Zykadia - skład
1 kaps. zawiera 150 mg cerytynibu.
Reklama
Zykadia - działanie
Cerytynib jest doustnym, wysoce selektywnym i silnym inhibitorem ALK. Hamuje autofosforylację ALK, fosforylację białek sygnałowych położonych niżej w kaskadzie sygnałowej, przebiegającą za pośrednictwem ALK oraz proliferację zależnych od ALK komórek rakowych zarówno in vitro, jak i in vivo. Maksymalne stężenie cerytynibu w osoczu (Cmax) jest osiągane po około 4 – 6 h od doustnego podania leku pacjentom. Na podstawie odsetka metabolitów w kale oszacowano, że wchłanianie po podaniu doustnym wynosi ≥ 25%. Ekspozycja ogólnoustrojowa na cerytynib wzrasta, gdy lek jest podawany z pokarmem. Wiązanie cerytynibu z białkami osocza ludzkiego in vitro wynosi około 97% i jest niezależne od stężenia, w zakresie stężeń od 50 ng/ml do 10 000 ng/ml. Cerytynib wykazuje także niewielką preferencyjność dystrybucji do krwinek czerwonych w porównaniu z osoczem, przy średnim stosunku stężenia we krwi do stężenia w osoczu in vitro wynoszącym 1,35. Badania in vitro sugerują, że cerytynib jest substratem glikoproteiny P (P-gp), ale nie jest nim dla białka oporności raka piersi (BCRP) lub białka multioporności 2 (MRP2). Ustalono, że wykrywalna bierna przenikalność cerytynibu in vitro była mała. Badania in vitro wykazały, że CYP3A był głównym enzymem odpowiedzialnym za klirens metaboliczny cerytynibu. T0,5 cerytynibu waha się od 31 do 41 h u pacjentów przyjmujących dawki z zakresu 400 do 750 mg. Podczas codziennego doustnego podawania cerytynibu stan stacjonarny osiągany jest po około 15 dobach i następnie pozostaje stabilny, przy średniej geometrycznej wskaźnika kumulacji wynoszącej 6,2 po 3 tyg. codziennego podawania. Cerytynib i jego metabolity są wydalane głównie z kałem. Średnio 68% doustnej dawki cerytynibu było obecne w kale w postaci niezmienionej. Zaledwie 1,3% podanej dawki doustnej było odzyskiwane z moczu.
Reklama
Zykadia - wskazania
Monoterapia pierwszego rzutu dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim (ALK, kinaza chłoniaka anaplastycznego), zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP). Monoterapia dorosłych pacjentów z ALKdodatnim (ALK, kinaza chłoniaka anaplastycznego), zaawansowanym rakiem niedrobnokomórkowym płuca (NDRP), wcześniej leczonych kryzotynibem.
Reklama
Zykadia - przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
Reklama
Zykadia - ostrzeżenia
W badaniach klinicznych przypadki hepatotoksyczności występowały u 1,1% pacjentów otrzymujących cerytynib. Wzrost aktywności AlAT do stopnia 3. lub 4. obserwowano u 25% pacjentów. W większości przypadków wystarczającym działaniem było wstrzymanie podawania leku i (lub) zmniejszenie dawki. Niewiele zdarzeń wymagało przerwania leczenia. Należy monitorować stan pacjentów wykonując badania laboratoryjne wątroby (w tym oznaczenie AlAT, AspAT i bilirubiny całkowitej) przed rozpoczęciem leczenia, co 2 tyg. w pierwszych 3 mies. leczenia, a następnie co miesiąc. U pacjentów, u których dojdzie do zwiększenia aktywności aminotransferaz, należy wprowadzić częstsze monitorowanie aktywności aminotransferaz wątrobowych i bilirubiny całkowitej, w zależności od wskazań klinicznych. Cerytynib nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z zaburzeniami wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. W badaniach klinicznych obserwowano ciężkie, zagrażające życiu lub śmiertelne przypadki choroby śródmiąższowej płuc lub zapalenia. W większości tych przypadków przerwanie leczenia spowodowało poprawę lub ustąpienie objawów. Należy monitorować stan pacjentów w celu wykrycia objawów płucnych wskazujących na zapalenie płuc. Należy wykluczyć inne potencjalne przyczyny zapalenia płuc, a u pacjentów z rozpoznaniem zapalenia płuc związanego z leczeniem, stosowanie cerytynibu należy przerwać na stałe. W badaniach klinicznych, u pacjentów leczonych cerytynibem obserwowano wydłużenie odstępu QTc, mogące powodować zwiększone ryzyko tachyarytmii komorowych lub nagłego zgonu. Należy unikać stosowania produktu u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego QT. Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć korzyści i możliwe ryzyko związane ze stosowaniem cerytynibu u pacjentów ze współistniejącą bradykardią (częstość akcji serca poniżej 60 uderzeń na minutę [bpm]), pacjentów z wydłużeniem QTc w wywiadzie lub skłonnością do wydłużenia QTc, pacjentów przyjmujących leki antyarytmiczne lub inne produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT oraz u pacjentów z istotną współistniejącą chorobą serca i (lub) zaburzeniami elektrolitów. Zaleca się okresowe badanie EKG oraz okresową kontrolę stężenia elektrolitów (np. potasu) u tych pacjentów. W przypadku wystąpienia wymiotów, biegunki, odwodnienia lub zaburzeń czynności nerek, należy skorygować stężenie elektrolitów, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U pacjentów, u których dojdzie do wydłużenia QTc >500 ms lub zmiany o >60 ms względem wartości początkowych i tachykardii typu torsade de pointes lub polimorficznej tachykardii komorowej bądź przedmiotowych lub podmiotowych objawów poważnej niemiarowości należy przerwać stosowanie cerytynibu na stałe. U pacjentów, u których dojdzie do wydłużenia QTc >500 ms w co najmniej dwóch oddzielnych badaniach EKG należy wstrzymać podawanie cerytynibu do czasu powrotu do wartości początkowych lub do uzyskania QTc ≤480 ms, a następnie wznowić leczenie dawką zmniejszoną o jeden stopień. O ile to możliwe, należy unikać stosowania cerytynibu jednocześnie z innymi lekami, o których wiadomo, że wywołują bradykardię (np. lekami beta-adrenolitycznymi, niedihydropirydynowymi blokerami kanału wapniowego, klonidyną i digoksyną). Należy regularnie kontrolować częstość akcji serca i ciśnienie krwi. W przypadku objawów bradykardii niestanowiącej zagrożenia życia, należy wstrzymać podawanie cerytynibu do chwili uzyskania bradykardii bezobjawowej lub do czasu, gdy częstość akcji serca wyniesie 60 bpm lub więcej, należy dokonać oceny jednocześnie stosowanych produktów leczniczych i w razie konieczności dostosować dawkę cerytynibu. W przypadku bradykardii stanowiącej zagrożenie życia, produkt leczniczy należy na trwałe odstawić, jeśli nie ustalono, który z jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych mógł powodować bradykardię. Jeśli jednak występowanie bradykardii ma związek z jednocześnie przyjmowanym produktem leczniczym, o którym wiadomo, że wywołuje bradykardię lub niedociśnienie, podawanie cerytynibu należy wstrzymać do uzyskania bradykardii bezobjawowej lub do czasu, gdy częstość akcji serca będzie wynosiła 60 bpm lub więcej. Jeśli istnieje możliwość przerwania leczenia lub zmodyfikowania dawki jednocześnie stosowanego leku, leczenie cerytynibem należy wznowić w dawce zmniejszonej o dwa stopnie po powrocie do bradykardii bezobjawowej lub gdy częstość akcji serca wróci do wartości co najmniej 60 bpm, monitorując często stan pacjenta. W badaniach klinicznych z cerytynibem bardzo często zgłaszano występowanie biegunki, nudności i wymiotów. W razie konieczności należy przerwać podawanie cerytynibu lub zmniejszyć jego dawkę. Jeśli podczas leczenia wystąpią wymioty, pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, ale kontynuować leczenie przyjmując kolejną zaplanowaną dawkę produktu leczniczego. Hiperglikemię stopnia 3.-4. zgłaszano u 5,4% pacjentów w badaniach klinicznych. Ryzyko wystąpienia hiperglikemii było większe u pacjentów z cukrzycą i (lub) u pacjentów stosujących jednocześnie steroidy. Przed rozpoczęciem leczenia należy skontrolować glikemię na czczo, a następnie okresowo, według wskazań klinicznych. Należy rozpocząć lub zoptymalizować leczenie lekami hipoglikemizującymi. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia wzrostu aktywności lipazy i amylazy przed rozpoczęciem leczenia cerytynibem, a następnie okresowo, w zależności od wskazań klinicznych. U pacjentów leczonych cerytynibem zgłaszano przypadki zapalenia trzustki. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, z uwagi na brak doświadczenia ze stosowaniem cerytynibu w tej populacji. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności cerytynibu u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat. Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów w wieku powyżej 85 lat.
