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych. Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania. Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy doustna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona z 200 mg do 400 mg 2 razy na dobę (ze 100 mg do 200 mg doustnie 2 razy na dobę w przypadku pacjentów o mc. poniżej 40 kg). Jeśli jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny. Jednak jeśli stosowanie ich jednocześnie jest bezwzględnie konieczne, doustną dawkę podtrzymującą worykonazolu można zwiększyć z 200 mg do 350 mg 2 razy na dobę (ze 100 mg do 200 mg doustnie 2 razy na dobę w przypadku pacjentów o mc. poniżej 40 kg). Efawirenz może być stosowany jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg podawanych co 12 h, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma potrzeby zmiany dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku. Nie ma więc potrzeby zmiany doustnego dawkowania u pacjentów z łagodnymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby potrzebna była zmiana dawki leku. U pacjentów z łagodną lub umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (Child-Pugh A i B) zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej, natomiast dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć o połowę. Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child-Pugh C). Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania worykonazolu u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby (aktywność AspAT, AlAT, fosfatazy zasadowej lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad 5-krotnie przekraczające GGN). U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, lek ten należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować ze względu na toksyczność leku. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności worykonazolu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Sposób podawania. Preparat wymaga rozpuszczenia oraz rozcieńczenia przed podaniem w postaci infuzji dożylnej. Nie należy podawać w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym (bolus).
Voricostad - uwagi
Wpływ worykonazolu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn jest umiarkowany. Może powodować przejściowe i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym niewyraźne widzenie, zmienioną/zwiększoną percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien unikać wykonywania potencjalnie ryzykownych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.