Reklama
Zykadia - ciąża
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie przyjmowania produktu i do 3 mies. po okresie leczenia. Ciąża. Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania cerytynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające. Preparatu nie należy stosować w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety tego wymaga. Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy cerytynib/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/niemowlęcia. Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu podawania produktu biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność. Potencjalne ryzyko niepłodności u mężczyzn i kobiet pod wpływem produktu nie jest znane.
Reklama
Zykadia - efekty uboczne
Bardzo często: niedokrwistość, zmniejszony apetyt, biegunka, nudności, wymioty, ból w jamie brzusznej, zaparcie, zaburzenia przełyku (niestrawność, choroba refluksowa przełyku, dysfagia), wysypka (wysypka, trądzikopodobne zapalenie skóry, wysypka grudkowo-plamkowa), uczucie zmęczenia, nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wątroby (zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferaz, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby, zwiększenie wyników prób czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności ALP), zmniejszenie masy ciała, wzrost stężenia kreatyniny we krwi. Często: hiperglikemia, hipofosfatemia, zaburzenia widzenia (upośledzenie widzenia, nieostre widzenie, błyski, zmętnienia w ciele szklistym, zmniejszenie ostrości widzenia, zaburzenia akomodacji, starczowzroczność), zapalenie osierdzia (w tym wysięk z osierdzia), bradykardia (w tym bradykardia zatokowa), zapalenie płuc (w tym choroba śródmiąższowa płuc), nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby (nieprawidłowa czynność wątroby, hiperbilirubinemia), hepatotoksyczność (w tym polekowe uszkodzenie wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby), niewydolność nerek (w tym ostre uszkodzenie nerek), zaburzenia czynności nerek (w tym azotemia), wydłużenie odstępu QT, wzrost aktywności lipazy i amylazy. Niezbyt często: zapalenie trzustki.
Zykadia - interakcje
Podczas leczenia cerytynibem należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A (np. rytonawiru, sakwinawiru, telitromycyny, ketokonazolu, itrakonazolu, worykonazolu, posakonazolu i nefazodonu). Jeśli jednoczesne stosowanie jest nieuniknione, należy zmniejszyć dawkę cerytynibu o ok. 1/3, zaokrąglając do najbliższej wielokrotności dawki 150 mg. Jeśli konieczne jest jednoczesne długotrwałe leczenie silnym inhibitorem CYP3A, a pacjent dobrze toleruje zmniejszoną dawkę leku, dawkę można ponownie zwiększyć uważnie monitorując bezpieczeństwo stosowania leku, aby uniknąć potencjalnego zbyt słabego efektu leczenia. Po zakończeniu podawania silnego inhibitora CYP3A należy wznowić leczenie cerytynibem w dawce stosowanej przed rozpoczęciem podawania silnego inhibitora CYP3A. Na podstawie danych z badań in vitro można stwierdzić, że cerytynib jest substratem transportera pompy lekowej glikoproteiny P (P-gp). W przypadku podawania cerytynibu z produktami leczniczymi hamującymi P-gp, istnieje prawdopodobieństwo zwiększenia stężenia cerytynibu - należy zachować ostrożność. Jednoczesne stosowanie cerytynibu z silnymi induktorami CYP3A/P-gp zmniejsza stężenie cerytynibu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A (karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfabutyny, ryfampicyny oraz ziela dziurawca). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania induktorów P-gp. Leki zmniejszające stężenie kwasu (np. inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2, leki zobojętniające kwas żołądkowy) mogą zmieniać rozpuszczalność cerytynibu i zmniejszać jego biodostępność. Ryzyko klinicznie istotnego zmniejszenia biodostępności cerytynibu podczas jednoczesnego stosowania antagonistów receptora H2 jest prawdopodobnie mniejsze, jeśli podawane są 10 h przed oraz 2 h po podaniu dawki cerytynibu oraz w przypadku podania leków zobojętniających kwas żołądkowy 2 h przed oraz 2 h po podaniu dawki cerytynibu. Dane in vitro wskazują, że cerytynib kompetycyjnie hamuje metabolizm substratu CYP3A, midazolamu oraz substratu CYP2C9, diklofenaku. Może zajść potrzeba zmniejszenia dawki jednocześnie stosowanych produktów leczniczych metabolizowanych głównie za pośrednictwem CYP3A i CYP2C9. Należy unikać jednoczesnego podawania cerytynibu z substratami CYP3A, o których wiadomo, że mają wąskie indeksy terapeutyczne (np. astemizolem, cisaprydem, cyklosporyną, ergotaminą, fentanylem, pimozydem, chinidyną, takrolimusem, alfentanylem i syrolimusem) oraz substratami CYP2C9, o których wiadomo, że mają wąski indeks terapeutyczny (np. fenytoiną i warfaryną). Cerytynib może zwiększać osoczowe stężenia jednocześnie podawanych produktów leczniczych, metabolizowanych głównie przez CYP2A6 i CYP2E1. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania oraz uważnie monitorować pacjenta w celu wykrycia działań niepożądanych. Nie można całkowicie wykluczyć ryzyka indukcji innych enzymów regulowanych przez PXR, oprócz CYP3A4. Skuteczność stosowanych jednocześnie doustnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania substratów BCRP (np. rozuwastatyny, topotekanu, sulfasalazyny) i substratów P-gp (digoksyny, dabigatranu, kolchicyny, prawastatyny) oraz uważnie monitorować działania niepożądane - cerytynib może potencjalnie zwiększać osoczowe stężenia tych substancji. Należy zachować ostrożność stosując cerytynib u pacjentów, u których występuje lub może wystąpić wydłużenie odstępu QT, w tym u pacjentów przyjmujących antyarytmiczne produkty lecznicze klasy I takie jak (np. chinidyna, prokainamid, dyzopiramid) lub antyarytmiczne produkty lecznicze klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid) lub inne produkty lecznicze mogące powodować wydłużenie odstępu QT takie jak astemizol, domperydon, droperydol, chlorochina, halofantryna, klarytromycyna, haloperydol, metadon, cisapryd i moksyfloksacyna. Biodostępność cerytynibu wzrasta w sytuacji jednoczesnego spożywania pokarmu w zależności od zawartości tłuszczu w posiłku. Lek należy przyjmować na czczo. Nie należy spożywać żadnych pokarmów przez co najmniej 2 h przed i 1 h po zażyciu dawki leku. Należy unikać spożywania grejpfrutów i picia soku grejpfrutowego - może zwiększyć się biodostępność cerytynibu.
Zykadia - dawkowanie
Doustnie. Dorośli. Przed rozpoczęciem leczenia cerytynibem należy potwierdzić, że u danego pacjenta występuje ALK-dodatni NDRP. Zalecana dawka cerytynibu wynosi 450 mg raz na dobę, o tej samej porze dnia. Jest to również dawka maksymalna. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne. W przypadku pominięcia dawki, pacjent powinien przyjąć pominiętą dawkę, chyba, że kolejna dawka przypada w ciągu 12 h. Należy przerwać podawanie u pacjentów nietolerujących dawki 150 mg na dobę. W zależności od indywidualnego profilu bezpieczeństwa i tolerancji leczenia może zajść konieczność czasowego przerwania leczenia i (lub) zmniejszenia dawki produktu. Jeśli konieczne będzie zmniejszenie dawki z powodu jakichkolwiek działań niepożądanych leku, dawkę należy zmniejszać stopniowo, o 150 mg na dobę. Modyfikacja dawki. Ciężkie lub nietolerowane nudności, wymioty lub biegunka pomimo optymalnego leczenia przeciwwymiotnego lub przeciwbiegunkowego: wstrzymać podawanie leku do uzyskania poprawy, a następnie wznowić podawanie dawką mniejszą o 150 mg. Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT >5-krotności górnej granicy normy (GGN) przy jednoczesnym stężeniu bilirubiny całkowitej ≤2-krotności GGN: wstrzymać podawanie leku do powrotu aktywności AlAT/AspAT do wartości początkowych lub do wartości ≤3 razy GGN, następnie wznowić leczenie dawką mniejszą o 150 mg. Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT >3-krotności GGN z jednoczesnym wzrostem stężenia bilirubiny całkowitej >2-krotności GGN (przy braku cholestazy lub hemolizy): na stałe przerwać podawanie cerytynibu. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc związane z leczeniem, jakiegokolwiek stopnia: na stałe przerwać podawanie cerytynibu. Wartość odstępu QT skorygowanego względem częstości akcji serca (QTc) >500 ms w przynajmniej 2 oddzielnych badaniach elektrokardiograficznych (EKG): wstrzymać podawanie leku do powrotu do wartości początkowych lub do czasu, gdy QTc będzie wynosić ≤480 ms, należy sprawdzić i w razie konieczności skorygować stężenie elektrolitów, a następnie wznowić leczenie dawką mniejszą o 150 mg. QTc >500 ms lub zmiana w QTc >60 ms względem wartości początkowych i częstoskurcz typu torsade de pointes lub polimorficzny częstoskurcz komorowy lub przedmiotowe/podmiotowe objawy poważnej niemiarowości: na stałe przerwać podawanie cerytynibu. Bradykardia (objawowa, może być ciężka i klinicznie istotna, wskazana interwencja kliniczna): wstrzymać podawanie leku do powrotu do bradykardii bezobjawowej (stopnia ≤1) lub do czasu, gdy częstość akcji serca osiągnie wartość 60 uderzeń na minutę lub większą. Należy dokonać oceny jednocześnie przyjmowanych leków mogących powodować bradykardię, a także leków przeciwnadciśnieniowych. Jeśli zidentyfikowano i odstawiono lek, który powodował bradykardię lub jeśli jego dawka została dostosowana, należy wznowić leczenie cerytynibem w poprzednio stosowanej dawce po uzyskaniu bradykardii bezobjawowej lub częstości akcji serca wynoszącej 60 bpm lub więcej. Jeśli nie ustalono, który z jednocześnie przyjmowanych leków jest przyczyną bradykardii lub jeśli nie przerwano jednoczesnego stosowania leku powodującego bradykardię ani nie dostosowano jego dawki, należy wznowić podawanie cerytynibu w dawce zmniejszonej o 150 mg, po uzyskaniu bradykardii bezobjawowej lub częstości akcji serca wynoszącej 60 bpm lub więcej. Bradykardia (następstwa zagrażające życiu, wskazana pilna interwencja): jeśli nie ustalono, który z jednocześnie przyjmowanych leków jest przyczyną bradykardii, należy na stałe przerwać stosowanie cerytynibu. Jeśli zidentyfikowano i odstawiono jednocześnie stosowany lek wywołujący bradykardię lub jeśli jego dawka została dostosowana, należy wznowić leczenie cerytynibem w dawce zmniejszonej o 150 mg po powrocie do bradykardii bezobjawowej lub do częstości akcji serca wynoszącej 60 bpm lub więcej, z częstym monitorowaniem stanu pacjenta. Utrzymująca się hiperglikemia powyżej 250 mg/dl pomimo optymalnego leczenia hipoglikemizującego: wstrzymać podawanie cerytynibu aż do uzyskania odpowiedniej kontroli hiperglikemii, a następnie wznowić leczenie w dawce zmniejszonej o 150 mg. Jeśli odpowiednie postępowanie medyczne nie skutkuje wystarczającą kontrolą glikemii, należy na stałe przerwać stosowanie leku. Wzrost aktywności lipazy lub amylazy ≥3: wstrzymać podawanie cerytynibu do czasu, aż aktywność lipazy lub amylazy powróci do stopnia <1, po czym wznowić leczenie dawką zmniejszoną o 150 mg. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu łagodnym do umiarkowanego, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby oraz u pacjentów w podeszłym wieku (ł65 lat). Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby. Sposób podania. Kapsułki należy połykać w całości popijając wodą, nie należy ich żuć ani kruszyć. Lek należy przyjmować na czczo (nie spożywać żadnego pokarmu na 2h przed i 1h po zażyciu dawki).
Zykadia - uwagi
Lek wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Należy zachować ostrożność prowadząc pojazdy lub obsługując maszyny podczas leczenia, ponieważ u pacjentów może wystąpić uczucie zmęczenia lub zaburzenia widzenia.
